RUBEOLE. Carte d identité du virus. Année 2004 A Bassignot HISTORIQUE

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1 RUBEOLE Année 2004 A Bassignot 1 HISTORIQUE XVIII e siècle : description de la rubéole 1941 : un ophtalmologiste australien Norman Gregg établit le lien entre cataracte congénitale et rubéole acquise : caractère tératogène du virus 1962 : virus isolé en culture cellulaire (Parkmann) 1964 : grande épidémie aux Etats-Unis 12,5 millions de cas de rubéole post-natale enfants avec malformations congénitales morts foetales 1965 : identification de l hémagglutinine et première souche de vaccin développé aux Etats-Unis (souche HPV 77) 1970 : mise sur le marché du vaccin utilisé d abord chez les filles de 11 à 13 ans 1983 : vaccin recommandé pour les enfants à partir de 12 mois 2 Carte d identité du virus Famille : Togaviridae Genre : Rubivirus (un seul membre) Taille : 60 à 70 nm Génome : ARN monocaténaire de polarité positive 10 KB : réplication dans le cytoplasme Capside : isocaédrique de 30 à 35 nm Enveloppe : bicouche lipidique, pourvue de spicules de 6 à 8 nm (glycoprotéines E1 et E2) E1 impliqué dans 2 activités Attachement du virus à la surface des globules rouges Initiation à l infection - absorption et fixation sur des récepteurs cellulaires E2 : rôle incertain 3 1

2 Le Virus de la rubéole stable génétiquement Peu de variations d une souche à l autre Conséquences : Tests sérologiques très sensibles et spécifiques Vaccins efficaces contre l infection 4 Virus de la rubéole en microscopie électronique (examen par coloration négative) Les virus de la rubéole sont agglutinés par des anticorps anti-rubéoliques 5 Multiplication du virus L homme est l hôte naturel Il peut infecter des animaux : singe, souriceau nouveau-né, furet et lapin (pas de rubéole congénitale) Nombreuses cultures cellulaires avec un ECP peu apparent RK13 (rein de singe) SIRC (cornée de lapin) BHK21 (rein de hamster) VERO (rein de singe) 6 2

3 Réplication du virus 7 EPIDEMIOLOGIE Incidence de la rubéole en France métropolitaine (réseau rénarub de l InVS) 8 Extrait des éditions du 20 mai 2003 : Libération, Le Parisien, La Croix, MedHermes «La rubéole sévit encore» Sandrine Cabut remarque en effet dans Libération que «malgré un vaccin efficace, le virus de la rubéole continue de circuler en France, et ce sont les femmes enceintes qui en font les frais». La journaliste explique que «c'est ce que déplore une enquête nationale qui paraît aujourd'hui dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire. En 2001, 38 cas de rubéole ont été ainsi décelés chez des femmes enceintes, conduisant à huit interruptions médicales de grossesse, deux avortements spontanés et six naissances d'enfants atteints de rubéole congénitale avec malformations». Sandrine Cabut rappelle que «la rubéole, infection virale bénigne et souvent inapparente, est potentiellement grave quand elle est contractée en début de grossesse. Elle peut en effet induire des malformations congénitales (cardiaques, oculaires... ), et des infections sévères chez le nouveau-né. Pour les prévenir, la France a mis en place un système très organis é de vaccination, avec de nombreux rattrapages possibles. [.. ] Parallèlement, une sérologie (recherche d'anticorps) est systématiquement pratiquée lors de l'examen prénuptial et dans le bilan prénatal». La journaliste note en outre que «selon l'étude du BEH, 86 % des rubéoles de la grossesse sont survenues chez des femmes de moins de 30 ans. Parmi les 31 femmes dont le statut vaccinal était connu, aucune n'avait été vaccinée. Plus inquiétant, 10 femmes avaient eu au moins une grossesse antérieure. En clair, elles auraient pu être vaccinées au décours de leur accouchement...» 9 3

