IOPIDINE MD à 0.5% Solution ophtalmique de chlorhydrate d'apraclonidine, USP Apraclonidine à 0.5 % (base) Traitement du glaucome

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1 IOPIDINE MD à 1% Solution ophtalmique de chlorhydrate d'apraclonidine, USP Apraclonidine à 1 % (base) Maîtrise de la pression intra-oculaire postopératoire IOPIDINE MD à 0.5% Solution ophtalmique de chlorhydrate d'apraclonidine, USP Apraclonidine à 0.5 % (base) Traitement du glaucome INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE IOPIDINE à 1% (solution ophtalmique de chlorhydrate d'apraclonidine) est indiqué pour maîtriser ou prévenir les hausses postopératoires de la pression intra-oculaire qui apparaissent après les chirurgies ophtalmiques au laser du segment antérieur, y compris la trabéculoplastie avec le laser à l argon, l'iridotomie avec le laser à l'argon et la capsulotomie postérieure avec le laser au grenat d'yttrium et d'aluminium dopé au néodyme (Nd-YAG). IOPIDINE à 0.5% (solution ophtalmique de chlorhydrate d'apraclonidine) est indiqué comme adjuvant du traitement visant à abaisser la pression intra-oculaire. Il peut être administré à court terme chez les patients glaucomateux dont la médication atteint le seuil maximal de tolérance, mais qui requièrent une réduction supplémentaire de la pression intra-oculaire. CONTRE-INDICATIONS Toute hypersensibilité à l'un des ingrédients du médicament ou à la clonidine. Aussi contreindiqué en association avec un traitement par les inhibiteurs de la monoamine oxydase. MISE EN GARDE Comme la solution ophtalmique de chlorhydrate d apraclonidine réduit fortement la pression intra-oculaire, il y a lieu de surveiller de près les patients qui présentent une baisse exagérée de cette pression. Lors d études cliniques menées auprès de patients subissant une opération au laser du segment antérieur ou souffrant du glaucome, l instillation d une dose de deux gouttes de

2 solution ophtalmique IOPIDINE à 1% (chlorhydrate d apraclonidine) a eu peu d effets sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Néanmoins, les évaluations précliniques du medicament indiquent qu il faut faire preuve de circonspection au moment de son emploi en présence de maladie cardio-vasculaire grave, y compris d'hypertension. Il y a lieu de considérer la possibilité d'une crise vasovagale en cours d intervention au laser et d user de prudence chez les patients ayant des antécédents en ce sens. La solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5% (chlorhydrate d apraclonidine) peut engendrer une réaction de type allergique caractérisée entièrement ou en partie par des symptoms d hyperémie, de prurit, d inconfort, de larmoiement, de sensation de corps étranger ainsi que d oedème des paupières et de la conjonctive. Si de tels symptômes surviennent, il faut interrompre le traitement. La conjonctivite allergique saisonnière peut masquer les réactions de type allergique attribuables à l apraclonidine. PRODUIT NON INJECTABLE. Usage ophtalmique topique seulement. PRÉCAUTIONS Renseignements généraux: (Traitement du glaucome) L usage topique de la solution ophtalmique IOPIDINE à 0.5% (chlorhydrate d apraclonidine) en présence d insuffisance rénale n a pas fait l objet d études, mais il est établi que la demi-vie de la clonidine, de structure apparentée, augmente considérablement en cas d insuffisance rénale grave. Une surveillance étroite s impose donc si la solution ophtalmique IOPIDINE à 0.5% (chlorhydrate d apraclonidine) est administrée à des insuffisants rénaux. La même prudence doit prévaloir en présence d insuffisance hépatique puisque la clonidine administrée par voie générale est en partie métabolisée par la foie. L insuffisance coronarienne, l infarctus du myocarde récent, la maladie cérébrovasculaire, l insuffisance rénale chronique, la maladie de Raynaud et la thromboangéite oblitérante exigent également la prudence lors de l emploi de la solution ophtalmique IOPIDINE 0.5%. L apraclonidine ayant été liée, quoique rarement, à la dépression, il faut également faire prevue de circonspection lors de son administration aux déprimés. La solution ophtalmique IOPIDINE à 0.5% peut causer des étourdissements et de la somnolence. Il faut donc prévenir les patients qui doivent exercer des activités dangereuses requérant toute leur attention des risques d une diminution de la vigilance lors de son emploi.

