Etude EFG Senior RAPPORT D ETUDE. Dr Anne Mosnier Tan Tai Bui Isabelle Daviaud Dr Jean Marie Cohen

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1 Etude EFG Senior RAPPORT D ETUDE Dr Anne Mosnier Tan Tai Bui Isabelle Daviaud Dr Jean Marie Cohen Juillet 2012

2 SOMMAIRE SOMMAIRE... 2 LISTE DES TABLEAUX... 5 LISTE DES FIGURES... 7 GLOSSAIRE... 8 INTRODUCTION Contexte La grippe : tableau clinique et traitement Données épidémiologiques Vaccination Justification de l étude OBJECTIFS DE L ETUDE EFG Senior Objectif principal Objectifs secondaires METHODES Schéma d étude Population des patients de l étude Population des médecins investigateurs Taille de l échantillon Durée de l étude Critères d inclusion Critères de non inclusion Critères d élimination en cours d étude Registre de non-inclusion Recueil des données Mode de recueil Temps de recueil Données recueillies dans les questionnaires de l étude Gestion des prélèvements DATA MANAGEMENT DES DONNEES Monitoring centralisé Data management ANALYSE DES DONNEES Critères d évaluation Evaluation de la morbidité Consommation de soins Analyse statistique des données Définitions de cas, données dérivées Open Rome. Rapport EFG Senior Page 2 sur 162

3 2.2. Analyses finales Mesure des coûts COMITE SCIENTIFIQUE ASPECTS REGLEMENTAIRES Considérations éthiques Informatique et liberté Conseil National de l Ordre Propriétés des données DEVIATIONS AU PROTOCOLE Délai de passation des questionnaires Exclusion des dossiers incomplets Situation pandémique RESULTATS Analyse descriptive générale de l échantillon Déroulement de l étude Nombre de médecins participants Nombre de patients inclus Chronologie des inclusions Statut virologique de l échantillon vis-à-vis de la grippe Délai de passation des questionnaires de suivi Analyse descriptive générale des patients de l étude à l inclusion (questionnaire d inclusion médecin J0) Type de prise en charge médicale à l inclusion Données sociodémographiques et statut vaccinal Antécédent et comorbidités Examen clinique Prise en charge médicale antérieure pour l épisode grippal Prise en charge médicale à J Analyse des questionnaires de suivi à J7-J Type de prise en charge médicale à J7-J Symptômes liés à l épisode grippal depuis la visite d inclusion Retour à l état habituel à J7-J Poids du patient à J Impact sur les activités quotidiennes Survenue de complications Prise en charge médicale depuis la visite d inclusion Analyse des questionnaires de suivi à J28-J Type de prise en charge médicale à J28-J Symptômes liés à l épisode grippal depuis la visite J7-J Open Rome. Rapport EFG Senior Page 3 sur 162

4 4.3. Retour à l état habituel à J28-J Poids du patient à J28-J Impact sur les activités quotidiennes Survenue de nouvelles complications liées à l épisode grippal Suivi des complications liées à l épisode grippal persistant depuis la visite J7-J Prise en charge médicale depuis la visite de suivi J7-J Analyse des questionnaires de fin d étude Type de contact pour le questionnaire de fin d étude Survenue de nouvelles complications liées à l épisode grippal depuis J28-J Prise en charge médicale depuis la visite de suivi J28-J Dernières nouvelles du patient Analyse des carnets de suivi patients Température maximale quotidienne Scores Analyse des registres de non inclusion Analyse des objectifs de l étude Evaluation de la morbidité Consommation de soins SYNTHESE REFERENCES ANNEXE 1. Liste des médicaments et classe attribuée ANNEXE 2. Protocole ANNEXE 3. Documents de consentement patient ANNEXE 4. Registre de non inclusion ANNEXE 5. Questionnaires Médecin ANNEXE 6. Questionnaires Patient ANNEXE 7. Fiche virologique Open Rome. Rapport EFG Senior Page 4 sur 162

5 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1. Estimation de l incidence annuelle de la grippe selon les bilans du Réseau des GROG Tableau 2. Tests de laboratoire Tableau 3. Nom des vaccins pandémiques disponibles et date de mise à disposition Tableau 4. Détail des données disponibles pour chaque patient inclus Tableau 5. Détail des données disponibles pour chaque patient retenu pour l analyse Tableau 6. Niveau d études des patients Tableau 7. Dernière profession exercée par les patients Tableau 8. Type de résidence Tableau 9. Lieu d habitation Tableau 10. Vaccination contre la grippe saisonnière pour la saison hivernale actuelle Tableau 11. Statut ALD Tableau 12. Liste des ALD citées Tableau 13. Présence d une affection cardiovasculaire Tableau 14. Présence d un diabète Tableau 15. Présence d une affection respiratoire Tableau 16. Présence d une insuffisance rénale Tableau 17. Présence d une affection neurologique Tableau 18. Présence d une affection de l appareil locomoteur Tableau 19. Répartition du nombre d antécédent/comorbidité présents chez les patients.. 47 Tableau 20. Répartition des patients en fonction du délai entre le début des signes et le J0 48 Tableau 21. Fréquence et intensité des signes cliniques Tableau 22. Répartition des patients par nombre de symptômes présents Tableau 23. Médicaments pris en automédication avant J0 (par spécialité) Tableau 24. Médicaments pris en auto-médication avant J0 (par classe) Tableau 25. Répartition du nombre de classes de médicaments prescrites Tableau 26. Médicaments prescrits à J0 (par spécialité) Tableau 27. Médicaments prescrits à J0 (par classe) Tableau 28. Prescription antibiotique et âge Tableau 29. Prescription antibiotique et antécédents Tableau 30. Fréquence et intensité des signes cliniques après J Tableau 31. Modification du poids entre J0 et J7-J Tableau 32. Impact sur les activités quotidiennes Tableau 33. Complications pulmonaires citées Tableau 34. Examens complémentaires prescrits depuis J Tableau 35. Répartition du nombre de classes de médicaments prescrites Open Rome. Rapport EFG Senior Page 5 sur 162

