TNFα & anti-tnfα. Introduction Le TNFα et les anti-tnfα Anti-TNFα & Rhumatismes Inflammatoires Chroniques (RIC)...

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3 Introduction... 4 TNFα & anti-tnfα 1 Le TNFα et les anti-tnfα Anti-TNFα & Rhumatismes Inflammatoires Chroniques (RIC) Anti-TNFα & Maladies Inflammatoires Chroniques de l Intestin (MICI) Anti-TNFα & psoriasis Les pré-requis avant de débuter le traitement Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-tnfα Les circonstances particulières...23

4 Introduction L apparition des médicaments anti-tnfα dans l arsenal thérapeutique : des Rhumatismes Inflammatoires Chroniques (RIC), tels que la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et l arthrite juvénile idiopathique, des Maladies Inflammatoires Chroniques de l Intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, et du Psoriasis en plaques, a profondément modifié la prise en charge de vos patients atteints des formes les plus sévères de ces maladies. Néanmoins, pour que vos patients puissent bénéficier au mieux de ces avancées thérapeutiques majeures, leur information mais aussi la prescription, la délivrance, l administration et la surveillance de ces traitements, doivent s inscrire dans le bon usage du produit. La sécurité des produits dépend non seulement de leur qualité, mais aussi de leurs conditions d utilisation. Le choix optimal d un traitement médical repose sur la mise à disposition d une information utile à la pratique professionnelle et reflétant l évolution des connaissances. Aujourd hui, informer le patient sur son traitement revêt une importance primordiale et nécessite de votre part une parfaite connaissance des «bonnes pratiques de prescription» (1). Vous, en tant que médecin traitant (généraliste ou spécialiste), pharmacien, infirmière, dentiste ou autres professionnels de santé, prenez en charge de plus en plus fréquemment des patients traités par anti-tnfα. 4

5 En vous impliquant dans l information de vos patients et dans la conduite de leurs traitements, vous vous inscrivez naturellement dans une démarche favorisant le bon usage de ces biothérapies. C est dans ce contexte et pour contribuer ensemble à offrir aux patients le bénéfice optimal de ces médicaments que nous vous proposons ce guide. Les informations qui y sont mentionnées ne se substituent pas à la relation nécessaire entre les médecins généralistes, les pharmaciens, les infirmières et les médecins spécialistes (rhumatologues, gastro-entérologues, dermatologues, médecins internistes, chirurgiens digestifs, pédiatres ). Par ailleurs, l évolution rapide des connaissances en ce domaine nous incite également à vous inviter à rester vigilant et informé sur les données scientifiques susceptibles d évoluer. Malgré ces réserves, gageons que ce guide pratique puisse vous être utile pour une meilleure prise en charge commune de vos patients! Remerciements aux Drs Xavier Puéchal et Emmanuelle Dernis pour la rédaction initiale de ce guide. Remerciements au Pr Laurent Peyrin-Biroulet et au Dr Mathurin Flamant pour l adaptation du guide à la gastro-entérologie. Remerciements aux Prs Jean-Paul Ortonne et Carle Paul et aux Drs Philippe Beaulieu, Valérie Bronsard et Sorilla Prey, pour l adaptation du guide à la dermatologie. Remerciements au Dr Emmanuelle Dernis pour la mise à jour de ce guide. 5

6 1 Le TNFα et les anti-tnfα a) Le TNFα (2) Le TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha ou facteur de nécrose tumorale alpha) est une cytokine pro-inflammatoire en grande partie responsable de l inflammation, des douleurs, du gonflement et des lésions tissulaires (articulations, muqueuses intestinales, peau ) au cours des maladies inflammatoires chroniques. Il peut engendrer, dans les cas sévères, des lésions provoquant un handicap fonctionnel important et une diminution de la qualité de vie de vos patients. A l état normal, les effets du TNFα sont contre-balancés par des substances produites et présentes physiologiquement dans l organisme. Une meilleure compréhension des mécanismes de l inflammation chronique a permis la conception de médicaments anti-tnfα s'opposant à cet excès de TNFα. b) Les anti-tnfα (2-9) Inhibition du TNFα Le blocage du TNFα permet de lutter contre l'inflammation, et ainsi de réduire ses conséquences néfastes à long terme : Détérioration du cartilage, de l os, déformations articulaires pour les RIC (cf. schéma pages suivantes). Sténoses de la muqueuse intestinale pour les MICI. Desquamations, épaississement de la peau, démangeaisons pour le psoriasis. Les traitements anti-tnfα représentent une avancée thérapeutique notable dans la prise en charge des RIC, des MICI et de certaines formes de psoriasis. 6

7 Les médicaments anti-tnfα Les anti-tnfα représentent le résultat de recherches spécifiquement conduites pour améliorer le traitement des pathologies inflammatoires chroniques et appartiennent à la catégorie des biothérapies. L efficacité des anti-tnfα est généralement rapide (en quelques semaines sur les symptômes de la maladie) et souvent significative ce qui permet d améliorer la qualité de vie de vos malades. Actuellement, plusieurs molécules appartenant à la classe des médicaments anti-tnfα sont disponibles. Elles sont utilisées différemment selon qu elles sont indiquées dans les RIC, les MICI ou dans certaines formes de psoriasis. Elles n'ont pas les mêmes mécanismes d action, les mêmes propriétés, la même pharmacocinétique, ni les mêmes voies d administration et différents dispositifs d injection existent. Mode d administration des anti-tnfα L un des anti-tnfα s administre uniquement par voie intraveineuse en milieu hospitalier. Le schéma thérapeutique est le suivant : après une première perfusion, la seconde est réalisée deux semaines après, et la troisième un mois plus tard. Les suivantes sont répétées à un rythme qui dépend de la pathologie, en général toutes les 6 à 8 semaines. Elles sont effectuées sous le contrôle d un médecin spécialiste hospitalier. Les autres anti-tnfα sont administrés par voie sous-cutanée en ambulatoire. Le malade peut apprendre, avec l aide d une infirmière, à se faire lui-même les injections. L injection sous-cutanée de l anti-tnfα peut se faire au niveau du bras, de la cuisse ou de l abdomen, en changeant de site à chaque fois. Le rythme des injections et la dose injectée varient selon le médicament et l indication pour laquelle il est prescrit. 7