4 L homme = hôte naturel EPIDEMIOLOGIE Transmission par voie respiratoire La période de contagiosité est de 8 jours avant et 8 jours après l éruption Temps d incubation est de 16 jours Maladie cosmopolite, endémique, survenant au printemps sous les climats tempérés, qui évoluent de façon cyclique, avec des cycles tous les 2 ou 3 ans L incidence de la rubéole est fonction de : l âge de la zone géographique de l impact du programme de vaccination : dans les pays en voie de développement : 45 % des femmes en âge de procréer sont réceptives au virus 5 % des femmes en France n ont pas d anticorps soit à , et sont susceptibles de faire une primo-infection 10 LA RUBEOLE DE L'ADULTE ET DE L'ENFANT : MALADIE BENIGNE PATHOGENIE : Après inhalation, le virus se multiplie au niveau des muqueuses respiratoires, puis des ganglions cervicaux, puis gagne la circulation générale Virémie détectable, 7 jours avant l éruption Les polyadénopathies correspondent aux sites de multiplication secondaire du virus L éruption apparaît en même temps que la production des anticorps 11 Aspect clinique de la rubéole post-natale Primo-infection Asymptomatique 1 fois sur 2 Clinique trompeuse Éruption discrète, petites macules rose pâle Débutant au visage S étendant rapidement au tronc et au membre Durant 3 jours Adénopathies (persitent 10 à 14 jours) Arthralgies (60 % chez adulte) Complications rares : encéphalite, thrombopénie Immunité durable 12 4

5 Aspect clinique de la rubéole post-natale Réinfection Définition : Notion d immunité préalable Une augmentation du titre des Ig G avec ou sans Ig M Dans un contexte clinique évocateur (notion de contage) Infection localisée du pharynx sans symptômes, ni virémie, ni risque de malformations congénitales À différencier d une activation polyclonale non spécifique du système immunitaire 13 Rubéole congénitale Modalités de transmission mère-enfant Primo-infection maternelle (Virémie) Passage transplacentaire multiplication du virus dans le placenta et ou le foetus(embryon) Infections in utéro chroniques non cytolytiques 14 Pathogénie Rubéole congénitale Nécrose non inflammatoire Yeux cataracte, cécité, rétinopathie Cœur cardiopathie Cerveau Oreilles lésions ischémiques surdité Cellules endothéliales des vaisseaux sanguins Ralentissementdes mitoses : thromboses du cœur le virus inhibe l assemblage de l actine (composant du cytosquelette) inhibition du développement des organes Processus apoptotiques (destruction des cellules ) anomalie de l organogenèse Phénomènes auto-immuns tardifs le diabète 15 5

6 Transmission materno-fœtale : Evaluation du risque Avant la conception : risque nul Avant la 11 ème semaine d aménorrhée : 60 à 90 % Entre la 23 eme et la 26 ème SA : 25 % En fin de grossesse : 100 % 16 Transmission materno-fœtale : nature et fréquence des anomalies congénitales en fonction du terme de la grossesse enfants nés après une rubéole maternelle prouvée au laboratoire Clinique Embryopathie : cœur, oreille et œil lésions irréversibles Certaines peuvent apparaître tardivement après la naissance Fœtopathie (4 ème mois) : le virus continue à se multiplier retard de croissance intra-utérin atteinte polyviscérale : hépatosplénomégalie, ictère, purpura thrombopénique, encéphalite, pneumonie interstitielle excrétion du virus en abondance dans la gorge et les urines (fœtopathie et embryopathie sont souvent associé) NB : les signes de fœtopathies peuvent régressés Infection fœtale # atteinte organique 18 6

7 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Diagnostic de certitude Tests sérologiques Trois indications : Contage Signes cliniques évocateurs : éruption Retard de croissance intra-utérin Examen systématique 19 Cinétique des anticorps 20 Technique de dépistage des anticorps ELISA Inhibition de l hémagglutination Ig G - Ig M (anti-e1, E2, anti-c) anticorps totaux (anti-e1) UI / ml par référence à un étalon OMS Seuil à 15 ou 20 UI IHA Seuil à 25 UI Agglutination de particules de latex sensibilisées anticorps totaux (anti-e1, E2, anti-c) Titre Seuil à 15 UI 21 7

8 Les Ig M rubéoliques Détectés par ELISA immunocapture technique indirecte Fugace, persiste 4 à 8 semaines après une primo-infection, voir plus Persiste 6 mois après vaccination Réapparaissent au cours des réinfections Examens complémentaires 22 Examens complémentaires : les Ig A Par immuno-capture Pas de trousses commercialisées 23 Examens complémentaires : avidité des Ig G Dater l infection 24 8

9 Démarche diagnostique Dépistage systématique Dépistage effectué dans un contexte clinique évocateur Diagnostic d une infection congénitale 25 Dépistage systématique des Ig G au cours de grossesse : examen prénatal Entretien médical Systématique = sans notion d éruption préalable ni de contage 26 Interprétation des Ig G Absence de renseignement clinique : «présence d anticorps rubéoliques : sans renseignements cliniques précis sur les motifs de cet examen, aucune interprétation n est possible 27 9