6 Tableau 36. Médicaments prescrits à J7-J10 (par spécialité) Tableau 37. Médicaments prescrits à J7-J10 (par classe) Tableau 38. Fréquence et intensité des signes cliniques depuis la visite J7-J Tableau 39. Modification du poids entre J0 et J28-J Tableau 40. Complications pulmonaires citées Tableau 41. Examens complémentaires prescrits depuis J7-J Tableau 42. Médicaments prescrits à J28-31 (par spécialité) Tableau 43. Médicaments prescrits à J28-31 (par classe) Tableau 44. Répartition des patients selon les 4 groupes d analyse Tableau 45. Caractéristiques des patients selon les 4 groupes d analyse Tableau 46. Durée moyenne de l épisode Tableau 47. Sévérité de l épisode Tableau 48. Consommation de soins Tableau 49. Prescriptions médicamenteuses à J0 et J0+J7+J28 (en Euros) Tableau 50. Prescriptions médicamenteuses à J7-J10 et J28-J31 (en Euros) Tableau 51. Fréquence de prescription d antiviraux et d antibiotiques à l un des 3 temps de l étude Open Rome. Rapport EFG Senior Page 6 sur 162

7 LISTE DES FIGURES Figure 1. Schéma de l étude EFG senior Figure 2. Définition des populations de patients Figure 3. Modification d une inclusion Figure 4. Liste des inclusions Figure 5. Courbe épidémique et période d étude Figure 6. Courbe épidémique et période d étude Figure 7. Répartition des dates inclusions Figure 8. Répartition des dates d inclusions selon le résultat virologique pour la grippe Figure 9. Délai de passation des questionnaires de suivi entre J7 et J Figure 10. Délai de passation des questionnaires de suivi entre J28 et J Figure 11. Répartition des inclusions par sexe et par âge Figure 12. Répartition du nombre de patients par nombre de médicaments prescrits Figure 13. Répartition des patients en fonction de la prescription médicale à l inclusion Figure 14. Répartition des patients en fonction du type de complication Figure 15. Délai de retour à l état habituel Figure 16. Evolution quotidienne de la température maximale (moyenne, min et max) rapportée Figure 17. Evolution quotidienne du score de gravité (moyenne, min et max) rapporté par les patients Figure 18. Evolution quotidienne du score d impact sur les activités quotidiennes (moyenne, min et max) rapporté par les patients Figure 19. Evolution quotidienne du score d impact sur le statut émotionnel (moyenne, min et max) rapporté par les patients Figure 20. Evolution quotidienne du score d impact sur l entourage (moyenne, min et max) rapporté par les patients Figure 21. Evolution quotidienne du score global (moyenne, min et max) rapporté par les patients Open Rome. Rapport EFG Senior Page 7 sur 162

8 GLOSSAIRE ADELF ALD AMM AREP AVC BPCO C CCTIRS CIM CNIL CNOM CNR CPP ECBC ECBU ECG EFG EFR Association des épidémiologistes de langue française Affection longue durée Autorisation de Mise sur le Marché Attaché de recherche en épidémiologie Accident vasculaire cérébral Broncho-pneumopathie chronique obstructive Consultation Comité consultatif sur le traitement de l information en matière de recherche dans le domaine de la santé Classification Internationale des Maladies Commission Nationale Informatique et Liberté Conseil National de l Ordre des Médecins Centre National de Référence Comité de Protection des Personnes Examen cytobactériologique des crachats Examen cytobactériologique des urines Electrocardiogramme Etude du Fardeau de la Grippe Exploration fonctionnelle respiratoire Open Rome. Rapport EFG Senior Page 8 sur 162

9 EHPAD GROG HTA IRA MG OMS PCR PMSI RP V Etablissement d hébergement pour personnes âgées dépendantes Groupes Régionaux d Observation de la Grippe Hypertension artérielle Infection Respiratoire Aiguë Médecin Généraliste Organisation Mondiale de la Santé Polymerase Chain Reaction Programme de médicalisation des systèmes d'information Radiographie pulmonaire Visite Open Rome. Rapport EFG Senior Page 9 sur 162

10 INTRODUCTION 1. Contexte 1.1. La grippe : tableau clinique et traitement La grippe est une maladie respiratoire aiguë, consécutive à une infection par les virus Influenza A, B ou C. Le diagnostic clinique repose sur une association de signes appelés «syndrome grippal», terme pour lequel on ne retrouve aucune définition consensuelle internationale. La période d incubation dure en moyenne deux jours. D après une étude réalisée sur 2470 cas de grippe confirmés chez l adulte, les symptômes cliniques les plus fréquents sont l asthénie (94%), les myalgies (94%), la toux (93%), l anorexie (92%), la congestion nasale (91%), les céphalées (91%) et une fièvre supérieure à 37,8 C (68%). L évolution est brève : la température décroît en deux à quatre jours, les autres signes s estompent parallèlement, sauf l asthénie et la toux qui peuvent persister plus de 2 semaines. De nombreux autres virus que ceux de la grippe occasionnent un tableau clinique d Infection Respiratoire Aiguë (IRA) non différenciable cliniquement de celui de grippe. Dans la plupart des études, le diagnostic de grippe est suspecté en période de circulation virale, en présence d une fièvre et d au moins deux symptômes cliniques parmi les céphalées, les myalgies, la toux ou les maux de gorges. Dans ce cas, le pourcentage de grippe confirmée est de l ordre de 57 à 66%. Dans le cas d une grippe «compliquée», les complications sont dues aux virus eux-mêmes ou aux surinfections bactériennes (pneumonie) qu ils peuvent engendrer. Chez le sujet âgé, un syndrome grippal classique peut être observé, même si certains symptômes (myalgies, coryza ou frissons) sont plus rares et d autres (dyspnée) plus fréquents. Une confusion mentale, une déshydratation, des chutes, une anorexie ou des troubles digestifs peuvent également être présents. Les complications de la grippe chez les personnes âgées sont fréquentes. L atteinte pulmonaire peut entraîner une insuffisance respiratoire aiguë, souvent liée à une maladie cardiaque ou respiratoire préexistante. Une grippe sévère expose les sujets âgés fragilisés par une ou plusieurs maladies chroniques à un alitement, une réduction des apports alimentaires et hydriques et peut nécessiter le recours à des aides pour les gestes de la vie quotidienne. Ces complications peuvent avoir des conséquences graves et prolongées : maladies veineuses thromboemboliques, malnutrition, troubles de la marche, escarres de décubitus. Le traitement est avant tout symptomatique (antipyrétiques, repos, réhydratation). Trois antiviraux ont également une AMM en France dans le traitement de la grippe (amantadine (grippe A), oseltamivir et zanamivir (grippe A et B)). Pris précocement, ils diminuent la durée et l intensité des symptômes Données épidémiologiques En France métropolitaine, la surveillance communautaire de la grippe est animée par deux réseaux de médecins sentinelles libéraux : le Réseau des Groupes Régionaux d Observation Open Rome. Rapport EFG Senior Page 10 sur 162