8 1 Le TNFα et les anti-tnfα b) Les anti-tnfα (2-9) (suite) Prescription des anti-tnfα La prescription initiale de ces traitements est hospitalière. Elle est valable pour une durée maximale de 1 an et se fait sur une ordonnance de médicament d exception. Pendant cette période de 1 an, le renouvellement peut être réalisé à l hôpital comme en ville par un médecin spécialiste. Le médicament est délivré par les pharmacies de ville. La prescription et le renouvellement de ces traitements sont réservés aux médecins spécialistes suivants : rhumatologues, dermatologues, gastro-entérologues, chirurgiens digestifs, pédiatres, médecins internistes, en fonction de l indication du traitement. Cette classe de médicaments nécessite une information précise de vos patients et une surveillance régulière par le médecin spécialiste qui a prescrit le traitement, en collaboration étroite avec les divers professionnels de santé dont vous faites partie. Traitements pouvant être associés aux anti-tnfα (10) Dans les RIC : antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticoïdes, méthotrexate en particulier. Dans les MICI : antalgiques, ralentisseurs du transit, dérivés salicylés, antibiotiques, corticoïdes, immunosuppresseurs conventionnels. Dans l indication concernant le psoriasis, il n y a pas de précision sur l utilisation de traitements concomitants aux anti-tnfα. Les anti-tnfα ne peuvent être associés ni à l anakinra, ni à l abatacept. 8

9 2 Anti-TNFα & RIC (11) a) Polyarthrite Rhumatoïde (6,11) La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme inflammatoire chronique de nature auto-immune entraînant une destruction articulaire progressive et des répercussions fonctionnelles psychologiques, sociales et professionnelles parfois graves pour le patient. La PR se caractérise par une atteinte symétrique des articulations, des gaines tendineuses et des bourses séreuses. C est une maladie inflammatoire de la membrane synoviale. La présence d auto-anticorps (facteur rhumatoïde et anticorps anti-ccp) et de nodules rhumatoïdes est caractéristique. Les femmes sont 3 fois plus souvent atteintes que les hommes. La maladie débute le plus souvent entre la 4 ème et la 5 ème décennie. Les réactions immunologiques engendrées par les auto-anticorps entraînent entre autres la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα. Il s ensuit le recrutement de cellules inflammatoires dans l articulation, conduisant à la formation du pannus et à une destruction progressive de l articulation. Dans sa phase précoce, la maladie peut se manifester par des tuméfactions et des oligoarthralgies persistantes de type inflammatoire évoluant par poussées, ainsi qu une raideur avec dérouillage matinal. Le syndrome inflammatoire général peut s exprimer par une fatigue, une inappétence, une perte de poids et de la fièvre. Ensuite, les patients présentent des polyarthrites, puis des dommages articulaires avec destructions et déformations irréversibles. Articulation en coupe : structures physiologiques à gauche ; lésions de polyarthrite rhumatoïde à droite. 9

10 2 Anti-TNFα & RIC (11) b) Spondylarthrite ankylosante (7,11) La spondylarthrite ankylosante (SA) est marquée par une inflammation chronique du squelette axial (articulations sacro-iliaques et rachis) associée à des enthésites (inflammation des insertions osseuses tendineuses, ligamentaires ou des capsules articulaires). Les yeux (uvéites), l intestin (inflammation) et le cœur (insuffisance aortique) peuvent être également concernés. Les hommes sont plus souvent atteints que les femmes et l âge de survenue se situe entre 20 et 30 ans. Les symptômes initiaux sont souvent non spécifiques : lombalgies matinales, douleurs rachidiennes, raideur matinale du rachis, fessalgies L évolution se fait vers un enraidissement du rachis puis une ankylose en attitude vicieuse. Les anti-tnfα peuvent être utilisés dans la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel. c) Rhumatisme psoriasique (11,12) Le rhumatisme psoriasique est une des formes de spondylarthropathie : l inflammation prédomine au niveau des enthèses et des articulations périphériques avec le plus souvent une atteinte asymétrique des articulations périphériques (doigts, orteils, coudes ), potentiellement destructrice. Un psoriasis cutané peut précéder le rhumatisme psoriasique (dans 75% des cas), être concomitant (10-15% des cas), ou survenir après l atteinte articulaire (dans moins de 20% des cas). d) Arthrite juvénile idiopathique (8) 10 L arthrite juvénile idiopathique est une atteinte articulaire inflammatoire débutant avant 16 ans.

11 La forme la plus fréquente est une atteinte oligoarticulaire au cours des 6 premiers mois d évolution. Les premières arthrites concernent volontiers les grosses et moyennes articulations (genou, cheville, coude) mais il existe des formes touchant davantage d articulations (formes polyarticulaires) et des formes s accompagnant de signes généraux (formes systémiques). Certains anti-tnfα sont indiqués dans les formes polyarticulaires. (3, 6, 7, 8) e) Efficacité des anti-tnfα Les anti-tnfα améliorent les symptômes des rhumatismes inflammatoires tels que les douleurs, le dérouillage matinal, la fatigue et le gonflement articulaire. Ils diminuent ainsi le handicap fonctionnel et améliorent la qualité de vie. Les paramètres sanguins de l'inflammation sont également améliorés avec une diminution de la C-réactive protéine (CRP) et de la vitesse de sédimentation (VS). Dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique, les anti-tnfα sont également efficaces sur l atteinte structurale de la maladie. Ils ralentissent la progression des lésions existantes ou la survenue de nouvelles lésions. Ils permettent ainsi d éviter l aggravation du handicap fonctionnel (déformations...) et participent à l amélioration de la qualité de vie de vos patients. f) Points importants à faire remonter au spécialiste Évolution des plaintes exprimées en termes de symptômes et de handicap Détérioration de la qualité de vie Evolution des signes inflammatoires Tolérance du traitement Difficultés d administration du traitement (si traitement ambulatoire) Cas particuliers (suspicion d infection, grossesse...) 11