3 Interactions médicamenteuses : Les études cliniques portant sur la solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5% (chlorhydrate d apraclonidine) n ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse spécifique avec les médicaments topiques contre le glaucome (bétaxolol, carbachol, dipivéfrine, échothiophate, adrénaline, lévobunolol, pilocarpine, timolol) ni avec les médicaments administrés par voie générale (acétazolamide, méthazolamide). Mais il y a lieu d envisager la possibilité d un effet cumulatif ou potentialisateur avec les agents qui dépriment le SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs, anesthésiques). Des études ont montré que les antidépresseurs tricycliques entravent l activité hypotensive de la clonidine administrée par voie générale. Il n a pas été démontré que l usage concomitant de ces agents et de l apraclonidine pouvait mener à une réduction de l effet hypotensif sur la pression intra-oculaire. Il n existe pas de données sur les taux de catécholamines circulantes après le retrait de l apraclonidine. La prudence s impose en présence d un traitement par les antidépresseurs tricycliques qui peuvent déclencher le métabolisme et la captation des amines circulantes.l apraclonidine peut ralentir le pouls et abaisser la tension artérielle. Il faut donc exercer de prudence lors de son association avec les bêtabloquants (ophtalmiques et pour administration par voie générale), les antihypertenseurs et les glucosides cardiotoniques. L administration concomitante de médicaments agissant sur la fonction cardio-vasculaire at d apraclonidine requiert une surveillance fréquente du pouls et de la tension artérielle. L emploi simultané de la clonidine et d autres agents pharmacologiques semblables doit s accompagner de prudence. Carcinogenèse, mutagenèse, effets sur la fécondité : Lors d une série de cinq études in vitro et d une étude in vivo menées sur des cellules, l apraclonidine s est révélée non mutagène. Il ne s est pas présenté d augmentation significative de la fréquence des tumeurs après deux ans d administration orale de chlorhydrate d apraclonidine chez des rats à des doses 20 fois plus élevées que les doses maximales recommandées chez l humain ni chez des souris à des doses 12 fois plus élevés que les doses maximales recommandées chez l humain. Les études sur la reproduction et la fécondité menées chez des rats n ont mis en évidence aucun effet indésirables sur la fécondité des mâles et des femelles à des doses de 5 à 10 fois plus élevées que celles recommandées chez l humain. Grossesse : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n a été effectuée auprès de femmes enceintes. La solution ophtalmique IOPIDINE (chlorhydrate d apraclonidine) ne devrait être utilisée pendant la grossesse que si les avantages possibles l emportent sur les risques pour le foetus. Des études sur le pouvoir tératogène du chlorhydrate d apraclonidine administré à des lapins à des doses de 3,0 mg/kg/jour (60 fois la dose maximale recommandée chez

4 l humain) et à des rates à des doses de 0,3 mg/kg/jour (6 fois la dose maximale recommandée chez l humain) n ont montré aucune évidence de malformations foetales bien que l intoxication de l embryon ait été manifeste aux doses élevées chez les lapines. Les études menées chez la rate et la lapine ont établi la toxicité maternelle liée à la dose. Allaitement : Il n'est pas établi si la solution ophtalmique IOPIDINE (chlorhydrate d'apraclonidine) en application topique passe dans le lait maternel. Mais comme il est reconnu que la clonidine administrée par voie générale y est excrétée, il faut bien peser le pour et le contre avant de décider de continuer ou d interrompre un traitement par la solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5% chez la femme qui allaite, tout en tenant compte de l importance du médicament pour celle-ci. En cas de chirurgie, il y a lieu d envisager la possibilité de cesser temporairement l'allaitement, le jour où la solution IOPIDINE à 1% est utilisée. Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants n'ont pas été établies. EFFETS SECONDAIRES Chirurgie: Les effets secondaires suivants ont été associés à l'emploi de la solution IOPIDINE à 1% (chlorhydrate d'apraclonidine) lors d interventions chirurgicales au laser: élévation de la paupière supérieure (1,3 %), blêmissement de la conjonctive (0,4 %) et mydriase (0,4 %). Glaucome: La solution IOPIDINE à 0.5% (chlorhydrate d'apraclonidine) peut engendrer une réaction de type allergique caractérisée entièrement ou en partie par des symptômes d hyperémie, de prurit, d inconfort, de larmoiement, de sensation de corps étranger ainsi que d oedème des paupières et de la conjonctive. Si de tels symptômes surviennent, il faut interrompre le traitement. Le pourcentage global d arrêt du traitement observé lors des études cliniques portant sur la solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5% est de 16%. Les symptômes les plus courants qui ont mené à l interruption du traitement comportent (par ordre décroissant de fréquence) l hyperémie, le prurit, l inconfort, le larmoiement, la sécheresse de la bouche, l oedème palpébral et la sensation de corps étranger.