11 de la Grippe (Réseau des GROG) et le réseau Sentinelles. Ils déterminent le début de l épidémie de grippe et suivent son évolution régionale et nationale. Le Réseau des GROG recueille, d octobre à avril, auprès de médecins généralistes (MG), pédiatres et pharmaciens des données sanitaires sur des infections respiratoires aiguës couplées à des prélèvements virologiques. La surveillance virologique est assurée par les Centres Nationaux de Référence (CNR) et les laboratoires de virologie participant au Réseau des GROG, à partir des prélèvements nasopharyngés. Actuellement, l'impact des épidémies de grippe est estimé par le Réseau des GROG, chaque année en fin de saison, selon une même méthodologie simple et perfectible. Dans ce contexte, l analyse des fluctuations inter saisonnières est probablement plus intéressante que l utilisation du chiffre brut estimé du nombre de cas (Tableau 1). Selon cette méthode, le nombre de cas de grippe chez des patients ayant consulté leur médecin (patients consultant un MG ou un pédiatre ambulatoire) pendant l hiver est estimé à Tableau 1. Estimation de l incidence annuelle de la grippe selon les bilans du Réseau des GROG L épidémie survient entre les mois de novembre et d avril avec un début le plus souvent fin décembre - début janvier. Elle dure en moyenne 9,7 semaines (entre 4 et 13 semaines). L évolution du nombre de décès liés à la grippe en France est surveillée dans les départements les plus peuplés de chaque région. Les directions départementales des affaires sanitaires et sociales signalent chaque semaine, le nombre de certificats comportant les mentions «grippe» ou «grippal» dans l indication des causes de décès. La mortalité imputable à la grippe est qualifiée de mortalité directe si le virus grippal ou les complications spécifiques de l infection conduisent au décès, et de mortalité indirecte si elle est due à une décompensation de maladie sous-jacente. Elle concerne essentiellement les sujets âgés (plus de 90% des décès chez les 65 ans et plus). De nombreuses études reposent sur l évaluation de l excès de mortalité toutes causes en période de circulation du virus grippal par rapport au niveau de base. Le nombre annuel des décès liés à la grippe est estimé entre 28 à 482 pour individus de 75 ans et plus en France. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 11 sur 162

12 L évaluation de la morbidité liée à la grippe inclut l estimation du taux d hospitalisation, la description des modalités d expression clinique de l infection grippale, des complications et de leurs conséquences en matières d utilisation de ressources médicales (consultation, recours aux soins paramédicaux). Elle est approchée dans la plupart des travaux par l évaluation de l efficacité vaccinale en comparant les populations vaccinées et non vaccinées. Le taux d hospitalisation, lié à la grippe, évalué chaque année par le réseau Sentinelle est inférieur à 1% (0,32% sur les périodes ). Peu d études complémentaires, hors surveillance annuelle, ont été réalisées sur le territoire national. Des données internationales estiment le taux d hospitalisation de l ordre de 185 pour cas chez les sujets de plus de 65 ans sans risque ; il est multiplié par 10 pour les sujets de plus de 65 ans à risque (1800 pour cas). Une analyse spécifique des séjours réalisés chez les personnes hospitalisées pour un diagnostic principal ou associé de grippe clinique (codes CIM10 J10- J11) a été conduite à partir de la base PMSI 2006 (bases publique et privée). Au total, 6187 séjours ont été identifiés dont 1003 (16.2%) correspondant à des patients âgés de plus de 65 ans. La morbidité ambulatoire est peu décrite dans la littérature en tant que fardeau lié à la grippe. Une étude réalisée en 2000 en France évalue l expression clinique et ses répercussions sur la consommation de soins et les jours d arrêt de travail au sein d un foyer ; elle apporte des informations complémentaires aux réseaux de surveillance et montre qu une proportion non négligeable de personnes ne consulte pas lors d un syndrome grippal. L évaluation de la morbidité ambulatoire est, à l exception de cet exemple, essentiellement approchée par les évaluations médico-économiques des épisodes liés à la grippe. Elles incluent la valorisation des consultations médicales, des traitements pharmaceutiques, des examens et actes paramédicaux. Selon ces études, le coût moyen de l épisode grippal en ambulatoire chez les plus de 65 ans est de l ordre de 50 à 80 euros Vaccination La vaccination est le mode de prévention privilégié pour la grippe. Elle est réalisée avant le début de la saison grippale et renouvelée tous les ans chez les personnes à risque et notamment les personnes âgées de 65 ans et plus. Selon les données de la saison , la couverture vaccinale antigrippale de la population générale française est de 24% et la couverture des personnes de 65 ans et plus de 68%. Pour la population couverte par la prise en charge, elle est de 53 % chez les personnes âgées de 65 à 69 ans, 67% chez les 70 ans et plus et de 53% chez les personnes de moins de 65 ans atteintes de certaines affections de longues durée (ALD). Le taux de couverture vaccinale de l ensemble des personnes visées par le dispositif de prise en charge est de 62,4 %. L efficacité clinique du vaccin a clairement été établie en termes de réduction de morbidité et de mortalité, en particulier chez les sujets âgés. Une vaste étude américaine, conduite sur deux hivers auprès de sujets de 65 ans et plus, a démontré que la vaccination antigrippale réduit de 50% le risque de décès, toutes causes confondues, ainsi que le nombre d hospitalisation pour affection cardiaque ou pour atteinte cérébro-vasculaire (de 20 à 30%). Une méta-analyse publiée en 2002 présente des résultats similaires en montrant que le Open Rome. Rapport EFG Senior Page 12 sur 162

