Certificat coordonné CIV: Médicaments des affection métaboliques et endocriniennes PHARMACOTHERAPIE Pr. Nabil CHOUCHANE Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Pharmacie de Monastir 1
INTRODUCTION LES INSULINES LES HYPOGLYCEMIANTS 1. Origine et structure 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d action 2.2. Actions métaboliques 2.3. Propriétés pharmacocinétiques 3. Indications thérapeutiques et contre indications 4. Effets indésirables et précautions d emploi 2
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Taux de diabète par tranches d age en Tunisie 4
En Tunisie, une enquête transversale menée entre avril et septembre 2005 (sur un échantillon représentatif de 8007 sujets âgés de 35 à 74 ans) a montré que la prévalence globale du diabète est de 10.9%. Cette prévalence est plus marquée en milieu urbain qu en milieu rural (13.7% contre 7%) 3. Le taux de diabète en Tunisie dépasse de loin la moyenne en France 2,7%, en Algérie 8,9 et au Maroc 8%. L OMS estime que la prise en charge du diabète en Tunisie n est pas optimale et que 50% des personnes diabétiques ne sont pas diagnostiquées. En effet, en 1976, on comptait 3,8 % de diabétiques au sein de la population tunisienne, en 1997 : 9,9% et en 2013 : 15%! - See more at: http://www.realites.com.tn/2014/02/24/diabete-en-tunisie-deschiffres-alarmants/#sthash.kc8ltui2.dpuf l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et la Fédération Internationale du Diabète (FID) insistent sur le fait que : «La moitié des amputations des membres inférieurs chez les diabétiques auraient pu être évités». Et ce grâce à un dépistage précoce et à des soins appropriés. 5
Diabète : constatation à 2 reprises au moins d'une glycémie à jeun à 7 mmol/l (1.26 g/l) dans le plasma veineux (OMS, ANAES) Diabète de type 1 : par destruction des cellules bêta (pancréas), conduisant à une carence absolue en insuline Classiquement sujet jeune TT: insulinothérapie Diabète de type 2 : associe en proportion variable, déficit de la sécrétion de 'insuline et résistance à l'action de l'insuline Classiquement : surcharge pondérale, âge> 40 ans, ATCD familiaux de diabète de type 2; HTA et hyperlipidémie associées TT : régime, activité physique ± antidiabétiques oraux 6
INTRODUCTION LES INSULINES LES HYPOGLYCEMIANTS 1. Origine et structure 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d action 2.2. Actions métaboliques 2.3. Propriétés pharmacocinétiques 3. Indications thérapeutiques et contre indications 4. Effets indésirables et précautions d emploi 7
Insulines : historique Début 1900 : D rs Banting Best et Mac Leod isolent une substance hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques après ablation de pancréas James Collip, chimiste arrive à «purifier» cette substance extraite de pancréas de bœuf 11 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula) 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se lancent dans la production industrielle 1926: cristallisation de l insuline par JJ Abel 1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc et en 1946 la NPH qui porte son nom 1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines, de très longue durée d action (12-18h) 8
Insulines : historique 1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d acides aminés de l insuline de boeuf (prix Nobel) Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de l insuline de porc, de structure plus proche de celle de l homme Hémisynthèse de l insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide aminé diffère) 1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli 1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo) Fin des années 1990: analogues de l insuline 2006 : insuline inhalée 9
INTRODUCTION LES INSULINES LES HYPOGLYCEMIANTS 1. Origine et structure 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d action 2.2. Actions métaboliques 2.3. Propriétés pharmacocinétiques 3. Indications thérapeutiques 4. Effets indésirables et précautions d emploi 10