12 3 Anti-TNFα & MICI (13) a) MICI : généralités Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l Intestin (MICI) comprennent principalement la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Ce sont des inflammations chroniques du tube digestif atteignant exclusivement le rectum et le côlon pour la rectocolite hémorragique et tout le tube digestif pour la maladie de Crohn. Elles débutent le plus souvent vers ans, durent toute la vie et évoluent habituellement par poussées, entrecoupées de rémissions, de façon peu prévisible, de gravité très variable d un malade à l autre, et chez le même malade, d une phase évolutive à l autre. La fréquence des MICI est plus élevée dans les pays du nord (Europe et Etats-Unis) et dans les pays industrialisés. La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique toucheraient entre et patients en France. Les MICI surviennent chez des sujets génétiquement prédisposés, mais de nombreux facteurs environnementaux sont également impliqués. Leurs origines restent largement inconnues. Elles sont associées à une perte de tolérance vis-à-vis de la flore bactérienne intestinale avec apparition d une réponse immunitaire dérégulée conduisant à une inflammation intestinale et à des lésions muqueuses. Elles sont caractérisées par la production excessive de médiateurs de l inflammation, en particulier de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα. Le TNFα a un rôle majeur dans la pathogénèse des MICI. 12

13 b) Efficacité des anti-tnfα (3-5) Certains anti-tnfα sont indiqués dans la maladie de Crohn, d autres sont également indiqués dans la rectocolite hémorragique. Leur utilisation a considérablement modifié la prise en charge thérapeutique de ces pathologies. Les anti-tnfα améliorent les signes et les symptômes de la maladie de Crohn, notamment les douleurs abdominales et le nombre de selles. Ils améliorent également les paramètres biologiques tels que la CRP et la VS. Tube digestif en coupe : lésions de MICI c) Points importants à faire remonter au spécialiste Évolution des symptômes : douleurs abdominales, transit, aspect des selles, diarrhée avec ou sans rectorragie Évolution de l état général (fatigue, amaigrissement, anorexie, fièvre, pâleur, dyspnée, poids, état nutritionnel) et de la qualité de vie Evolution des signes inflammatoires Tolérance du traitement Difficultés d administration du traitement (si traitement ambulatoire) Cas particuliers (suspicion d infection, grossesse...) 13

14 4 Anti-TNFα & psoriasis (11,12) a) Psoriasis : généralités Le psoriasis est une des dermatoses les plus fréquentes : il atteint 2 à 3% de la population française, soit plus de 1 million de Français. Le psoriasis touche les 2 sexes ; il débute à tout âge, avec un pic à l adolescence et un pic (environ un tiers des cas) vers 50 ans. Il s agit d une dermatose inflammatoire chronique auto-immune évoluant par poussées, survenant sur un terrain génétique particulier, mais des facteurs déclenchant environnementaux sont aussi en cause. La lésion du psoriasis associe une hyperprolifération des kératinocytes à un trouble de la différenciation épithéliale. La lésion élémentaire du psoriasis est érythématosquameuse, arrondie, ovalaire ou polycyclique, légèrement surélevée, aux limites en général bien définies. Le psoriasis en plaques représente la forme la plus commune (aspect habituel avec lésions cutanées au niveau du coude, des genoux, du sacrum). L inflammation cutanée est initiée par l activation des lymphocytes T et ces derniers jouent un rôle majeur dans l entretien de la maladie. Les kératinocytes activés produisent un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires dont le TNFα qui vont recruter les cellules de l inflammation. 14

15 b) Efficacité des anti-tnfα (3) Les anti-tnfα améliorent, voire font disparaître, les signes et les symptômes suivants : desquamation cutanée, épaississement cutané, rougeurs, douleurs, prurit, hyperkératose. Les anti-tnfα améliorent ainsi la qualité de vie de vos patients. Peau en coupe : lésions de psoriasis c) Points importants à faire remonter au spécialiste Évolution des symptômes : prurit, signes inflammatoires, étendue des lésions, infections Altération de la qualité de vie Tolérance du traitement Difficultés d administration du traitement (si traitement ambulatoire) Cas particuliers (suspicion d infection, grossesse...) 15

16 5 Les pré-requis avant de débuter un traitement (3,10,14) Avant de prescrire un médicament anti-tnfα, le médecin spécialiste est tenu au préalable : D évaluer l activité (c'est-à-dire l intensité) de la maladie de son patient. De vérifier l absence de contre-indication au traitement anti-tnfα (allergie au principe actif, infection...). D informer son patient des avantages et des risques du traitement. D informer son patient sur les éventuelles complications infectieuses de ce traitement et leur prise en charge. D informer son patient sur la conduite à tenir en cas de symptômes évocateurs d infection comme une fièvre, une toux ou des frissons. Il a également effectué un bilan pré-thérapeutique pour rechercher les contreindications absolues ou relatives à l instauration d un traitement par anti-tnfα (10). Ce bilan permet de vérifier l absence de : Tuberculose Interrogatoire détaillé du patient permettant d évaluer le risque de tuberculose latente ou active : vaccination par le BCG, antécédents personnels et familiaux de tuberculose, contage tuberculeux, primoinfection tuberculeuse, exposition, traitement anti-tuberculeux antérieur. Réalisation d une intra-dermoréaction à la tuberculine à 5UI, ou d un test QuantiFERON ou T-SPOT.TB. La lecture de l intradermoréaction est souvent réalisée par le médecin généraliste qui vérifiera que l induration lue après 48h à 72h est < 5 mm ou la négativité du test QuantiFERON ou T-SPOT.TB. 16 Réalisation d une radiographie pulmonaire (en cas d images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner thoracique est indiqué et éventuellement un avis spécialisé est à demander)