13 vaccin contre la grippe diminue la survenue des épisodes grippaux de 35% [19-47%], les hospitalisations pour pneumonie et grippe de 33% [27-38%] et la mortalité pour toute cause de décès de 50% [45-56%]. Ces travaux évaluent la diminution du fardeau imputable au vaccin contre la grippe. A l inverse, le fardeau de la grippe persistant chez les sujets vaccinés est très peu décrit. La couverture vaccinale n est pas exhaustive ; chaque fin d hiver, le réseau sentinelle évalue l efficacité vaccinale de terrain en calculant le rapport des taux d attaque entre les cas vaccinés et les cas non vaccinés. Elle est, en moyenne, de l ordre de 50% chez les plus de 65 ans (47% hiver , 56% hiver ). 2. Justification de l étude Le fardeau lié à la grippe chez la personne âgée n est pas estimé à ce jour de façon précise. Les confirmations virologiques des tableaux cliniques de grippe étant rares, le fardeau de la maladie n'est évalué qu indirectement dans la majorité des travaux. Par ailleurs, l évaluation du fardeau persistant chez les personnes vaccinées est peu décrite dans la littérature actuelle. L étude EFG Senior (Etude du Fardeau de la Grippe chez les seniors) se propose de décrire le fardeau de la grippe, tant en termes de morbidité ambulatoire (expression clinique, complications, consommation de soins) qu en termes d hospitalisation dans une population de patients de 65 ans et plus considérés comme population cible de la vaccination selon les recommandations nationales en vigueur. Ce projet réalisé en médecine générale ambulatoire, en France, s attachera à confirmer virologiquement tous les cas de grippe clinique identifiés par les investigateurs pour estimer précisément le fardeau lié au virus grippal, indépendamment des autres viroses conduisant à un tableau d infection respiratoire aiguë similaire. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 13 sur 162

14 OBJECTIFS DE L ETUDE EFG Senior 1. Objectif principal Décrire et comparer le fardeau des infections respiratoires aiguës (IRA) liées au virus de la grippe, en termes de morbidité et de consommation médicale, selon le statut vaccinal, chez les sujets de 65 ans et plus consultant spontanément en médecine générale. 2. Objectifs secondaires Estimer, selon le statut vaccinal, la proportion de patients présentant une infection respiratoire aiguë liée au virus de la grippe au sein d une population de 65 ans et plus consultant spontanément en médecine générale pour infection respiratoire aiguë. Evaluer et comparer le tableau clinique (durée, symptômes, sévérité) des infections respiratoires liées au virus de la grippe en fonction de la couverture vaccinale de la population étudiée. Evaluer et comparer le fardeau des IRA en fonction du statut virologique des patients. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 14 sur 162

15 METHODES Protocole de l étude en Annexe Schéma d étude Étude épidémiologique prospective et observationnelle de type suivi de cohorte. La figure 1 ci-dessous présente le schéma de l étude. Figure 1. Schéma de l étude EFG senior Open Rome. Rapport EFG Senior Page 15 sur 162

16 2. Population des patients de l étude La population cible de l étude est représentée par l ensemble des patients présentant une IRA et consultant spontanément en médecine générale (situation de soins courants). La population étudiée par EFG Senior est donc celle des patients : - présentant une IRA, - âgés de 65 ans et plus, - pris en charge par les investigateurs de l étude, - répondant aux critères d éligibilité, - et participant à l étude (Figure 2). Figure 2. Définition des populations de patients 3. Population des médecins investigateurs Le Réseau des GROG forme un réseau d alerte précoce composé de plus de 500 Médecins Généralistes (MG) et pédiatres participant, chaque hiver, à la surveillance de l activité du virus de la grippe. Tous les médecins généralistes du Réseau des GROG surveillant la tranche d âge des patients âgés de 65 ans et plus, dans le cadre du protocole prélèvement mis en place avec l InVS depuis 2006, ont été sollicités pour participer à cette étude (150 médecins généralistes) afin de constituer un échantillon d une centaine d investigateurs (médecins généralistes libéraux). D après l expérience du GROG sur des études similaires, 70 % d entre eux seront actifs, soit 105 investigateurs. Suite à l envoi d un courrier de présentation de l étude, avec possibilité de retour d un coupon-réponse au centre logistique, tous les médecins ont été contactés par téléphone pour confirmation de leur participation. L étude était mise en place par des attachés de recherche en épidémiologie (AREP) au cours d une formation téléphonique. Le rôle de l AREP était de présenter le plan expérimental (critères d inclusion, nombre de patients à inclure, questionnaires et temps de remplissage, réalisation et transmission des prélèvements) et le matériel d étude afin que l investigateur soit formé aux modalités pratiques de l étude. Chaque investigateur ayant accepté de participer recevait un kit comportant une lettre d information, un contrat de participation, un exemplaire du protocole, un guide de déroulement pratique de l étude, les lettres d information et les consentements express, les Open Rome. Rapport EFG Senior Page 16 sur 162