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Insuline: origine et structure (1) Au début: Extraite de pancréas de bœuf ou de porc, en solution acide, imparfaitement purifiée, 3 à 4 inj/j Apparition des insulines d action lente (1935 par adjonction de protamine et de Zinc) intermédiaire (1946 NPH pour «Neutre Protamin Hagedorn») 1970 Insuline purifiée par élimination des impuretés (réactions locales, lipodystrophies, allergies) 1978-81 Production industrielle d insuline (Novo-Lilly) Hémisynthèse: adaptation de l insuline porcine Biosynthèse: production d insuline humaine par des bactéries modifiées génétiquement 1990 Analogues de l insuline par modification de la structure moléculaire afin de modifier la vitesse et la durée d action 12
Insuline: origine et structure (2) Structure primaire C est un polypeptide ayant un PM = 5803, constituée de 2 chaînes : La chaîne A, à caractère acide, renferme 21 aa dont le 1er est la glycine et le dernier l asparagine. La chaîne B, à caractère neutre, est constituée de 30 aa dont le 1er est la phénylalanine et le dernier la thréonine. Les 2 chaînes A et B sont liés entre elles par 2 ponts disulfures. L activité hypoglycémiante disparaît si les ponts disulfures sont rompus. 13
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Insuline humaine à action rapide Actrapid solution d insuline 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 début d action: pic d action: durée d action: 30 min 1 à 3 heures 8 heures 15
Insuline humaine à action prolongée Insulatard insuline isophane 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 début d action: pic d action: durée d action: 1h30 min 4 à 12 heures 24 heures 16
Insuline humaine à action biphasique Mixtard 30 solution d insuline 30% + insuline isophane 70% (= Humuline 30/70) début d action: pic d action: durée d action: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 30 min 2 à 8 heures 24 heures 17
Limitations des insulines classiques *Ne reproduisent pas le profil physiologique de sécrétion d insuline rapide: résorbée trop lentement mais à durée d action trop prolongée lente: pic d action gênant et durée d action trop courte *Durée d action dépendant de la dose et du site d injection ; reproductibilité limitée 18
LES INSULINES ANALOGUES Analogue = insuline modifiée dans sa séquence d acides aminés pour modifier la cinétique de dissociation sans modifier son affinité pour les récepteurs à l insuline. ULTRA-RAPIDES: Lispro (Humalog), Aspart (Novorapid), glulisine (Apidra) ULTRA-LENTS: Glargine (Lantus), Detemir (Levemir) 19
STRUCTURE DES INSULINES ANALOGUES (1) Analogues rapides à action «très brève» Insuline Lispro HUMALOG Elle diffère de l insuline humaine par l inversion de position de la lysine B29 et de la proline. Temps de latence : 15 min. Durée d action : 2 à 5 h Insuline Aspart NOVORAPID La proline B28 a été remplacée par l acide aspartique Temps de latence:10-20 min, durée d action de 3 à 5 heures.. 20
STRUCTURE DES INSULINES ANALOGUES (2) Analogues rapides à action «très brève» Insuline Glulisine APIDRA Analogue dans lequel l acide aspartique en position B3 de l insuline humaine est remplacée par la lysine, et la lysine en position B29 est remplacée par l acide glutamique Temps de latence: 15 min, la durée d action: 3 à 4 heures. 21
STRUCTURE DES INSULINES ANALOGUES (3) Analogues à action «prolongée» Insuline glargine LANTUS Addition de 2 arginines sur le C-terminal de la chaîne B. Cette modification augmente le phi à 6,7 ce qui rend la molécule plus soluble dans un milieu légèrement acide et moins soluble au ph physiologique. Remplacement de l asparagine A21 par la glycine pour éviter la désamidification et la dimérisation de l insuline glargine. L insuline glargine précipite après injection SC et se résorbe ainsi plus lentement Profil plasmatique caractérisé par une absence de pic et une durée d action de 24 h environ. 22
STRUCTURE DES INSULINES ANALOGUES (4) Analogues à action «prolongée» Insuline Détémir LEVEMIR Rapidement absorbée dans le sang, se fixe à l albumine et libérée lentement. Modifications : suppression de la thréonine en position 30 de la chaîne B, acétylation de la lysine en position 29. L acide gras ajouté permet la fixation de l insuline à l albumine un profil plasmatique caractérisé par une absence de pic et une durée d action de 16-17 h environ 23