17 Foyer infectieux : dentaire, ORL, urinaire, digestif (abcès en cas de fistule), d infection récurrente (en particulier de surinfection de BPCO, d herpès génital, etc.). Antécédent personnel ou familial de cancer : le médecin prescripteur recherchera avec attention toute lésion maligne par un interrogatoire précis, par l examen clinique (en particulier cutané) et parfois, si nécessaire, par des examens complémentaires adaptés (frottis cervico-vaginal, mammographie, échographie, colonoscopie ). Antécédent de sclérose en plaques, de névrite optique ou de neuropathie démyélinisante. Antécédent d affection prénéoplasique (polypose, BPCO, œsophagite). Antécédent d affection auto-immune systémique (lupus, hépatite, vascularite). Insuffisance respiratoire (pneumopathie interstitielle, BPCO, asthme sévère). Insuffisance cardiaque (dyspnée d effort). Vaccination récente avec un vaccin vivant (fièvre jaune, BCG). Grossesse, désir de grossesse. Le bilan pré-thérapeutique comprend également : Un examen clinique afin de vérifier l absence de fièvre, infection, adénopathies, signes orientant vers une néoplasie et/ou une hémopathie, signes d auto-immunité, signes d insuffisance cardiaque décompensée ou d insuffisance broncho-pulmonaire, signes d affection démyélinisante. Des examens complémentaires de première intention : NFS, bilan hépatique, électrophorèse des protéines sériques, sérologies des hépatites B et C et VIH (avec accord du patient), anticorps antinucléaires (si positifs : anticorps anti DNA natifs) ; test de grossesse. Une mise à jour des vaccinations = une vaccination contre le pneumocoque (si non faite dans les 3 à 5 ans précédents) et une vaccination antigrippale saisonnière seront systématiquement proposées. Pour une information complète, vous pouvez consulter les fiches du CRI (10). 17

18 6 Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-tnfα (3,10,14) Infections La vigilance vis-à-vis des infections nécessite une collaboration étroite entre le patient et les professionnels de santé impliqués dans son traitement afin d en minimiser les risques et les conséquences. Des infections sévères, pouvant exceptionnellement conduire au décès, ont été rapportées au cours de l utilisation des anti-tnfα. Toute infection latente ou évolutive est une contre-indication à l emploi de ces traitements. La recherche et le traitement de possibles infections (dentaires, sinusiennes, urinaires ) sont indispensables avant la mise en route du traitement. Les anti-tnfα sont utilisés avec prudence dans les circonstances suivantes en raison d un risque infectieux accru : diabète non équilibré, antécédent d'infection chronique, antécédent d infection grave ou récurrente, BPCO, sujets âgés, etc. Les infections doivent être recherchées régulièrement avant, pendant et après (au moins 6 mois) l emploi des anti-tnfα. Tout syndrome infectieux doit faire arrêter momentanément le traitement par anti-tnfα. Il existe aussi un risque élevé de tuberculose au cours du traitement par anti-tnfα, surtout en début de traitement. En général, les tuberculoses observées lors de ces traitements correspondent à la «réactivation» d une primo-infection ou d une ancienne tuberculose insuffisamment traitée et contractée des années avant l instauration du traitement par anti-tnfα. Plus de la moitié d entre elles sont extra-pulmonaires, pouvant poser des difficultés diagnostiques. Une procédure de dépistage est donc réalisée par le médecin spécialiste et/ou le médecin généraliste avant le début du traitement. Des recommandations nationales concernant la prévention des tuberculoses survenant sous anti-tnfα et leur prise en charge ont été édictées par l AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). 18

19 Elles établissent à 5 mm le seuil de positivité de l IDR. Depuis la mise en route de cette procédure et le traitement des tuberculoses latentes, le nombre de cas de tuberculoses survenant après introduction d un anti-tnfα a significativement diminué (10). Les patients à risque d infection par le virus de l hépatite B doivent faire l objet d un dépistage préalable avant l initiation d un traitement par anti-tnfα afin de prévenir un risque de réactivation d hépatite B. Risque de tumeurs malignes L une des questions non encore définitivement résolue concerne le risque éventuel d'induire ou de révéler un cancer après l administration d un anti- TNFα. Un antécédent de cancer récent doit donc contre-indiquer l emploi d un anti-tnfα dans l état actuel des connaissances. En pratique, avant l instauration d un anti-tnfα, cette incertitude actuelle est à mettre en balance avec le bénéfice potentiel à attendre du traitement. Risque de tumeurs cutanées Le risque de cancer cutané (baso-cellulaire et spino-cellulaire) est plus fréquent au cours de la polyarthrite rhumatoïde que dans la population générale. Ce risque pourrait être accru en cas d emploi des anti-tnfα chez les patients ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense, atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie ou prédisposés à ce type de lésion. Un examen par un médecin dermatologue peut donc être utile dans le suivi en particulier pour les malades les plus à risque. 19

20 6 Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-tnfα (3,10,14) Risque de lymphome En dehors de tout traitement par anti-tnfα, le risque de survenue d un lymphome, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, est augmenté par rapport à celui de la population générale. Ce risque est surtout associé à un état inflammatoire persistant. La fréquence des lymphomes chez les malades souffrant de polyarthrite rhumatoïde et traités par anti-tnfα est augmentée dans certaines études. Comme il se trouve que ce sont les patients ayant les polyarthrites rhumatoïdes les plus sévères qui ont le plus de risque de présenter un lymphome et que ce sont justement eux qui sont préférentiellement traités par anti-tnfα, on ne sait pas encore si les médicaments anti-tnfα augmentent le risque par eux-mêmes en cas d administration prolongée, ou si ce risque est lié à la maladie. Les informations médicales actuelles reposent sur un recul d utilisation des anti-tnfα de plus d une dizaine d années depuis les premières études cliniques. Même si de très nombreuses personnes dans le monde sont maintenant traitées par ce type de médicament, la communauté médicale et les autorités de santé continuent à exercer une surveillance rapprochée de ce risque éventuel. Insuffisance cardiaque Selon l anti-tnfα et selon la gravité de l insuffisance cardiaque, celle-ci est une contre-indication ou une précaution d emploi à l utilisation des agents anti- TNFα. L utilisation de ces traitements chez les patients atteints d insuffisance cardiaque légère doit être réalisée avec précaution. Le traitement doit être arrêté en cas de survenue de nouveaux symptômes ou d aggravation de l insuffisance cardiaque. 20 Un avis cardiologique pourra parfois s avérer nécessaire avant de reprendre le traitement.