17 documents de recueil. Chaque investigateur recevait également des kits leur permettant de réaliser les prélèvements nasopharyngés. 4. Taille de l échantillon L objectif de l étude est de décrire et comparer le fardeau des IRA liées au virus de la grippe, en termes de morbidité et de consommation médicale, selon le statut vaccinal, chez les sujets de 65 ans et plus consultant spontanément en médecine générale. Nous posons l hypothèse que les complications sont représentatives du fardeau des IRA liées au virus de la grippe. Pour pouvoir observer un intervalle de confiance à 95 % (ε=1.96, pour α = 5 %) avec une précision de 5 % de la proportion des patients présentant une complication liée à la grippe (estimée à 10 %, [26], p=0.1), selon la formule ci-dessous [27], 138 patients atteints de la grippe seraient nécessaires par groupe (patients vaccinés et patients non vaccinés). Afin de tenir compte des perdus de vue et des observations non exploitables, ce chiffre peut être majoré de 20 %. Le nombre de sujets nécessaires serait alors de 165 patients par sous groupe. Concernant les patients vaccinés, la proportion de patients présentant une grippe peut être estimée à 37 % (données du GROG, estimation moyenne sur les 4 dernières saisons). Il faut donc inclure 445 patients vaccinés présentant une IRA. En appliquant une proportion de 68 % de patients de 65 ans et plus vaccinés [18], il faut inclure 654 patients au total. Environ 209 patients non vaccinés seraient alors inclus. Afin d obtenir ces 654 patients dans l étude, il faudrait que 100 investigateurs actifs incluent 7 patients sur l ensemble de la période épidémique. 5. Durée de l étude La période d inclusion correspond à la période épidémique pour la grippe La période épidémique est ainsi définie : le seuil est atteint si plusieurs virus grippaux similaires sont détectés ou isolés dans des zones différentes d une même région et si deux indicateurs d activité sanitaires (dont infection respiratoire aiguë en médecine générale) sont augmentés de plus de 20 % par rapport à leur moyenne d octobre sans autre explication possible. Le début de l épidémie se définit par un dépassement du seuil deux semaines de suite. Si la période épidémique ne permet pas d atteindre un nombre suffisant de patients inclus dans la cohorte, l étude sera reconduite sur la période épidémique Dans le cadre de cette étude, les investigateurs devaient inclure, à compter du franchissement régional du seuil d épidémie, les 7 premiers patients de 65 ans et plus consultant spontanément pour une infection respiratoire aiguë et acceptant qu un prélèvement nasal soit réalisé. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 17 sur 162

18 6. Critères d inclusion Patient de 65 ans et plus. Patient présentant une infection respiratoire aiguë définie comme un tableau clinique associant une apparition brutale de signes respiratoires (toux, rhinite, coryza) et un contexte infectieux aigu (fièvre, asthénie, céphalée, myalgie ), depuis moins de 48h. Pour les patients de 80 ans et plus, les tableaux cliniques peuvent associer d autres signes généraux (confusion mentale, déshydratation, anorexie, troubles digestifs, malaise général, courbatures, céphalées) et respiratoires (de la rhinite à la pneumopathie). Patient ayant signé le consentement éclairé (Annexe 2). 7. Critères de non inclusion Patient institutionnalisé (maison de retraite médicalisée, EHPAD, établissement psychiatrique), sauf les patients en foyer de logement. Patient refusant de participer à l étude ou refusant les procédures liées à l étude (prélèvement nasal, suivi téléphonique). Patient déjà inclus dans une étude clinique ou épidémiologique. Patient jugé inapte à répondre à l étude pour des raisons linguistiques ou cognitives. Un échantillon de 650 patients inclus permettra d obtenir une précision suffisante pour répondre de façon satisfaisante aux objectifs de l étude (cf. 4. Taille de l échantillon). 8. Critères d élimination en cours d étude Tout sujet recruté avant le début de la saison grippale. Tout patient recruté pour lequel : - le résultat virologique n est pas disponible ; - les questionnaires d inclusion médecin et patient ne sont pas disponibles. 9. Registre de non-inclusion Afin de contrôler un éventuel biais de sélection des patients, un registre de non-inclusion (Annexe 3) a été mis en place. Il était demandé au médecin investigateur de compléter ce registre pour l ensemble des patients répondant aux critères d éligibilité et non inclus dans la cohorte, et de renseigner le motif de non-inclusion quel qu il soit (refus du patient, refus du médecin ou autre) pendant toute la période d inclusion. Les données du registre doivent permettre de comparer les patients non inclus aux patients effectivement inclus et d évaluer ainsi la représentativité de l échantillon de patients participant à l étude. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 18 sur 162

19 10. Recueil des données 10.1 Mode de recueil Recueil sur questionnaires papier auprès des investigateurs (Annexe 4) Les investigateurs complétaient des questionnaires papier. Ils identifiaient les patients devant être inclus dans l étude selon les critères d éligibilité définis. Les investigateurs complétaient un questionnaire d inclusion pour ces patients, réalisaient un prélèvement nasal et notifiaient l inclusion de leur patient au centre de coordination, par fax. Les investigateurs complétaient également un registre de non-inclusion pour les patients éligibles mais non inclus dans la cohorte, jusqu à inclusion du nombre de patients prévu dans la cohorte ou jusqu à la fin de la période d inclusion. Trois questionnaires de suivi étaient complétés pour chacun des patients inclus dans l étude : - à 7 jours (entre 7 et 10 jours), - à 28 jours (entre 28 et 31 jours), - ainsi qu un questionnaire final renseigné en fin de période épidémique de la grippe définie par le Réseau des GROG (avril), pour tous les patients inclus. Ces questionnaires étaient renseignés lors d un contact téléphonique avec le patient, ou au cours d une consultation, avant que l investigateur n ait connaissance des résultats des tests de laboratoires pour les questionnaires J7 et J28. Recueil sur questionnaires papier auprès des patients (Annexe 5) Les patients complétaient un questionnaire d inclusion. Le recueil des données du patient était ensuite réalisé à l aide d un carnet de suivi. Ce carnet de suivi était remis au patient lors de son inclusion dans l étude. Il devait être complété chaque jour par le patient, pendant les 28 jours suivant son inclusion, afin de faciliter son suivi par l investigateur (aide-mémoire pour le patient). Le patient pouvait arrêter de le compléter dès que son épisode de grippe était terminé (disparition de l ensemble des symptômes), hormis pour le questionnaire J28 à compléter que le patient soit guéri ou non. Ce carnet était retourné au centre de coordination par le patient, grâce à une enveloppe T prévue à cet effet. Transmission électronique des résultats des tests au centre de coordination Les résultats des tests réalisés sur les prélèvements des patients étaient transmis au centre de coordination par le laboratoire à l aide du fichier anonymisé usuellement utilisé en surveillance hivernale de la grippe et complété d une colonne avec le numéro d étude du patient. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 19 sur 162