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En résumé : On parle d insuline humaine pour les insulines ayant une séquence d aa strictement identique à celle de l insuline humaine, les insulines dites «analogues» ont subi une ou des substitutions d aa permettant de modifier les caractéristiques physico-chimiques et la cinétique de l absorption SC. 26
L insuline inhalée : EXUBERA 27
L insuline inhalée : EXUBERA Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de l adulte Ampoules de 1 ou 3 mg d insuline sous forme de poudre sèche soit approximativement 3 ou 8 UI d insuline ordinaire injectable SC Inhalateur : libération d un nuage d insuline; inhalation; absorption vers les capillaires pulmonaires. Début d effet : 30 min Durée d action : 6h (plus que lispro, moins que l insuline ordinaire) Essais : pas de différence en terme d HbA1c chez les type I (versus NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO) 28
L insuline inhalée : EXUBERA Augmentation des hypoglycémies sévères Taux élevés d anticorps anti-insuline Toux légère à modérée : juste après l inhalation, Altération des fonctions pulmonaires Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6 mois puis annuellement Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale Satisfaction : bonne, les patients ayant le choix préfèrent en majorité (> 80%) l insuline la voie inhalée par rapport à la SC Dispositif d administration encombrant Sensibilité à l humidité : risque de sous dosage Nécessité de plusieurs prises journalières Coût!!!! 29
Pompes à insuline 30
INTRODUCTION LES INSULINES LES HYPOGLYCEMIANTS 1. Origine et structure 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d action 2.2. Actions métaboliques 2.3. Propriétés pharmacocinétiques 3. Indications thérapeutiques et contre indications 4. Effets indésirables et précautions d emploi 31
2.Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d action de l insuline L insuline se fixe à un récepteur enzyme. L'insuline fait migrer les transporteurs de glucose (GLUT4), intra-cytoplasmiques vers la membrane cytoplasmique pour assurer la pénétration du glucose. Ces transporteurs (GLUT4) sont des canaux qui, ouverts, assurent une entrée passive de glucose dans les cellules en fonction d'un gradient de concentration. Augmentation de la captation du glucose par certains tissus, (muscle squelettique, tissu adipeux) qui le métabolisent. 32
2.2. Actions métaboliques Métabolisme des glucides Foie: Glycogène Glycogène AA Glucoformateurs phosphorylase synthétase Glycogénolyse Glycogénogénèse Néoglucogénèse Production hépatique du glucose Muscle (action anabolisante): Favorise le transport transmembranaire du glucose Favorise la conversion du glucose en glycogène Favorise le catabolisme oxydatif du cycle de Krebs et voie d Embden Meyerof Dans le tissu graisseux, elle accroît le stockage des graisses 33
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2.3. Propriétés pharmacocinétiques Administration essentiellement parentérale (Exception de l insuline Inhalée: EXEBURA ) La vitesse de résorption est fonction de la forme administrée Insulines rapides: voies IV et IM (urgence), SC. Formes retard: uniquement SC Faible liaison aux protéines plasmatiques Métabolisme: hépatique (50%), rénal, musculaire. Demi-vie plasmatique (t1/2): 7 à 10 mn 35
3. Indications thérapeutiques Diabète de type I Diabète de Femme enceinte Coma diabétique acido-cétosique Diabète et acte chirurgical Peut être utilisée en association avec les ADO pour traiter certains diabète de type II. La posologie est adaptée en fonction: des résultats de la glycémie et de la glycosurie, reflet de l effet immédiat de l insuline. des résultats de l hémoglobine glycosylée, reflet de son effet au long cours 36
4. Effets indésirables Lipodystrophie : hyperdéveloppement du tissu graisseux: il faut changer régulièrement de site d injection. Hypoglycémie: après oubli d un repas ou exercice physique Symptômes: Réaction adrénergique: sueur, palpitation, anxiété, faim, Neuroglycopénie: troubles visuels et troubles d élocution; tremblement, agréssivité, vertiges, CAT: sucrer le malade par voie orale ou IV glucagon par voie SC ou IM. Prise de poids Due à l action anabolisante de l insuline 37
