TRAITEMENT DES HÉPATITES AUTO- IMMUNES

TRAITEMENT DES HÉPATITES AUTO- IMMUNES 10/02/12 Aymeric BECQ

SOMMAIRE 1. Pourquoi traiter 2. Traitement inieal 3. Traitement au long cours 4. Cas de la grossesse 5. HAI et TH 6. Conclusion

1. POURQUOI TRAITER?

mortalité sans traitement 50% à 5 ans 70% à 10 ans mauvais pronosec <=> évolueon rapide vers cirrhose vs 10% à 10 ans si traitement => limiter l ac-vité et les rechutes afin de diminuer le risque de complica-ons

2. TRAITEMENT INITIAL

A. INDICATIONS inflammaeon modérée ou sévère ASAT- ALAT > 5N γglob > 2N nécrose en pont ou mulenodulaire sinon, traitement indiqué quand signes cliniques invalidants (asthénie, arthralgies, ictère) cirrhose confirmée à l histologie paeents jeunes

traitement non jusefié si: asymptomaeque et âgé et acevité histologique modérée car pas de bénéfice sur la survie démontré surveillance: apparieon de symptômes, BH anormal si oui: PBH après 2-3 années traitement non indiqué si: transaminases, γglob N et acevité histologique minime surveillance

PREDNISONE 30mg/j B. MODALITÉS avec reduceon à 10mg/j en 4 semaines + AZATHIOPRINE (IMUREL) 1mg/kg/j débuter quelques semaines après prednisone ou PREDNISONE 60mg/j avec reduceon à 20mg/j en 4 semaines

bithérapie la référence+++ moins d effets indésirables liés aux corecoïdes diminuer de 5mg/j toutes les semaines monothérapie intolérance à l azathioprine cancer récent cytopénie déficit en thiopurine méthyl transférase

C. EFFETS INDÉSIRABLES corecoïdes moins fréquents si bithérapie sd de Cushing 20-50% diabète 15-20% troubles psy HTA ostéoporose glaucome/cataracte *supplémentation Ca + vitd *bisphosphonates ostéopénie/ostéoporose préventif si > 65ans ou ATCD

azathioprine 25% des paeents - plus si cirrhose cytopénies (leucopénie > thrombopénie) risque si déficit homozygote en thiopurine méthyl transférase dosage préalable si leucopénie pré- existante nausées et anorexie 10-20% rxn d hypersensibilité 5% (fièvre- arthralgies- rash) néoplasie? (cutanée, utérus, LNH) non prouvé

D. PLACE DU BUDESONIDE étude mulecentrique randomisée récente Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al. Budesonide induces remission more effec:vely than prednisone in a controlled trial of pa:ents with autoimmune hepa::s. Gastroenterology 2010;139:1198e206 budesomide 9mg/j + azathioprine 1-2mg/kg vs prednisone + azathioprine 6 mois, paeents non cirrhoeques moins d EI et normalisaeon +rapide des transa interessant si pas de cirrhose EI importants sous prednisone

E. SURVEILLANCE BHC + glycémie + NFS /sem pendant 4 semaines puis /1-3 mois selon la réponse densitométrie osseuse préalable puis /1-2 ans examen ophtalmo après 12 mois

F. EFFICACITÉ ET ADAPTATIONS Rémission disparieon des signes cliniques ALAT <N bilirubine et IgG <N inflammaeon absente ou minime AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010

1) 80% de rémission biologique baisse ALAT et symptômes en 3-6 mois rémission biologique = ALAT- ASAT N => prednisone 5-10mg/j + azathioprine 1mg/kg/j au moins 2 ans dont au moins 12 mois après transa N

rémission histologique - absence d hépaete d interface - plus tardive, 60-70% à 2 ans PBH de confirmaeon à 2 ans - non systémaeque - non faite si âgé, peu compliant => rémission: traitement d entreeent hépaete d interface: prednisone 5-10mg/j + azathioprine 2mg/kg/j PBH après 1-2 années

2) 5-10% non répondeurs plus si jeune, HAI aiguë avec ictère important et MELD élevé aggravaeon ou transa > 10N observance? malabsorpeon? prednisone 60mg/j + azathioprine 2mg/kg/j (BSG) prednisone 60 mg/j ou prednisone 30 mg/j + aza 150mg/j pendant au moins 1 mois (AASLD) tacrolimus avis de spécialiste but: transa <3N

3) 5-10% peu répondeurs - transa baissent mais restent > N => prednisone 10mg/j + azathioprine 2mg/kg/j ou tacrolimus, ciclosporine - PBH à 12 mois