20 A l inclusion 10.2 Temps de recueil - Le questionnaire médical d inclusion : rempli par l investigateur pour tous patients inclus dans la cohorte répondant aux critères d inclusion, avec réalisation d un prélèvement nasal. - Le registre de non-inclusion : rempli par l investigateur pour chaque patient répondant aux critères d éligibilité et non inclus dans la cohorte (jusqu à ce que l investigateur ait inclus ses 7 patients, ou jusqu à la fin de la période d inclusion). Pendant la période de suivi - Le questionnaire de suivi à 7/10 jours : rempli par l investigateur, lors d un appel téléphonique du patient (ou lors d une consultation), 7 à 10 jours après son inclusion dans l étude. - Le questionnaire de suivi à 28/31 jours : rempli par l investigateur, lors d un appel téléphonique du patient (ou lors d une consultation), 28 à 31 jours après son inclusion dans l étude. - Le carnet de suivi patient : rempli chaque jour par le patient entre son inclusion dans l étude et le suivi téléphonique à 28 jours. - Le questionnaire de fin d étude : rempli par l investigateur, lors d un appel téléphonique du patient (ou lors d une consultation), en fin de période épidémique Données recueillies dans les questionnaires de l étude - Questionnaire d inclusion médecin : - données sociodémographiques, - historique de la vaccination (statut vaccinal, date de vaccination), - antécédents médicaux (cardiaques, pulmonaires, thromboemboliques, ), - évaluation de l IRA (présence des symptômes à la consultation), - consommation de soins (prise en charge à l inclusion). - Questionnaire de suivi à J7-J10 : - évolution de l IRA (durée moyenne de l épisode, présence et durée des symptômes depuis la consultation d inclusion, nombre de jours avec activité réduite, survenue de complications), - consommation de soins (traitements prescrits et non prescrits, hospitalisations, visites supplémentaires chez un professionnel de santé, examens complémentaires), - dépendance (type de résidence). - Questionnaire de suivi à J28-J/31 : - évolution de l IRA (durée moyenne de l épisode, présence et durée des symptômes depuis le suivi à J7-J10, nombre de jours avec activité réduite, survenue de complications), Open Rome. Rapport EFG Senior Page 20 sur 162

21 - consommation de soins (traitements prescrits et non prescrits, hospitalisations, visites supplémentaires chez un professionnel de santé, examens complémentaires), - dépendance (type de résidence). - Carnet de suivi patient : - évolution des symptômes, - traitements pris par le patient, - qualité de vie patient [25]. - Questionnaire de fin d étude : - évolution de l IRA (complications, surinfections), - consommation de soins (hospitalisations), - identification des patients institutionnalisés, - identification des patients sortis d étude (décès, dernières nouvelles). 11. Gestion des prélèvements Réalisation du prélèvement nasal (à l inclusion) Pour la réalisation du prélèvement nasal, chaque investigateur utilise le kit de prélèvement fourni par le Réseau des GROG. Chaque kit comprend : o Un écouvillon stérile et un flacon contenant 3 ml de milieu de transport Virocult. o Un sachet plastique avec un «buvard» ou un tube de transport pour l envoi de prélèvements potentiellement infectieux au laboratoire. o Une enveloppe retour pré-adressée et pré-affranchie. o Une fiche de transmission du prélèvement (Annexe 6). Cette fiche clinique recueille : - la date de naissance, le sexe, la commune de résidence du patient, - le statut vaccinal saisonnier et pandémique, - le contexte du prélèvement (voyage récent, cas groupés, grossesse en cours, ) - les antécédents de diabète, maladie cardio-vasculaire, maladie chronique pulmonaire, immunodépression, tabagisme, - le nombre de consultations ou visites chez le médecin traitant, - le nombre d hospitalisations en lien avec les antécédents, - la dépendance ou non du patient dans la vie quotidienne, - son état clinique (fièvre, début brutal, asthénie, ), - l hospitalisation ou non du patient, - les traitements prescrits au moment du prélèvement, - les traitements antiviraux pris par le patient et les membres de sa famille au cours des deux dernières semaines. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 21 sur 162