4. Effets indésirables Réactions allergiques Réactions locales : elles apparaissent au niveau du point d injection (rougeur, oedème, démangeaisons) Réactions générales : elles sont exceptionnelles et peuvent être dues soit à l insuline soit au métacrésol. Elles peuvent entraîner un collapsus (dyspnée, chute PA, accélération pouls, transpiration) Ac anti-insuline Même très purifiées, les insulines restent immunogènes. La formation d Ac est essentiellement due aux composés adjoints à l insuline (protamine) plus qu à l insuline elle-même. Hypokaliémie: surveiller ECG, apport sbstitutif de K+ 38
Diabète de type 2 : associe en proportion variable, déficit de la sécrétion de l'insuline et résistance à l'action de l'insuline (diminution des effets de l insuline sur ses tissus cibles: muscle, foie, tissu adipeux) Classiquement : surcharge pondérale, âge> 40 ans, ATCD familiaux de diabète de type 2; HTA et hyperlipidémie associées TT : régime, activité physique + antidiabétiques oraux 39
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LES INSULINES LES HYPOGLYCEMIANTS LES HYPOGLYCÉMIANTS ORAUX Médicaments augmentant l utilisation périphériques du glucose ou insulinosensibilisateurs Les insulino-sécréteurs Les inhibiteurs de l absorption du glucose 41
Médicaments augmentant l utilisation périphériques du glucose ou insulino-sensibilisateurs 42
BIGUANIDES (METFORMINE) (1) GLUCOPHAGE : cp 500, 850, 1000 mg GLUCOVANCE : metformine + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg Premier choix thérapeutique (diabète de type II) après échec des mesures hygiéno-diététiques, en particulier si surcharge pondérale Effet anti-hyperglycémiant: Pas de sécrétion d'insuline pas d'hypoglycémie Mécanisme d action Retard à l absorption du glucose production hépatique de glucose (inhibition de la néoglycogénèse et glycogénolyse) utilisation périphérique (muscles) de glucose = sensibilité tissulaire à l insuline ( insulinorésistance) 43
BIGUANIDES (METFORMINE) (2) PHARMACOCINETIQUE Résorption digestive partielle biodisponibilité : 50% Pas de liaison aux protéines plasmatiques Demi-vie de quelques heures (5-6 h si fonction rénale normale) Éliminée par voie rénale (50-85 % en 24h) (FG + sécrétion tubulaire) sous forme active Attention à la FONCTION RÉNALE 44
BIGUANIDES (METFORMINE) (3) EFFETS INDESIRABLES Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Acidose lactique : 1cas pour 40 000 malades, Signes précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales, asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique, cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. CONTRE INDICATIONS Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre thérapeutique de 48 heures Grossesse et allaitement 45
Les thiazolidinediones (glitazones)(1) 46
Les thiazolidinediones (glitazones)(2) Pioglitazone : ACTOS : cp 15, 30 mg Rosiglitazone : AVANDIA : cp 2, 4, 8 mg Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000 mg Mécanisme d action: Agonistes des récepteurs nucléaires PPAR-gamma (peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma), dans les tissus périphériques: Amélioration de la sensibilité à l insuline (tissu adipeux, foie, muscle) Baisse de la production hépatique de glucose (par inhibition néoglucogénèse) 47
Les thiazolidinediones (glitazones)(3) 48
Les thiazolidinediones (glitazones)(4) Pharmacocinétique Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise d aliments Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%) Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique) Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les métabolites totaux); pas de contre indication en cas l insuffisance rénale. Effets indésirables Rétention hydrique : contre indiqué dans les IC Troubles hépatiques : surveillance des transaminases avant et pendant traitement Prise de poids (2 à 4 kg en 1 an), Anémie (diminution de 4% du taux d Hb moyen), Hypercholestérolémie sous rosiglitazone (5%) : augmentation des fractions LDL et HDL cholestérol. 49