10 Examen systématique : Ig G et Ig M? Inconvénients Ne figure pas à la nomenclature Très faible incidence des primo-infection chez la femme enceinte Primo-infection dans un contexte évocateur? Détection d Ig M en dehors de toute infection rubéolique 28 Dépistage dans un contexte évocateur : suspicion de contage récent de moins de 15 jours Ig G rubéolique + (> seuil) Ig G rubéolique (< seuil) Immunisation antérieur au contage Rassurer la patiente Patiente non immunisée Faire entre le 21 et 30 jours plus tard un 2 ème test (Ig G et Ig M) Il est indiqué de faire une sérologie au sujet contact 29 Résultat du 2 ème test à 21 jours : 1 er sérum Ig G - 2 ème sérum 21 jours Ig G Ig M - Ig G Ig M + Ig G + Ig M + Absence de contamination Absence d immunité Vacciner en post partum (avant sortie de la maternité) Primo-infection rubéolique Contrôler sur 3 ème sérum : apparition des Ig G Primo-infection? Mesure de l avidité des Ig G Ig G + Ig M -?? 30 10

11 Dépistage dans un contexte évocateur : suspicion de contage récent de plus de 15 jours Ig G et Ig M - Absence d immunisation Absence de contamination Vacciner en post-partum Ig G + et Ig M - Ig G et Ig M + infection rubéolique ancienne Primo-infection probable Faire 2 ème contrôle Ig G + et Ig M + Primo-infection ou réinfection Mesure de l avidité des Ig G 31 Sérologie pour suspicion d éruption de rubéole Ig G et Ig M - Ig G + et Ig M - Éruption non rubéolique Éruption non rubéolique Ig G et Ig M + Ig G + et Ig M + Primo-infection rubéolique très probable 2 ème sérum >> Ig G apparaissent Primo-infection rubéolique très probable Stimulation non spécifique des IgM, (infections virales CMV, EBV, B19) 32 Stratégie du diagnostic prénatal 33 11

12 Diagnostic post-natal de l infection congénitale Ig M dans le sang de l enfant Technique d immunocapture : sensibilité de 95 % Spécificité de 100 % Persistent plusieurs mois Ig G = anticorps maternels 34 Traitement et Prévention pas de traitement anti-viral actif Immunisation passive : pas d efficacité Immunisation active Vaccin vivant atténué : souche RA 273, atténuée par passage successifs en cellules diploïdes Enfants des 2 sexes à 1 er injection à 2 ans (ROR) 2 ème injection entre 3 et 6 ans Femme en âge de procréer séronégative 35 Vaccination Pour être efficace : 95 % doit avoir des anticorps Le vaccin induit une réponse immunitaire chez 95 % des sujets séronégatifs et ceci pour 10 ans Situation actuelle : 82 % des enfants de 2 ans 91 % des enfants de 6 ans 36 12

13 Vaccin Effets secondaires : Surviennent 10 à 28 j après la vaccination Signes cliniques : Adénopathies Éruption Arthralgies Contre-indiqué chez la femme enceinte Contraception 1 mois avant et 2 mois après la vaccination Pas d indication d avortement si grossesse 37 Dans quelle circonstance la culture du virus peut-elle avoir un intérêt.? Recherche de virus dans les urines ou les secrétions pharyngées chez un enfant atteint de rubéole congénitale, afin d estimer s il est contagieux ou non pour son entourage (contamination en crèche des enfants de plus de 3 mois encore non vaccinés en crèche) 38 Que faire lorsqu une primo-infection est mise en évidence à la 32 ème semaine? Rassurer la patiente Pas d anomalie graves chez le fœtus après la 18 ème semaine À la naissance, rechercher si l enfant est infecté 39 13

14 Quelle attitude avoir en cas de détection d Ig M rubéoliques dans le cadre d un examen de dépistage systématique???? Avidité des anticorps Ig G Vaccination? Interrogatoire? Ne pas faire de dépistage systématique 40 Quelle est la valeur de la mesure de l avidité des Ig G pour dater l infection? La maturation des Ig G est rapide ( contraire pour la toxoplasmose) Indice d avidité faible = primo-infection récente (moins de 1 mois) 41 Cas clinique : résultat d un labo privé : Ig G titre élevé suspicion de primo-infection demande d Ig M que faites vous? Vous êtes contraint de faire cette recherche Résultat : Ig M rubéoliques positives Que faire en priorité? Les mêmes examens à 15 jours Avidité des Ig G Ponction du liquide ammiotique : PCR ARN Ponction du sang fœtal : PCR ARN et IgM 42 14

15 Cas clinique Recherche d une sérologie avant grossesse (documents écrits) Recherche d un éventuel sérum (obligation légale de garder les sérums ayant fait l objet d une recherche virale 1 an ) Recherche d une vaccination 43 15