5 Les études cliniques portant sur la solution ophtalmique IOPIDINE 0.5% font état des effets secondaires suivants (fréquence) attribués au traitement: Oeil : Hyperémie (11,9%), prurit (11,3%), inconfort (7,2%), larmoiement (4,8%), sensation de corps étranger (2,7%), oedème palpébral (2,4%), sécheresse oculaire (2,1%), vue brouillée (1,8%), blêmissement de la conjonctive (1,5%), conjonctivite (1,5%), bord de la paupière croûteux (1,2%), oedème conjonctival (0,9%), écoulement (0,9%), vue anormale (0,9%), douleur (0,6%), trouble palpébral (0,6%), oedème (0,6%), érythème palpébral (0,6%), irritation (0,3%), kératite (0,3%), blépharite (0,3%), blépharoconjonctivite (0,3%), photophobie (0,3%), follicules conjonctivaux (0,3%), sclérite (0,3%), kératopathie (0,3%), squames palpébrales (0,3%), infiltrat cornéen (0,3%), taches cornéennes (0,3%). Corps dans son ensemble: Céphalées (2,7%), asthénie (2,1%), douleurs thoraciques (0,6%), troubles de la coordination (0,3%), malaises (0,3%). Appareil cardio-vasculaire: Oedème périphérique (0,3%), arythmie (0,3%). Bien que les études cliniques n aient pas signalé de bradycardie liée à l administration de la solution ophtalmique de chlorhydrate d apraclonidine à 0,5%, il faut en envisager la possibilité vu l effet agoniste du produit sur les récepteurs adrénergiques alpha-2. Système nerveux central : Somnolence (1,2%), étourdissements (1,2%), dépression (0,6%), nervosité (0,6%), insomnie (0,3), paresthésie (0,3%). Appareil digestif : Sécheresse de la bouche (12,8%), constipation (1,5%), nausée (0,6%). Appareil musculo-osseux: Myalgie (0,3%). Appareil respiratoire: Sécheresse du nez (3,3%), rhinite(1,2%), dyspnée (0,3%), pharyngite (0,3%). Peau: Eczéma de contact (0,3%), dermatite (0,3%). Sens:

6 Dysgueusie (3,6%), parosmie (0,3%). Le tableau ci-dessous présente les réactions indésirables attribuables au traitement qui sont survenues à une fréquence de 2% ou plus lors d études cliniques menées avec des témoins placebos et portant sur la solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5%. Réactions indésirables codées DOSE UNIQUE N=183 ADJUVANT + TRAITEMENT MAXIMAL N=152 PLACEBO N=160 Oculaires N % N % N % Prurit 24 13,1 14 9,2 1 0,6 Inconfort 19 10,4 5 3,3 7 4,4 Hyperémie 15 8, ,4 5 3,1 Larmoiement 11 6,0 5 3,3 1 0,6 Sécheresse oculaire 6 3,3 1 0,7 1 0,6 Sensation de corps étranger 5 2,7 4 2,6 1 0,6 OedPme palpébral 5 2,7 3 2,0 0 BlLmissement 5 2, ,6 Vue brouillée 2 1,1 4 2,6 1 0,6 Conjonctivite 2 1,1 3 2,0 0 Non oculaires Corps dans son ensemble Céphalées 8 4,4 1 0,7 0 Asthénie 7 3, ,9 SystPme Nerveux Central Somnolence 4 2, ,6 Étourdissements 1 0,5 3 2,0 0 Appareil Digestif Sécheresse de la bouche 39 21,3 4 2, ,0