21 Evénements neurologiques Dans de très rares observations, des signes cliniques évoquant une sclérose en plaques ou un syndrome de Guillain-Barré (faiblesse musculaire, fourmillements dans les bras et le haut du corps) ont été décrits au cours de traitements par anti-tnfα. Les anti-tnfα ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant une sclérose en plaques active ou de survenue récente. L apparition de signes neurologiques (fourmillements, troubles visuels, confusion, troubles de la marche, etc.) impose l arrêt du traitement et la consultation du médecin spécialiste qui appréciera la nécessité éventuelle de recourir à des examens complémentaires ou à un avis spécialisé en neurologie. Réactions allergiques générales Des réactions allergiques ont été décrites. Lors de la perfusion intraveineuse d un anti-tnfα ou après (habituellement dans les 2 heures), des manifestations d intolérance systémique peuvent apparaître comme une fièvre, des sueurs, des frissons, des myalgies, des démangeaisons Des réactions allergiques ont également été décrites avec les anti-tnfα administrés par voie sous-cutanée. En cas de réaction allergique grave, le traitement anti-tnfα sera immédiatement interrompu et un traitement approprié sera instauré. 21

22 6 Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-tnfα (3,10,14) Réactions aux points d injection lors de l administration sous-cutanée d un anti-tnfα Des réactions cutanées locales (rougeurs, démangeaisons, douleurs ou œdème) peuvent survenir aux sites d'injection, le plus souvent à l instauration du traitement sous-cutané. Elles peuvent persister 3 à 5 jours en moyenne. Il est parfois utile d appliquer de la glace avant injection. Ces réactions ne constituent pas un motif d arrêt du médicament d autant qu elles finissent par disparaître malgré la poursuite des injections. Formation d auto-anticorps antinucléaires On peut observer, lors du traitement par anti-tnfα, l apparition d autoanticorps. Ce phénomène est le plus souvent biologique et ne nécessite pas d interruption de traitement. Les manifestations cliniques (en particulier, des manifestations cutanées ou évocatrices d'un lupus) restent exceptionnelles et en général sans gravité. Le traitement devra être interrompu si des signes cliniques accompagnent les signes biologiques. Pour consulter l ensemble des effets indésirables, vous pouvez vous reporter au Résumé des Caractéristiques de chaque Produit. 22

23 7 Les circonstances particulières Intervention chirurgicale (10) Concernant les patients atteints de RIC : L interruption du traitement par anti-tnfα en cas d intervention chirurgicale programmée devra être coordonnée par le rhumatologue, en collaboration avec le chirurgien. Les modalités d arrêt sont conditionnées par la nature de l intervention et le risque d infection per ou péri-opératoire, le traitement anti-tnfα utilisé (en particulier sa demi-vie sérique ou son mode d action), le risque d infection de votre patient (prise concomitante d autres traitements dont les corticoïdes en particulier) et la sévérité de l affection rhumatologique. Il convient de prévenir le médecin spécialiste avant toute chirurgie, afin de discuter de l éventuelle mise en route de mesures prophylactiques. Il est recommandé de ne reprendre le traitement anti-tnfα qu après cicatrisation complète et en l absence d infection. Concernant les patients atteints de MICI et les patients atteints de certaines formes de psoriasis : Il n y a pas à ce jour de recommandation en gastro-entérologie ou en dermatologie sur l interruption des traitements anti-tnfα en cas d intervention chirurgicale programmée. Cependant, la demi-vie des traitements devra être prise en compte si une intervention chirurgicale est prévue et votre patient devra être attentivement surveillé afin de dépister des infections et des actions appropriées devront être entreprises. Votre patient devra contacter son gastro-entérologue en cas de MICI ou son dermatologue en cas de psoriasis, afin de discuter de l arrêt éventuel du traitement anti-tnfα. En cas d intervention chirurgicale en urgence (par exemple, une appendicectomie), il est souhaitable que le chirurgien prenne contact avec le médecin spécialiste. 23

24 7 Les circonstances particulières Vaccination (10) Le statut vaccinal de votre patient doit être vérifié avant la mise en route d une biothérapie. Il ne faut pas administrer de vaccins vivants : BCG, ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole), poliomyélite (orale), varicelle, fièvre jaune, chez un patient traité par anti-tnfα. A l inverse, la mise à jour des vaccins obligatoires (inertes) est souhaitable. La vaccination préalable contre le pneumocoque est recommandée, surtout chez les sujets à risque (patients splénectomisés, diabétiques, atteints de BPCO ), et à renouveler tous les 5 ans. La vaccination annuelle contre la grippe est recommandée en cours de traitement, en l absence de contre-indication. Grossesse et allaitement (10) Même si les données les plus récentes semblent plutôt rassurantes, aucune donnée actuelle ne permet d affirmer l innocuité des agents anti-tnfα au cours de la grossesse et de l allaitement. Par précaution, les recommandations officielles préconisent, pour les femmes en âge de procréer, d utiliser une contraception appropriée et efficace afin de prévenir toute grossesse et de poursuivre son utilisation pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois, après l arrêt du traitement (variable selon le traitement anti-tnfα de la patiente). Par ailleurs, ceci est valable pour de nombreux médicaments pris concomitamment (notamment le méthotrexate et l azathioprine) chez l homme ou la femme traitée qui souhaite avoir un enfant. 24 Il est donc souhaitable de prendre conseil auprès du médecin spécialiste, du gynécologue et de se référer si besoin au CRAT (Centre de Référence des Agents Tératogènes).

