Les nouveaux anticoagulants oraux anti IIa, anti Xa

Les nouveaux anticoagulants oraux anti IIa, anti Xa Dr F Volot CRTH- Centre de Coagulopathie Département de maladie thromboembolique Dijon

Conflits d intérêt Baxter Bayer CSL Behring LFB Novonordisk Pfizer BMS

The antithrombotic pipeline is heavy of novel agents Anticoagulants 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Idraparinux Dabigatran ART-123 Tifacogin SR-123781 AZD-0837 MCC-977 SSR-182289 TGN-255 Odiparcil TTP-889 rnapc2 YM-150 DX-9065a Rivaroxaban XRP-0673 (otamixaban) Apixaban (BMS) LY-517717 DU-176b TGN-167 AVE-5026 SCH-530348 KFA-1982 EMD-503962 SSR-126517 Oral heparins ARC-183 Anticoagulants 29 25 27 Oral 24 21 18 12 20 19 14 9 16 11 8 7 2 26 5 28 22 23 17 13 4 1 6 15 10 3 Parenteral Antiplatelets 9 10 7 8 5 6 4 2 3 1 12 11 Oral Parenteral Phase II Phase III Phase I Antiplatelets 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Prasugrel (CS-747) Ecraprost S-18886 NCX-4016 AZD-6140 Cangrelor NM-702 Liprostin INS-50589 CLB-1309 Xemilofiban SL-650472 From Bengt Eriksson

Les nouveaux anticoagulants oraux Molécules de synthèse chimique Petite taille Pas de cofacteur Inhibition des facteurs cibles Xa et IIa libres et liés

Mode d action des anticoagulants ORAL DIRECT TF/VIIa PARENTERAL INDIRECT AVK inhibent la synthèse hépatique de plusieurs facteurs de coagulation X IX VIIIa IXa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Va Xa AT AT Fondaparinux LMWH II AT UFH Ximelagatran Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008. 5

Les nouveaux anticoagulants oraux Agent Classe Firme ½ vie Biodisponibilité Elimination Pic (C max) Dabigatran Pradaxa Boehhringer -Ingelheim 14-17h 6-8% prodrogue 80% rein 20% foie 2-4h Anti IIa Rivaroxaban Xarelto Anti Xa Apixaban Eliquis Bayer/ Johnson and Johnson 7-13h > 80% 33% rein (inchangée) 33% rein (métabolites inactifs), 33% foie 2-4h BMS/Pfizer 10-14h 60% 25% rein 1-3h Anti Xa

Les nouveaux anticoagulants oraux Efficaces, faciles d utilisation Délai d action rapide Modifications des pratiques Pas d interaction avec l alimentation Pas de surveillance biologique simple spécifique Bénéfice / risque établi pour patients des essais Observance? Coût médico-économique? Pas d antidote spécifique disponible

Critères d éligibilité pour nouveaux ACO Vérifier avant toute prescription : l L indication respectée : respect AMM l NFS, plaquettes, ASAT, ALAT, TP, TCA l Clairance créatinine (selon Cockroft et Gault) l Vérifier les interactions médicamenteuses l L absence d atteinte hépatique connue l L absence d état de grossesse ou d allaitement l L absence de saignement actif (digestif ++) l L absence de troubles cognitifs chez le patient

Les nouveaux anticoagulants oraux : indications Agent classe Prévention ETEV en chirurgie orthopédique PTH, PTG Prévention des AVC en cas de FA non valvulaire Traitement des ETEV aigus / chroniques Dabigatran Pradaxa Anti IIa AMM, Utilisation depuis fin 2008 J0 1 gélule de 110 mg ou 1 gélule de 75 mg (si >75 ans, IR modérée petit poids) puis 2 gélules/j à 110 mg cas général ou 2 gélules/j à 75 mg cas particuliers Etude Rely AMM, Utilisation depuis été 2012 Etude Recover Rivaroxaban Xarelto Anti Xa AMM, Utilisation depuis 2009 1cp à 10mg /j pendant 10-14 j PTG et 35 j pour PTH Etude Rocket AF AMM, Utilisation depuis été 2012 Etude Einstein DVT : AMM, Utilisation depuis été 2012 Etude Einstein EP Apixaban Eliquis Anti Xa AMM, Utilisation depuis 2012 2.5 mg 2X/j pendant 10-14j pour PTG et 35j pour PTH Etude Aristotle Etude Amplify Eude Amplify Ext