7 Réactions indésirables codées DOSE UNIQUE N=183 ADJUVANT + TRAITEMENT MAXIMAL N=152 PLACEBO N=160 Oculaires N % N % N % Constipation 5 2,7 0 0 Appareil respiratoire Sécheresse du nez 11 6, ,6 Rhinite 4 2,2 0 0 Sens Dysgueusie 10 5,5 2 1,3 2 1,3 SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Le surdosage est improbable à la suite d instillations oculaires topiques car la faible contenance du cul-de-sac oculo-conjonctival limite l exposition au produit. Par ailleurs, le conditionnement de petit volume et la conception unique du DROPTAINERz réduisent la possibilité d un surdosage accidentel par ingestion. Les signes d intoxication par l apraclonidine chez l animal comprennent la léthargie, la diminution d activité, la perte de l appétit, l hypothermie, le ralentissement de la motilité gastro-intestinale et la constipation. Après l administration orale d apraclonidine à des singes, des taux plasmiques 100 fois plus élevés que ceux observés lors d études chez l humain ont été associés à des signes modérés d intoxication, incluant la léthargie, la diminution de l activité et la perte de l appétit. Il n y a pas eu d intoxication significative au niveau des organes cibles. Des études sur la toxicité orale aiguë menées chez des rats et des souris ont montré des DL50 de 64 et de 5 mg/kg respectivement. En général, les doses plus élevées ont causé la mort dans les 24 heures tandis que les doses plus faibles ont entraîné des décès moins rapides. Chez l humain, aucun cas de surdosage par ingestion de la solution ophtalmique IOPIDINE (chlorhydrate d apraclonidine) n est connu. Mais le surdosage par la clonidine sous forme orale aurait causé les troubles suivant: hypotension, hypertension transitoire, asthénie, vomissements, irritabilité, diminution ou absence des réflexes, léthargie, somnolence, sédation ou coma, pâleur, hypothermie, bradycardie, troubles de conduction, arythmie, sécheresse de la bouche, myosis, apnée, dépression respiratoire, hypoventilation et convulsions.

8 Le traitement du surdosage par voie orale comporte l application des mesures de soutien habituelles et le soulagement des symptômes. Il y a lieu de maintenir la perméabilité des voies respiratoires. Le lavage gastrique, l administration de solutés i.v., l atropine, la dopamine, la tolazoline, le furosémide et le diazoxide se sont révélés utiles dans le traitement des symptoms généraux associés au surdosage par la clonidine. L hémodialyse est d un intérêt limité puisqu elle n élimine que 5% du médicament circulant. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Une goutte de solution ophtalmique IOPIDINE à 1% (chlorhydrate d'apraclonidine) devrait être instillée dans l'oeil à opérer une heure avant la chirurgie au laser du segment antérieur et une deuxième goutte dans le même oeil immédiatement après l opération. Il est conseillé d utiliser un applicateur pour chaque dose d une goutte et de le jeter après usage. La dose recommandée de solution ophtalmique IOPIDINE à 0,5% (chlorhydrate d'apraclonidine) est d une à deux gouttes, deux ou trois fois par jour dans l oeil affecté. IOPIDINE à 0,5% étant administré avec d autres médicaments contre le glaucome, il y a lieu de prévoir des intervalles d environ cinq minutes entre les instillations pour éviter l élimination des médicaments qui viennent d être appliqués. NE PAS INJECTER LE PRODUIT DANS LES YEUX, NI L ADMINISTRER PAR VOIE ORALE. STABILITÉ ET ENTREPOSAGE : Conserver entre 2 et 30 C (de 36 à 86 F). Ne pas congeler. Garder à l'abri de la lumière. PRÉSENTATION La solution ophtalmique PrIOPIDINE (chlorhydrate d'apraclonidine) à 1 % d'apraclonidine base est une solution aqueuse isotonique stérile contenant du chlorhydrate d'apraclonidine. Il est présenté en applicateurs ophtalmiques de plastique de 0,1 ml emballés à raison de deux par sachet. Le sachet de papier d'aluminium hermétique sert de barrière supplémentaire à l'évaporation. La solution ophtalmique PrIOPIDINE (chlorhydrate d'apraclonidine) à 0,5 % d'apraclonidine base est une solution aqueuse isotonique stérile contenant du

9 chlorhydrate d'apraclonidine. Il est présenté en distributeurs de plastique DROPTAINER de 5 ml. L'apraclonidine est un médicament de l'annexe F (ordonnance).