Les insulino-sécréteurs 50
Les sulfamides hypoglycémiants (1) Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955 51
Les sulfamides hypoglycémiants (2) D.C.I. Spécialité Demi-vie d élimination Carbutamide GLUCIDORAL : cp. 500 mg 45 heures *Glibenclamide DAONIL FAIBLE : cp 1,25 mg DAONIL : cp 5 mg HEMIDAONIL : cp 2,5 mg EUGLUCAN : cp 5 mg MIGLUCAN : cp 2,5 mg 4 à 11 heures Glibornuride GLUTRIL : cp 25 mg 8 heures *Gliclazide DIAMICRON : cp 80 mg DIAMICRON : cp 30 mg 12 à 20 heures *Glimépiride AMAREL : cp 1, 2, 3, 4 mg 5 à 8 heures *Glipizide GLIBINEZE : cp 5 mg MINIDIAB : cp 5 mg 2 à 4 heures *GLIQUIDONE GLURENOR 7 à 8 heures 52
Les sulfamides hypoglycémiants (3) Mécanisme d'action Liaison du sulfamide à un récepteur membranaire de la cellule bêta (SUR) fermeture des canaux K+ ATPdépendants inhibition de l'efflux de K+ Dépolarisation ouverture des canaux Ca++ voltage-dépendants. entrée massive de Ca++ dans la cellule sécrétion d'insuline. 53
Les sulfamides hypoglycémiants (4) Pharmacocinétique: Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE 95-98% (attention aux interactions médicamenteuses) Métabolisme: hépatique important (interactions médicamenteuses) Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride) 54
Les sulfamides hypoglycémiants (5) EFFETS INDESIRABLES Malaises hypoglycémiques Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement l arrêt du traitement) Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions); photosensibilisations; Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie Troubles hépatiques: des enzymes hépatiques, ictère, hépatite Prise de poids : hyper-insulinisme relatif 55
Les sulfamides hypoglycémiants (6) Contre-indications (Absolues) : Allergie Diabète de type I Insuffisance rénale ou hépatique sévère Miconazole (interactions) Grossesse, allaitement Interactions médicamenteuses Miconazole : risque de coma hypoglycémique (déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques + effet hypoglycémiant du miconazole) Béta-bloquants : risque d hypoglycémie surtout molécules non cardio-sélectives, empêchent le réflexe sympathique hyperglycémiant (en bloquant les effets des catécholamines sur la gluconéogenèse et la glycogénolyse effet ß 2 ) et masquent certains signes de l'hypoglycémie (tachycardie, palpitations, ) 56
Mécanisme d action Les glinides (1) Répaglinide : NOVONORM : cp. 0,5; 1 et 2 mg Natéglinide : STARLIX : cp 60mg et 120 mg Insulinosécréteur : fixation sur la membrane de la cellule β sur le recepteur SUR (site différent de celui des sulfamides) avec un effet comparable à celui des sulfamides Courte durée d action : augmentation rapide de l insulinémie; retour aux concentrations basales en 4 heures réduction significative des hypoglycémies Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l HbA1c; effet supérieur sur l hyperglycémie post prandiale 57
Pharmacocinétique Les glinides (2) Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d influence de la prise ou non pendant d un repas Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98%) Métabolisme : CYP2C9 hépatique; pas de métabolite actif; contre indication : insuffisance hépatique sévère Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure ( moins de risque d hypoglycémie) 58
EFFETS INDESIRABLES: Hypoglycémies : rares Troubles digestifs : comparables avec ceux des sulfamides: nausées, douleurs abdominales, diarrhées Hypersensibilité : rash, urticaire Troubles visuels : en début de traitement, transitoires CONTRE INDICATIONS : Hypersensibilité Diabète de type I Acidocétose Grossesse, allaitement Insuffisance hépatique sévère Les glinides (3) Interactions mécicamenteuses Inhibiteurs du CYP2C9: Valproate, amiodarone, clopidogrel, fluconazole, Diminution de la clairanace hépatique des glinides et risque d hypoglycémie. 59