Pradaxa en pratique dans la FA Prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de l embolie systémique chez les patients adultes avec FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque : insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe II ou plus ), HTA, âge 75 ans, âge 65 ans associé à diabète, coronaropathie ou HTA Patients 80 ans, patients à risque hémorragique accru, patients entre 75 et 80 ans avec risque TE faible, mais hémorragique accru, patients sous verapamil, patients avec gastrite, œsophagite ou RGO l 1 gélule de 110 mg x2/j pendant les repas Autres patients l 1 gélule de 150 mg x2/j pendant les repas

Xarelto en pratique dans la FA Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients avec FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteurs de risque : insuffisance cardiaque congestive, HTA, âge 75 ans, diabète, ATCD AVC ou AIT 1 prise /jour l 20 mg 1 prise /j pendant les repas l 15 mg 1 prise/j pendant les repas quand clairance créatinine entre 30 et 49 ml/min

Xarelto en pratique dans la TVP Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte De J1 à J21 : Xarelto 15 mg 2 prises/j pendant les repas De J22 et suivants : 1 seule prise par jour de 20mg (si clairance créatinine 50mL/min, si insuffisance rénale modérée posologie réduite à 15mg/j) pendant 3, 6 ou 12 mois

Tests d hémostase et nouveaux anticoagulants oraux (NACO) Pas de suivi biologique de routine +++ Mais perturbation de nombreux tests en fonction du délai entre prise du comprimé et prélèvement, du réactif utilisé, et variabilité interindividuelle importante l Allongement TCA, TQ variable l Interférence dans la mesure des facteurs de coagulation (FII, FV, FVII, FX), (FVIII, FIX, FXI, FXII) l Interférence dans la mesure de certains paramètres du bilan de thrombophilie Interprétation délicate des tests sous NACO

Tests de laboratoires affectés par les nouveaux ACO mais impropres à leur surveillance Allongement temps de Quick Allongement TCA Dabigatran : Pradaxa Rivaroxaban : Xarelto + ++ ++ + Fibrinogène - Temps de thrombine ++ - Anti Xa - ++ Anti IIa ++ -

Tests spécifiques pour les NACO Anti IIa direct (Dabigatran) Temps de thrombine modifié pour surveillance des antithrombines (Hirudine, Argatroban, Dabigatran), temps de coagulation converti en concentration par rapport à une calibration (ng/ml) Anti Xa direct (Rivaroxaban, Apixaban) Sensible linéaire dans le domaine de mesure expression en ng/ml Calibration par plasmas surchargés en Rivaroxaban ou Apixaban Pas de seuil hémostatique défini Pas de seuil hémostatique défini

Nouveaux anticoagulants oraux : interactions médicamenteuses communes Antiplaquettaires : Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor Antifongiques azolés : Ketaconazole, Itraconazole Anticonvulsivants inducteurs : Carbamazépine, Phénytoïne, Phénobarbital Antibactériens : Rifampycine Plante : Millepertuis AINS Aspirine AFSSAPS avril 2012

Nouveaux anticoagulants oraux : interactions médicamenteuses du Dabigatran Substances Risque Niveau de l interaction Inhibiteurs P-gp : Ciclosporine, Tacrolimus, Itraconazole, Kétoconazole Inducteurs P-gp : Anticonvulsivants Carbamzépine, Phénytoine, Rifampycine Inhibiteurs P-gp Amiodarone, Quinidine, Vérapamil Contre - indication Association déconseillée Précaution d emploi

Nouveaux anticoagulants oraux : interactions médicamenteuses du Rivaroxaban Substances Risque Niveau de l interaction Inhibiteurs puissants CYT P 3A4 et de la P-gp : Ritonavir, dérivés azolés et apparentés Inducteurs CYT P3A4 Anticonvulsivants Carbamazépine, Phénytoine, Rifampycine Association déconseillée A prendre en compte