22 A l aide de l écouvillon stérile, l investigateur prélève le plus possible de cellules en grattant les parois internes des narines (le patient devra se moucher avant le prélèvement nasal). Le milieu de transport doit devenir trouble quand l investigateur place l écouvillon dans le flacon. Il referme ensuite le flacon en laissant l écouvillon dans le flacon. Transmission du prélèvement au laboratoire de référence Le prélèvement est à placer dans le sachet plastique, puis dans l enveloppe prévue à cet effet, avec la fiche de transmission. Le prélèvement doit être envoyé le plus vite possible au laboratoire. En attendant le dépôt dans une boîte aux lettres, l investigateur doit conserver le prélèvement dans un réfrigérateur à + 4 C. Il faut éviter de poster le prélèvement un vendredi après-midi, le week-end ou un jour férié (le conserver au réfrigérateur jusqu au lundi). Détermination du statut virologique des prélèvements, identification et typage L ensemble des prélèvements est adressé à l un des 2 CNR des virus Influenzae Régions Nord et Sud. Ces laboratoires de référence déterminent le statut virologique de l infection respiratoire aiguë du patient et le type du virus de la grippe (détection des virus par test immunoenzymatique EIA - Enzyme ImmunoAssay). Le sous-typage des virus de type A est fait sur les surnageants des cultures cellulaires par un test d inhibition de l hémagglutination IHA à l aide de sérums polyclonaux spécifiques. Ces résultats sont consignés sur un fichier électronique anonymisé pour transmission du résultat au centre logistique (avec mention du N patient, date de réception de l échantillon, date de l analyse, résultats ). Tableau 2. Tests de laboratoire Tests Méthode Laboratoire Détermination du statut virologique, type Test EIA Laboratoires de référence (CNR) Sous typage Test IHA Laboratoires de référence (CNR) Open Rome. Rapport EFG Senior Page 22 sur 162

23 DATA MANAGEMENT DES DONNEES 1. Monitoring centralisé Un monitoring centralisé (Figure 3 et 4) a été organisé par le centre de coordination à partir des documents de l étude. Une base de données monitoring (site intranet sécurisé) a été développée pour le suivi de l étude. Des indicateurs clés du bon déroulement de l étude (nombre de patients inclus, répartition géographique, âge et sexe des patients, nombre de prélèvements réalisés, résultats des prélèvements disponibles, nombre de patients suivis à 7 jours, nombre de patients suivis à 28 jours, consommation de soins ) étaient saisis dans cette base. Les médecins ont fait l objet de relances par mail et d un suivi téléphonique de la part du centre de coordination, tout au long de l étude, que ce soit pour non-inclusion, non suivi des patients inclus, non réception des prélèvements, non réception de documents ou pour clarifier certaines informations lors du traitement des données. Des informations de monitoring ont été diffusées aux médecins, sous forme de tableaux de bord mensuels. Figure 3. Modification d une inclusion Open Rome. Rapport EFG Senior Page 23 sur 162

24 Figure 4. Liste des inclusions 2. Data management La saisie et le traitement des données des questionnaires papier ont été mis en place par le centre de coordination selon un plan de traitement des données spécifique à l étude. Seules les personnes habilitées avaient accès aux données de l étude. Une simple saisie était effectuée pour l ensemble des données. Un tirage aléatoire de 10 % des questionnaires a fait l objet d une vérification de saisie exhaustive. L ensemble de ces opérations a été réalisé au fur et à mesure de l arrivée des questionnaires. Les contrôles de cohérence du plan de traitement des données distinguaient en particulier les cas relevant d une demande de clarification des données auprès du médecin participant ; les autres cas d incohérence ou de données manquantes étaient traités à partir de règles de décision pré-établies. Aucune demande de clarification n était faite auprès des patients. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 24 sur 162

25 ANALYSE DES DONNEES 1. Critères d évaluation L évaluation est prévue selon 4 groupes de patients : Groupe A : Patient non vacciné présentant une IRA non liée à la grippe. Groupe B : Patient non vacciné présentant une IRA liée à la grippe. Groupe C : Patient vacciné présentant une IRA liée à la grippe. Groupe D : Patient vacciné présentant une IRA non liée à la grippe. Le fardeau, en termes de morbidité et de consommation de soins, sera mesuré pour ces 4 groupes. Il sera alors possible d estimer le fardeau lié à un défaut de couverture vaccinale (groupe B), à un défaut d efficacité vaccinale (groupe C). Les groupes A et B permettront d estimer le fardeau lié à l IRA chez les non vaccinés, et le groupe B permettra l estimation du fardeau spécifique de la grippe chez les non vaccinés. Le groupe D permettra d estimer le fardeau spécifique de la grippe, chez les vaccinés. (cf figure 1). Le fardeau lié à la grippe sera mesuré par : 1.1. Evaluation de la morbidité Durée moyenne de l épisode : mesurée en jour, du premier jour de l épisode (apparition du premier symptôme) au jour du retour à l état habituel. Sévérité de l épisode évaluée sur : - la notion d hospitalisation ; - la notion de complication ; - la sévérité des symptômes et la qualité de vie sont mesurées par le patient selon l échelle validée flu-iiq TM [25,28], basée sur le recueil quotidien (symptômes présents ou non et, si symptôme présent, niveau de sévérité faible, moyen ou sévère) de 3 symptômes respiratoires et 7 symptômes systémiques, d items sur l impact sur les activités quotidiennes (6 items), sur le statut émotionnel (4 items) et sur l entourage (5 items). Activité réduite : estimée par le nombre de jours d alitement lié directement à l épisode. Dépendance du patient : suivi de l évolution du type de résidence des patients (seul à domicile, avec conjoint/famille, en foyer logement) Consommation de soins Hospitalisations : le taux d hospitalisation sera mesuré ainsi que la durée de l hospitalisation, la nécessité d un passage en réanimation et le motif principal d hospitalisation. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 25 sur 162