LES MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE(1) Les incrétines sont des hormones peptidiques sécrétées par des cellules du tube digestif en réponse à la prise de nourriture, potentialisent la sécrétion d insuline en réponse à une hyperglycémie GLP1 glucagon like peptide 1 GIP glucose dependant insulinotrope polypeptide La sécrétion de GLP-1 est diminuée, mais son action est préservée chez le DT2 Hormones d action brève < 1,5 min car dégradées par DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Faible risque d hypoglycémie 60
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Comment utiliser les propriétés du GLP-1 en thérapeutique? Médicaments résistants à la DPP IV, qui reproduisent l action du GLP-1 (incrétino- mimétiques ou analogues du GLP-1) exénatide, le 1er incrétino-mimétique, une nouvelle classe thérapeutique Médicaments qui prolongent l activité du GLP-1 endogène Inhibiteurs de la DPP-IV (ou gliptines) 63
un incrétino-mimétique: exénatide BYETTA Exénatide: Protéine synthétique issue de la salive d un lézard (Gila monster) 50% de similitude avec le GLP-1 humaine Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 sur les cellules Résistante à l inactivation par la DPP-IV GLP-1 Exénatide Exénatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 Liraglutide
Exenatide Liraglutide Médicaments disponibles Spécialités Byetta Victoza Posologie Indication 5 ou 10 µg /dose ; 2/jour 1 heure avant reaps (Pas d adaptation sur GC) Diabète 2, en association Pharmacocinétique T 1/2 = 2-3h Formes LAR (long acting release) en développement : durée d'action > 1 semaine Effets indésirables Interactions 6 mg/ml ; 1/j 1 heure avant reaps (Pas d adaptation sur GC) T 1/2 = 8-12h Nausées, vomissements, diarrhées, pancréatites Hypoglycémies en association aux sulfamides ; perte de poids, réactions allergiques. Ralentissement vidange gastrique absorption ; décaler les prises (>1h avant ou >4h après) Peu d interactions significatives décrites Monstre de Gila (Heloderma suspectum) 65
LES MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE: LES GLIPTINES 66
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LES GLIPTINES (1) Sitagliptine: Januvia, ou associée à la metformine : Janumet La Vildagliptine : Galvus, ou associée à la metformine : Eucréas La Saxagliptine (Onglyza ) 68
Mécanisme d action: LES GLIPTINES (2) Inhibent la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4/ hydrolase). du GLP-1 et du GIP Diminution de la sécrétion de glucagon Augmentation de la sécrétion d insuline. Ces médicament agit essentiellement sur la glycémie post-prandiale. GLP-1:glucagon-like peptide GIP: glucose dependent insulinotropic peptide 69
Pharmacocinétique: LES GLIPTINES (3) La biodisponibilité 80-90%. faiblement liées aux protéines plasmatiques. élimination rénale sous forme inchangée. Effets indésirables: o Troubles digestifs (nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales) o Infections des voies respiratoires hautes o Troubles musculosquelettiques o Réactions d hypersensibilité : anaphylaxie, toxidermies exfoliatives, ex;:stevens Johnson) 70
Contre indications LES GLIPTINES (4) Hypersensibilité (principe actif ou excipient) Patient en acido-cétose diabétique Grossesse Allaitement Précautions d emploi Risque d hypoglycémie majoré en association avec les sulfamides hypoglycémiants. Une réduction de la posologie du sulfamide doit être envisagée. 71
Les inhibiteurs de l absorption du glucose 72
Les inhibiteurs des α-glucosidases (1) 73
Les inhibiteurs des α-glucosidases (2) Acarbose GLUCOR Miglitol DIASTABOL Mécanisme d action: Au niveau intestinal inhibition compétitive des alpha-glucosidases diminution de la dégradation des polysaccharides en monosaccharides absorbables (glucose, fructose) diminution de l'hyperglycémie postprandiale Associations possibles: Metformine, sulfamides hypoglycémiants A prendre impérativement avant les repas Pharmacocinétique: Faible absorption intestinale. Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination rénale et biliaire 74
Les inhibiteurs des α-glucosidases (3) Effets indésirables Troubles digestifs (flatulences, diarrhées, douleurs abdominales) car fermentation des glucides non digérés au niveau du côlon sous l'action des enzymes bactériennes. Instauration de posologie progressive. Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire 75