Modalités de suivi des patients Surveiller : l Les signes cliniques hémorragiques : en particulier chez sujets à risque (>75 ans, insuffisance rénale, poids < 50Kg, interactions médicamenteuses, pathologies avec risque hémorragique) l Fonction rénale au moins une fois par an ou plus si sujets à risque, si hypovolémie, déshydratation l Survenue de troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, diarrhée, nausées ) l Niveau d anticoagulation dans certaines situations Pas de test biologique de routine validé à ce jour Tests dans labos spécialisés pour approcher le niveau d anticoagulation si saignement, avant chirurgie ou geste, surdosage, poids extrêmes, médicaments concomitants, compliance AFSSAPS avril 2012

Proposition de gestion des actes invasifs ou chirurgies sous ACO

Propositions du GIHP, de l AFSSAPS pour chirurgies et actes invasifs à faible risque hémorragique sous ACO AVK pas interrompus dans ces cas Avec les nouveaux ACO, en l absence d agent de réversion validé faire une courte fenêtre thérapeutique Arrêt de la prise médicamenteuse 24h avant le geste et reprise 24h après Sie ANNAFAR, 2011, 4601 AFSSAPS Avril 2012

Propositions du GIHP pour chirurgies et actes invasifs à risque hémorragique élevé ou modéré sous ACO Durée de la fenêtre : arrêt à J-5, car sur base de données de pharmacocinétique : fixation à 3 demi-vies ( 48h), la durée de suspension préopératoire convenant à la majorité des patients En l absence d agent de réversion validé : la concentration résiduelle de sécurité = 0, pour actes à fort risque hémorragique TT identique au témoin, ou anti Xa <0.1U/mL, peut affirmer que l objectif atteint

Modalités du relais si patient à risque thrombotique élevé J-5 : dernière prise Dabigatran, Rivaroxaban Relais par HBPM ou HNF : première dose l 12 h après l ACO si celui-ci administré 2 fois par jour l 24 h après l ACO si celui-ci administré une fois par jour Dernière administration HBPM : 24h avant la chirurgie, si HNF : arrêt 12h avant la chirurgie J0 : chirurgie Reprise en postopératoire quand risque hémorragique contrôlé : HNF, HBPM Reprise ACO : 1 ère dose 12h après dernière administration sous cutanée d HBPM Action très rapide des ACO aucun chevauchement entre traitement par héparine quel que soit la dose et ACO AFSSAPS avril 2012

Propositions du GIHP pour chirurgies ou actes invasifs non programmés sous ACO Connaitre l heure de la dernière prise La chirurgie doit être retardée au maximum sans faire «perdre de chance» au patient : 1 ou 2 demi-vies d élimination du médicament Si possible obtenir normalisation du TT, ou absence d anti Xa détectable Aucun «agent de réversion non spécifique» : CCP, ACCP, Novoseven ne peut être recommandé à titre préventif, en l absence de saignement. Ces agents ne pourront être proposés qu en sauvetage, si hémorragie non contrôlée par les moyens habituels

Propositions de gestion des hémorragies majeures sous nouveaux ACO

Démarche pour l élaboration de ces premières propositions de gestion du risque hémorragique Multidisciplinaire (hémostasiens, internistes, angiologues, anesthésistes, urgentistes, pharmaciens ) Données de la pharmacovigilance nationale Données de la littérature sur d autres anticoagulants sans antidote «spécifique» Mélagatran (anti II), Fondaparinux (anti X) Données de la littérature in vivo, in vitro, peu nombreuses, petits effectifs, le plus souvent chez des animaux : rats, lapins, babouins résultats d études équivoques apportant peu d informations sur le produit à utiliser, sa dose. Très peu d études chez l homme Prise en compte des toutes premières recommandations publiées par certains pays ex : Nouvelle Zélande, Etats Unis But : anticiper le risque et y faire face car pour l instant pas d expérience clinique, pas de recommandations publiées