25 Conseils pratiques pour les professionnels de santé 1 Généralités Conseils pratiques pour le Médecin Généraliste Conseils pratiques pour le Pharmacien Conseils pratiques pour l Infirmière Conseils pratiques pour le Chirurgien Dentiste Associations de patients et adresses utiles...55 Conseils pour les professionnels de santé

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27 Généralités 1 Conseils pour les professionnels de santé

28 1 Généralités L avènement des médicaments anti-tnfα représente une avancée considérable dans la prise en charge de vos patients atteints de maladies inflammatoires chroniques sévères mais nécessite une attention particulière et une vigilance soutenue de tous les professionnels de santé. Il est important que le médecin traitant et les médecins spécialistes consultés (par exemple le gynécologue ), le pharmacien, l infirmière, le dentiste participent à l information, l encadrement et l éducation des patients traités par anti-tnfα. Vous trouverez ci-dessous les conseils à donner à votre patient pour favoriser cet encadrement : Il est important qu il suive rigoureusement la prescription du médecin spécialiste (fréquence des injections, examens de suivi). Il est important qu il consulte son médecin traitant au moindre doute d infection : fièvre, infection des voies aériennes supérieures, bronchite, plaie cutanée (infection cutanée), brûlures urinaires (infection urinaire), etc. Toute fièvre doit amener votre patient à consulter immédiatement son médecin traitant et à interrompre transitoirement son traitement par anti-tnfα. Une hospitalisation peut être envisagée au moindre signe de gravité. Il lui est recommandé de contacter le médecin spécialiste en cas de problème de santé. 28

29 Généralités Il est important de lui rappeler que lors d une intervention chirurgicale même dentaire, il convient de prévenir son médecin spécialiste afin de discuter de l éventuelle mise en route de mesures prophylactiques, voire l arrêt de l anti-tnfα (10). Il ne doit pas être vacciné par des vaccins vivants (BCG, ROR, fièvre jaune ). La vaccination annuelle contre la grippe est recommandée en cours de traitement. La vaccination anti-pneumococcique est recommandée, tout particulièrement chez les sujets à risque (10). Le transport et la conservation du médicament se fait entre 2 et 8 C (3). Des sacoches permettant son transport peuvent être obtenues auprès des laboratoires pharmaceutiques. 29

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31 Médecins 2 Conseils pour le Médecin Généraliste

32 2 Conseils pratiques pour le Médecin Généraliste Vous pouvez rencontrer dans votre patientèle des malades bénéficiant d un traitement par anti-tnfα. C est peut-être même vous qui avez adressé au spécialiste adéquat l un de vos patients. Dans le cas où vous seriez amené à prendre en charge un patient traité par anti-tnfα, votre rôle est d autant plus important que vous êtes le premier médecin consulté en cas de problèmes. En cas de survenue d un événement indésirable chez votre patient traité par anti-tnfα, vous pourrez si besoin vous mettre en relation avec le médecin spécialiste. Il est donc important d établir un dialogue entre vous, le patient et les autres professionnels de santé pour que le suivi soit optimal. Dans votre pratique : Les infections (3,10) 32 Une vigilance extrême vis-à-vis de toute infection est indispensable. Votre collaboration et celle de votre patient sont nécessaires de façon à minimiser les risques et les conséquences. Les infections doivent être recherchées régulièrement, avant, pendant et après l emploi des anti-tnfα, au cours du suivi de votre malade. Ces infections peuvent être respiratoires, ORL mais aussi urinaires ou cutanées. Il existe également un risque de réactivation d une tuberculose latente. Il est très important que chacun puisse donner l alerte, afin de traiter dès le début toute infection localisée, ceci afin d éviter qu elle ne s aggrave. Ainsi, toute fièvre ou toute suspicion d infection doit amener votre patient à vous consulter immédiatement pour débuter un éventuel traitement anti-infectieux.

33 Après contact avec le médecin spécialiste, si ce dernier le juge nécessaire, le traitement par anti-tnfα sera interrompu jusqu à guérison de l infection. Une hospitalisation pourra être envisagée au moindre signe de gravité. En liaison avec vous, c est le médecin spécialiste qui décidera de la possibilité de reprise du traitement. Médecins Vous pouvez rappeler à votre patient quelques règles pratiques pour éviter certaines sources d infections : Le lavage des mains est primordial ainsi que le respect des conditions d utilisation du produit. La peau est un organe très important dans la protection contre les agressions extérieures : une plaie ou tout signe d infection cutanée doit être l objet de soins attentifs (désinfection ). Les zones d injection doivent être contrôlées régulièrement. La moindre sensation de «fièvre» impose la prise de la température. Une règle simple à retenir concernant les infections : Votre patient a une infection, de la fièvre ou des frissons. Il ne fait pas son injection en accord avec le médecin spécialiste. Il vous consulte IMMÉDIATEMENT. Il prend le traitement anti-infectieux que vous lui prescrivez, durant toute la durée recommandée. Il ne reprend ses injections d anti-tnfα que lorsque son infection est guérie et après avoir recueilli votre accord et celui du spécialiste. 33

34 2 Conseils pratiques pour le Médecin Généraliste Les vaccins (10) La prescription d un traitement par anti-tnfα est possible, à condition, entre autres, que votre patient soit à jour de ses vaccinations. Vous jouez donc un rôle clé dans la mise à jour de ses vaccins. De plus, si la situation ou le mode de vie de votre patient l exige (voyages, jeunes enfants, travail), vous pourrez lui proposer de réaliser certains vaccins avant la mise en route du traitement par anti-tnfα. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués au cours du traitement par anti-tnfα : BCG, ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole), varicelle, fièvre jaune et vaccin anti-poliomyélitique oral. Les vaccins autorisés pendant le traitement par anti-tnfα sont les vaccins contre la grippe, les hépatites A et B, le vaccin combiné anti-diphtérietétanos-poliomyélite-coqueluche-hæmophilus influenzæ, les vaccins contre les infections à méningocoque et à pneumocoque, le vaccin contre la fièvre typhoïde et celui contre la poliomyélite par voie injectable. Le vaccin contre la grippe est recommandé systématiquement et le vaccin antipneumocoque est recommandé chez les personnes à risque. 34