SYNTHÈSE

3. TRAITEMENT AU LONG COURS

A. OBJECTIFS diminuer le risque de rechute décès TH effets secondaires ostéoporose, diabète, obésité cytopénies, cancers? balance EI/risque évoluef

B. RECHUTE ALAT > 3N PBH inuele si augmentaeon <3N, recontrôler à 1-2sem 70% à 1 an si arrêt du traitement après rémission biologique et histologique

rechutes après arrêt du traitement 115 pa-ents avec arrêt de Tt après rémission: 84 rechutes (73%) 76 «précoces» 8 tardives (jusqu à 22 ans) (Czaja, Dig Dis Sci 2010)

FDR de rechute longue évolueon avant traitement IgG > 30g/l iniealement rémission tardive traitement de courte durée transa/igg augmentées avant l arrêt du v histologie avant l arrêt du v (intérêt de la PBH++) absence d inflammaeon : 20% rechute hépaete «portale» : 50% rechute hépaete d interface : 100% rechute Czaja et al. Gastroenterology 1981

C. STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE 1) arrêt du traitement et réintroduc-on d imurel si rechute - absence de cirrhose - absence de FDR de rechute - bonne tolérance de la prednisone iniealement - facteur éeologique (médicament, virus) - ATCD cancer USA et Europe continentale

2) baisse progressive prednisone jusqu à 0mg/j et augmenta-on azathioprine à 2mg/kg/j - paeents jeunes - FDR de rechute (Ac ane KLM/SLA+++) - EI corecoïdes - cirrhose Royaume Uni

avantages: baisse EI corecothérapie long cours inconvenients: NFS à répéeeon risque poteneel de néoplasie lien de causalité jamais prouvé éviter exposieon excessive au soleil néanmoins

D. TRAITEMENT DES RECHUTES réintroduceon du traitement inieal 80% de rémission biologique après qq mois pas de données sur la rémission histologique puis azathioprine 2mg/kg/j si rechute: + prednisone faible dose long cours si intolérance à l azathioprine: mycophenolate si résistance tacrolimus, budesonide, ciclosporine NB: mycophenolate non efficace Sharzehi et al, Can J Gastroenterol 2010

À VIE+++ traitement ou pas clinique biologique E. SURVEILLANCE /mois pdt 6 mois puis /3mois pdt 1an puis /6mois la 2ème année puis /an + dépistage CHC /6mois si cirrhose 10-20% de risque à 20ans (Heneghan and McFarlane, Hepatology 2002)

4. GROSSESSE ET HAI

2 écoles RU pas de risque prouvé études de séries + études dans les MICI adaptaeon minimale du traitement afin de limiter le risque de poussée pendant la grossesse ou en post partum si arrêt, reprise immédiate après l accouchement USA risques poteneels arrêt de l azathioprine si possible réintroduceon 2 sem pré- accouchement + transa/3 sem pendant 3 mois (préveneon poussée post partum)

5. TRANSPLANTATION ET HAI

10-20% des paeents indicaeons HAI aigue avec IHC CHC ou cirrhose décompensée avec MELD > 15 prévoir la TH avant le stade décompensé survie à 5 ans = 75% risque augmenté de rejet cellulaire aigu

20% de récidive de l HAI traitement prednisone + aza pour que transa N ou prednisone dose augmentée et adaptaeon de tacrolimus si échec, adjonceon de mycophenolate reth en dernier recours rq: possible HAI de novo post TH

CONCLUSION meilleur pronosec sous traitement balance EI/risque rechute+++ rechutes fréquentes Traitement ini-al but: rémission moyen: corecoïdes Traitement long cours but: maineen rémission moyen: azathioprine

RÉFÉRENCES HépaEtes auto- immunes : prise en charge thérapeuequegastroenterol Clin Biol 2003;27:B13- B19 Masson, Paris, 2003. AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis and Management of Autoimmune HepaEEs Michael P. Manns,1 Albert J. Czaja,2 James D. Gorham,3 Edward L. Krawiv,4 Giorgina Mieli- Vergani,5 Diego Vergani,6 and John M. Vierling7 BriEsh Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepaees Dermot Gleeson,1 Michael A Heneghan2 5ème Journée d Hépatologie du Centre Hépato- Biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif 04/06/2005 Le traitement de l hépaete autoimmune Jean- Charles Duclos- Vallée Centre Hépato Biliaire Hôpital Paul Brousse