CAT face à une hémorragie sévère sous nouveaux ACO Individualisée, type d ACO (anti IIa, anti Xa), en accord avec la sévérité et la localisation de l hémorragie En 1 ère intention : l Arrêt du traitement par ACO l Traitement symptomatique l Compression mécanique l Antifibrinolytiques l Charbon actif l Remplissage vasculaire l Hémostase chirurgicale l Transfusion de CGR Selon le produit et la gravité de la symptomatologie l Administration de concentrés de complexe prothrombinique : PPSB KanoKad, Octaplex, Confidex? l Transfusion de PFC? l Dialyse l Concentré de complexe prothrombinique activé : Feiba, rviia : Novoseven,?

1 ères propositions «dijonnaises» de gestion du risque hémorragique majeur sous ACO Anti IIa : Dabigatran Arrêt du médicament, maintenir une bonne diurèse, compression mécanique, remplissage vasculaire, charbon actif si prise < 2h, transfusion de CGR Dialyse éventuelle, (PFC : 10 ml/ kg) Anti Xa : Rivaroxaban Arrêt du médicament, maintenir une bonne diurèse, compression mécanique, remplissage vasculaire, transfusion de CGR Non dialysable CCP : Kanokad : 40 UI/Kg de FIX IV débit 2 ml/mn Mise en jeu du pronostic vital Selon disponibilité CCP Kanokad : 40UI/Kg de FIX ou Feiba : 30-40 UI Kg IV 2 UI/ Kg /min ou Novoseven : 60-80 µg/kg IV bolus à passer en 2 à 5 mn décision exceptionnelle au cas par cas multidisciplinaire après avis hémostase En 2 ème intention, si persistance d un saignement majeur après 2h, mettant en jeu le pronostic vital : Feiba : 40 UI/kg (IV 2 UI/Kg/min) ou selon disponibilité Novoseven : 60-80 µg/kg IV bolus à passer en 2 à 5 mn après avis hémostase

Messages clés Nouveaux ACO = alternative aux AVK, si fluctuations de l INR hors des zones thérapeutiques Comme tout anticoagulant association à un risque hémorragique Pas d antidote spécifique Fonction rénale doit être évaluée avant la mise en route et surveillée Suivi au niveau européen PGR, suivi renforcé de pharmacovigilance ANSM juillet 2012

Messages clés Risque de mésusage car : l Nouveauté l Dosages différents en fonction des indications en traitement préventif ou curatif l Absence de surveillance biologique l Risques hémorragiques associés à l insuffisance rénale, l âge, faible poids corporel l Élargissement possible des indications compte tenu de leur facilité d emploi ANSM juillet 2012

Changement de traitement? Pas d argument pour changer le traitement AVK en cas de : l INR stable sous AVK l Dyspepsie, gastrite, œsophagite, RGO l Insuffisance rénale sévère AFSSAPS Avril 2012

Conclusions (1) Molécules très prometteuses à utiliser avec prudence si femme, atteinte de la fonction rénale, âge avancé, petit poids < 50Kg, co-médication majorant le risque hémorragique Respect du bon usage du médicament +++ Information des cliniciens, des biologistes +++ Education des patients +++

Conclusions (2) Pas d antidote spécifique pour l instant mais l FXa non carboxylé, recombinant sans activité anticoagulante «leurre»? l Acm humanisé vis-à-vis du dabigatran? Pour la chirurgie réglée : utilisation et adaptation d un modèle «qui marche» celui de l HAS pour les AVK Pour les urgences : chirurgie ou geste invasif «essayer d attendre» deux 1/2 vies Pour reverser l effet anticoagulant de ces nouvelles molécules on a quelques candidats basé sur des hypothèses, des études animales extrapolation à faire avec la plus grande prudence, très peu d études chez l homme : CCP, APCC, rfviia.? Pour la Bourgogne astreinte d hémostase joignable en cas d hémorragie majeure au 0380293314 Déclaration des cas d hémorragie et de leur prise en charge à la pharmacovigilance : mise à disposition d une fiche de gestion du risque hémorragique des nouveaux ACO