35 En bref : Si votre patient est amené à voyager, il existe une liste des vaccins recommandés suivant les destinations, consultable sur le site internet de l Institut Pasteur. Médecins Certains de ces vaccins peuvent être contre-indiqués en cas de traitement par anti-tnfα. Discutez-en avec votre patient et le médecin spécialiste et renseignez-vous sur la composition du vaccin avant de le prescrire. N hésitez pas à contacter le médecin spécialiste pour discuter de la réalisation de ces vaccinations. 35

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37 3 Pharmaciens Conseils pour le Pharmacien

38 3 Conseils pratiques pour le Pharmacien Vous pouvez rencontrer dans votre patientèle, des malades traités par anti-tnfα à l hôpital. Vous pouvez être également le pharmacien en charge de la délivrance du traitement anti-tnfα si celui-ci est administré en ambulatoire. Dans le cas où vous seriez amené à délivrer à un patient un traitement par anti-tnfα, votre rôle est d autant plus important que vous êtes un des professionnels de santé le plus régulièrement en contact avec le malade. En cas de survenue d un événement indésirable chez votre patient traité par anti-tnfα, vous pourrez si besoin vous mettre en relation avec le médecin traitant et le spécialiste. Il est donc important d établir un dialogue entre vous, le patient et les autres professionnels de santé pour que le suivi soit optimal. Dans votre pratique : La délivrance du traitement (9) Les anti-tnfα en ambulatoire se présentent sous la forme de seringues ou de stylos pré-remplis. Vous pourrez profiter du moment de la délivrance du traitement pour revenir sur différents points avec votre patient : Lui réexpliquer l ordonnance. Le sensibiliser à l importance du respect de la posologie (dose, date d injection ). L informer sur le mode d utilisation du dispositif d injection et sur les conditions de conservation du traitement. Le mettre en garde sur les précautions particulières liées à ces traitements. Etc. 38

39 Les anti-tnfα en ambulatoire sont des médicaments qui se conservent entre + 2 C et + 8 C. Ils ne doivent pas être congelés ni être exposés à des températures élevées. Certaines précautions sont donc à prendre, comme le respect de la chaîne du froid, entre la pharmacie et le domicile de votre patient, afin de garantir l efficacité et la qualité du traitement. Vous pouvez ainsi veiller à cela et conseiller à votre patient de venir chercher son médicament avec un sac isotherme contenant des plaques réfrigérées (sans que celles-ci ne soient en contact direct avec le médicament). Si la chaîne du froid n a pas été respectée, quels qu en soient le moment et la raison (durant le transport, du fait d une coupure de courant, du fait d une mauvaise fermeture de la porte du réfrigérateur ), appelez le service client ou le service d information médicale du laboratoire commercialisant le médicament afin de savoir si le traitement est encore utilisable. Pharmaciens Si votre patient est amené à voyager, vous pourrez le conseiller sur les procédures à appliquer pour le transport des dispositifs d injection, l aider à préparer une trousse de soin... 39

40 3 Conseils pratiques pour le Pharmacien Les infections (3,10) La vigilance vis-à-vis des infections nécessite votre collaboration et celle de votre patient de façon à minimiser leurs risques et leurs conséquences. Il est très important que chacun puisse donner l alerte afin de traiter dès le début toute infection localisée, ceci afin d éviter qu elle ne s aggrave. Ainsi, toute fièvre ou toute suspicion d infection doit amener votre patient à consulter immédiatement son médecin traitant pour débuter un éventuel traitement anti-infectieux voire envisager une hospitalisation au moindre signe de gravité. Le traitement par anti-tnfα sera alors interrompu jusqu à la guérison de l infection. N hésitez pas à signaler toute suspicion d infection aux médecins en charge de votre patient, pour que celle-ci soit prise en charge le plus rapidement possible. Vous pouvez rappeler à votre patient quelques règles pratiques pour éviter certaines sources d infections : Le lavage des mains est primordial, ainsi que le respect des conditions d utilisation du produit. La peau est un organe très important dans la protection contre les agressions extérieures : une plaie ou tout signe d infection cutanée doit être l objet de soins attentifs (désinfection...). Les zones d injection doivent être contrôlées régulièrement. La moindre sensation de «fièvre» impose la prise de la température. 40

41 Une règle simple à retenir concernant les infections : Votre patient a une infection, de la fièvre ou des frissons. Il ne fait pas son injection en accord avec le médecin spécialiste. Il consulte IMMÉDIATEMENT son médecin traitant. Il prend le traitement anti-infectieux que son médecin vient de lui prescrire pour juguler son infection, durant toute la durée recommandée. Pharmaciens Il ne reprend ses injections anti-tnfα que lorsque son infection est guérie et avec l accord de son médecin et celui du spécialiste. 41

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43 4 Conseils pour l Infirmière Infirmières

44 4 Conseils pratiques pour l Infirmière Vous pouvez rencontrer dans votre patientèle, des malades bénéficiant d un traitement par anti-tnfα. Vous pouvez être également l infirmière en charge d expliquer ou de réaliser l injection du traitement anti-tnfα au domicile d un de vos patients lorsque ce traitement est administré en ambulatoire. Dans le cas où vous seriez amenée à prendre en charge un patient traité par anti-tnfα, votre rôle est d expliquer les gestes techniques pour la réalisation de l injection (pour les anti-tnfα administrés en ambulatoire). En cas de survenue d un événement indésirable chez votre patient traité par anti-tnfα, vous pourrez si besoin vous mettre en relation avec le médecin traitant et le spécialiste. Il est donc important d établir un dialogue entre vous, le patient et les autres professionnels de santé pour que le suivi soit optimal. Dans votre pratique : L injection sous-cutanée (9) Si vous êtes la personne en charge de la réalisation ou de l information sur l injection sous-cutanée au domicile du patient, vous trouverez ci-dessous des conseils concernant les modalités de l'injection à expliquer à votre patient pour que celuici puisse la réaliser par la suite : Préparer l'injection Sortir le médicament du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant de réaliser l injection. Vérifier l intégrité de l emballage du produit (il ne doit pas être abîmé ni perforé), vérifier la date de péremption du produit et l aspect de celui-ci. Se laver les mains et les essuyer avec une serviette propre. 44 Préparer l injection sur un plan de travail propre (nettoyé si possible à l eau de Javel diluée ou à l alcool).