26 Visites supplémentaires : chaque visite, chaque recours à un professionnel de santé (médecin, infirmier, kinésithérapeute, ) lié à l épisode grippal sera documenté. Traitements de l épisode prescrits et non prescrits : un recueil exhaustif des traitements prescrits sera réalisé ainsi qu une mesure de l automédication réalisée par le patient lors de l épisode. 2. Analyse statistique des données 2.1. Définitions de cas, données dérivées L âge est calculé à partir de la date de naissance et de la date de consultation. L âge retenu est l âge entier obtenu par soustraction des 2 dates. La grippe est définie comme : une IRA chez un sujet dont un test de laboratoire (EIA) s avère positif. Les patients pour lesquels les deux tests virologiques génèrent des résultats non valables seront exclus de l analyse. Sont considérés comme présentant une IRA liée à la grippe, les patients pour lesquels le résultat virologique, fourni par les Centres Nationaux de Référence du virus Influenza, indique que le virus grippal a été retrouvé dans le prélèvement. Sont considérés comme vaccinés contre la grippe saisonnière, les patients ayant reçu au moins une dose de vaccin saisonnier ( ou ) et dont la date de vaccination est antérieure d au moins 14 jours à la date d inclusion. Sont considérés comme vaccinés contre la grippe pandémique (patients inclus en ), les patients ayant reçu au moins une dose de vaccin pandémique en et dont la date de vaccination est antérieure d au moins 14 jours à la date d inclusion. L analyse finale exclura les sujets pour lesquels le résultat virologique sera manquant ou non disponible Analyses finales Toutes les analyses sont descriptives. L analyse des données est réalisée avec le logiciel STATA (version 11). Les données démographiques des sujets seront présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. L analyse descriptive des variables qualitatives et ordinales comporte l effectif et la fréquence de chaque modalité. L analyse des variables quantitatives comporte la moyenne, la médiane ainsi que les valeurs extrêmes. L association entre 2 variables qualitatives est mesurée par le calcul du Khi-deux de Pearson. Les valeurs moyennes des variables quantitatives sont comparées avec le test de Student. La distribution saisonnière des cas de grippe sera présentée sous forme de courbes épidémiologiques (histogrammes) du nombre de cas par rapport au temps. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 26 sur 162

27 La distribution du nombre de cas de grippe par différents facteurs d intérêt sera examinée (tranche d âge, sexe, tableau clinique, consommation de soins médicaux et immunisation préalable). Aucun ajustement pour tests multiples n est planifié Mesure des coûts Par convention, les coûts ne sont calculés que pour les actes, examens et médicaments prescrits, soit les questions (J0 Q19, Q20, Q21), (J7/J10 Q16, Q17, Q18) et (J28/J31 Q17, Q18, Q19) (voir Annexe 1 Documents de l étude). Les actes, examens et médicaments cités dans les autres questions concernant l automédication et d autres sources ne sont traitées qu en volume. Les données disponibles pour le calcul des coûts des traitements sont : - dans l étude : o Liste des médicaments cités. o Liste des 23 classes de médicaments. o Nombre de jours de prescription. - autres données utilisées : o Pour les produits vignettés, le prix des produits est issu de la banque de données Thériaque. o Pour les produits OTC non vignettés, une enquête a été faite auprès de 2 pharmacies d officine et le coût moyen a été retenu. Un coût est affecté à chaque produit prescrit selon la règle suivante : - Médicaments en sirop ou spray : ils sont chiffrés pour une quantité fixée à 1 unité par patient. - Médicaments sous une autre forme : un coût est affecté en tenant compte de la posologie moyenne quotidienne recommandée en fonction de l âge et du nombre de jours précisé par le médecin. Lorsque le nombre de jours n est pas indiqué, le mode du nombre de jours indiqué pour ce produit dans les autres questionnaires est appliqué. - Lorsque le nom de médicament n est pas précisé (DCI ou classe), le prix et le mode du médicament le plus prescrit dans l étude pour cette classe sont imputés. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 27 sur 162

28 COMITE SCIENTIFIQUE Le rôle de ce comité est de valider le protocole, le plan d analyse statistique et l exploitation des résultats. Le comité pourra également être consulté pour toutes les situations interférant avec le déroulement de l enquête. Le comité scientifique est composé des experts suivants : Dr Hervé Berche Dr Marcel Ruetsch Pr Sylvie van der Werf Pr Bruno Lina Dr Vincent Enouf Dr Martine Valette Muriel Vray Dr Anne Mosnier Dr Jean Marie Cohen Open Rome. Rapport EFG Senior Page 28 sur 162

29 ASPECTS REGLEMENTAIRES L étude a été conduite conformément au protocole, aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur, et réalisée conformément aux Bonnes Pratiques Épidémiologiques éditées par l ADELF. 1. Considérations éthiques Conformément à la loi du 9 août 2004 (dites loi LPSP), la recherche décrite dans ce protocole relève d'une recherche visant à évaluer les soins courants dans la mesure où : La recherche ne porte pas sur un médicament : il s agit d une étude observationnelle visant à décrire la grippe. Les actes médicaux pratiqués sont utilisés de manière habituelle (pratique courante) : le prélèvement nasal est un geste habituel et maîtrisé dans la pratique de soins courants. De plus, les médecins du Réseau des GROG le pratiquent régulièrement dans le cadre de la surveillance des épidémies de grippe hivernales. Les modalités particulières de surveillance mises en œuvre dans ces recherches ne comportent que des risques et des contraintes négligeables pour la personne qui se prête à la recherche : les modalités de surveillance de la recherche n impliquent que le prélèvement en plus de la prise en charge habituelle des patients. Dans ce cadre, le protocole et les documents de recueil de l étude ont été soumis pour avis à un Comité de Protection des Personnes (CPP). Ce projet a reçu l avis favorable du CPP Ile de France III le 10 octobre 2008 (session du 16 septembre 2008). 2. Informatique et liberté Les données de l étude étant considérées comme des données à caractère personnel, indirectement nominatives, une demande d avis a été adressée au Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) Ce projet a reçu l avis favorable du CCTIRS 11 septembre 2008 (session du 4 septembre 2008). Puis une autorisation a été délivrée par la Commission Nationale de l Informatique et des Libertés (CNIL) le 12 décembre Un consentement express est à signer par le patient du fait de la réalisation d un prélèvement biologique. Lors de l inclusion, le praticien informera le patient de l objectif de l étude, de la nature des informations recueillies, de la réalisation d un prélèvement, du traitement informatisé et de la finalité de l analyse statistique des données. Le droit d accès ou de rectification du patient, prévu par la loi relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés, peut s exercer à tout moment par l intermédiaire du médecin participant. Open Rome. Rapport EFG Senior Page 29 sur 162