45 Réaliser l'injection Choisir une zone à piquer en variant les zones d injection : cuisse ou abdomen (choisir une zone à plus de 5 cm autour du nombril), sans plaie ni veine apparente et distante de la dernière zone d injection d'au moins 3 cm ; ne pas injecter à un endroit où la peau est rouge, contusionnée ou indurée (épaissie). Utiliser le tampon alcoolisé fourni avec le médicament ou un coton ou une compresse imbibée d alcool à 70 pour désinfecter la zone à piquer en faisant tourner la compresse du centre vers l extérieur. Retirer les embouts protecteurs du dispositif d injection (seringue ou stylo pré-rempli) puis pincer la zone de peau désinfectée et piquer avec un angle approprié par rapport à la peau comme indiqué dans la notice du médicament (lire attentivement celle-ci avant l injection), relâcher la peau, et injecter lentement le produit. Noter dans un carnet de suivi la date, l'heure et le site de l'injection. Infirmières Jeter le dispositif d injection dans un collecteur de déchets approprié [l'obligation d'éliminer les déchets de soins tels que les aiguilles usagées incombe au producteur de déchets (patient ou professionnel de santé qui réalise l'injection)]. Vous pouvez indiquer à votre patient qu il peut obtenir gratuitement un collecteur de déchets auprès du laboratoire commercialisant le produit. Vous pouvez également lui indiquer de se renseigner auprès de sa mairie ou de son pharmacien pour savoir où évacuer les collecteurs. 45

46 4 Conseils pratiques pour l Infirmière Réduire la douleur ou les réactions dues à l'injection Si nécessaire, vous pourrez conseiller des gestes simples afin de limiter la douleur et les réactions qui peuvent suivre l injection : Sortir du réfrigérateur le médicament, 15 à 30 minutes avant l injection afin qu il ne soit pas trop froid. Placer une poche réfrigérée sur la zone d injection avant de réaliser la désinfection et l injection, ce qui permet de désensibiliser la peau. Désinfecter la zone de peau désensibilisée avec le tampon alcoolisé, et laisser sécher la zone de peau désinfectée pendant une minute. Injecter le produit lentement et varier les sites d injection (cuisse, abdomen) en les espaçant d au moins 3 cm. Ne pas masser, ni frotter la zone après l injection. Si la sensation de piqûre se maintient après quelques minutes, placer une poche refrigérée sur la zone d injection pour désensibiliser la peau. Pour plus d'informations, nous vous invitons à lire attentivement la notice d utilisation du médicament. Les infections (3,10) 46 La vigilance vis-à-vis des infections nécessite votre collaboration et celle de votre patient de façon à minimiser les risques et les conséquences. Il est très important que chacun puisse donner l alerte afin de traiter dès le début toute infection localisée, ceci afin d éviter qu elle ne s aggrave. Ainsi, toute fièvre ou toute suspicion d infection doit amener votre patient à consulter immédiatement son médecin généraliste pour débuter un éventuel traitement anti-infectieux, voire envisager une hospitalisation au moindre signe de gravité.

47 Le traitement par anti-tnfα sera interrompu jusqu à guérison de l infection. N hésitez pas à signaler toute suspicion d infection aux médecins en charge de votre patient, pour que celle-ci soit prise en charge le plus rapidement possible. Vous pouvez rappeler à votre patient quelques règles pratiques pour éviter certaines sources d infections : Le lavage des mains est primordial, ainsi que le respect des conditions d utilisation du produit. La peau est un organe très important dans la protection contre les agressions extérieures : une plaie ou tout signe d infection cutanée doit être l objet de soins attentifs (désinfection ). Les zones d injection doivent être contrôlées régulièrement. La moindre sensation de «fièvre» impose la prise de la température. Une règle simple à retenir concernant les infections : Votre patient a une infection, de la fièvre ou des frissons. Infirmières Il ne fait pas son injection en accord avec le médecin spécialiste. Il consulte IMMÉDIATEMENT son médecin traitant. Il prend le traitement anti-infectieux que son médecin vient de lui prescrire pour juguler son infection, durant toute la durée recommandée. Il ne reprend ses injections anti-tnfα que lorsque son infection est guérie et avec l accord de son médecin et celui du spécialiste. 47

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49 5 Conseils pour le Chirurgien Dentiste Dentistes

50 5 Conseils pratiques pour le Chirurgien Dentiste Vous pouvez rencontrer dans votre patientèle des malades bénéficiant d un traitement par anti-tnfα. Dans le cas où vous seriez amené à prendre en charge un patient traité par anti-tnfα, votre rôle est d autant plus important que vous êtes le professionnel de santé auquel incombe les soins des infections dentaires et la réalisation d interventions considérées comme chirurgicales (des extractions par exemple). En cas de survenue d un événement indésirable chez votre patient traité par anti-tnfα, vous pourrez si besoin vous mettre en relation avec le médecin traitant et le spécialiste. Il est donc important d établir un dialogue entre vous, le patient et les autres professionnels de santé pour que le suivi soit optimal. Dans votre pratique : Les soins dentaires (10) Avant d initier un traitement par anti-tnfα, un contrôle dentaire avec panoramique dentaire peut être demandé par le médecin prescripteur. Des soins dentaires sont donc parfois nécessaires. Vous pouvez ainsi réexpliquer à votre patient la nécessité de ces examens et des soins visant à éliminer toute source d infection potentielle et insister sur l importance d une hygiène buccale optimale. Les soins dentaires usuels (caries, détartrage ) étant à risque infectieux moindre, ne nécessitent pas l arrêt du traitement anti-tnfα. Néanmoins, des antibiotiques en prévention pourront être prescrits. 50