Toxicologie de l Éthanol

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1 Toxicologie de l Éthanol

2 Quelques statistiques Mortalité annuelle imputable à l'alcool : décès, soit près de 10 % de la mortalité toutes causes confondues ; un accident automobile mortel sur trois (présence d'une alcoolémie illégale en cause)

3 %Variation 1961/2001 France 17,7 16,2 14,9 12,6 10,7-39,6 Luxembourg 8,6 10,0 10,9 12,2 12,4 + 13,6 Irlande 3,4 5,9 7,3 7,6 10, ,6 Portugal 12,2 9,9 11,0 12,9 10,6-13,1 Allemagne 7,4 10,3 11,4 10,6 10,4 + 40,5 Italie 12,3 13,7 13,0 9,2 7,6-38,2 UK 4,5 5,3 7,3 7,7 8,5 + 88,9 Belgique 6,5 8,9 10,8 9,9 8,2 + 40,5 Finlande 2,0 4,0 6,0 7,0 7,4-39,6 Norvège 2,7 3,6 4,6 4,1 4,4 + 63,0 Litre alcool pure/habitant

4 Mortalité liée à l alcoolisme pour habitants 79,3 femmes hommes 44,4 27,1 17,0 1,8 7,8 9,9 5,4 Alcoolisme psychose alcoolique Cirrhose alcoolique Cancers des VADS Toutes causes

5 Mortalité en Nord-Pas de calais France base 100 hommes femmes rang Cirrhose du foie Alcoolisme Psychoses alcooliques Cancer VADS

6 1. Sources d exposition 1.1. Boissons alcoolisées 1.2 Industrielles

7 Boissons et alcool Densité d'alcool = 0,8 1 verre de vin 12 (100ml) = 9.5 g 1 verre apéritif anisé 50 ml 1 verre de bière ml = 13.8 g = 15 g 1 verre de cognac 50 ml = 15 g 1 verre de whisky 50 ml = 15 g

8 Calcul alcoolémie A = Alcoolémie K = coefficient de diffusion 0,7 pour les hommes et 0,6 pour les femmes. A = Alcool pur ingéré (en gramme) Poids corporel x K EX : un homme de 75 kg qui absorbe 8 verres de vin présente une alcoolémie de 1,45 g/l : A = 76 g = 1,45 (75 x 0.7) A consommation égale une femme de 55 kg aura une alcoolémie de 1,97 g/l.

9 2. Propriétés physico-chimiques Soluble dans l eau et dans les graisses Réducteur PEb = 78, C - volatil

10 3. Métabolisme 3.1. Absorption Digestive : 20 à 30 % estomac, 70 à 80% intestin rapide : 30 60mn facteurs favorisants vacuité estomac : nature des aliments: protéines, certains sucres (fructose) pathologies: gastrites, gastrectomies concentration en alcool: Pulmonaire: faible Cutanée : bonne, risques chez le jeune enfant

11 3. Métabolisme 3.2 Distribution Bonne diffusion eau, graisses et cerveau Passe barrière placentaire

12 3. Métabolisme 3.3 Élimination Pulmonaire : 2 à 3% proportionnelle à alcoolémie alcootest/éthylomètre Urinaire : glomérule passif proportionnelle à alcoolémie Alcoolurie = 1,25 à 1,35 Alcoolémie Lait : passage +++

13 3. Métabolisme 3.4 Métabolisme 90% dont 80 à 85% dans le foie : 2 mmoles/mn 3 voies acétaldéhyde

14 3.4.1 Alcool deshydrogénase C 2 H 5 OH NAD ADH CH 3 CHO acétaldéhyde NADH 2

15 3.4.1 Alcool deshydrogénase Principalement le foie cytoplasmique 6 alcool deshydrogénases différentes Dimères 5 gènes a, b, g, p, c 3 variants de b 2 variants de g Déficience chez indiens d Amérique 2 polypeptides avec Zn 2+ Oxyde d autres alcools ( méthanol, éthylène glycol ) Inhibée par les pyrazolés Rôle dans alcoolémies basses

16 3.4.2 MEOS metabolazing ethanol oxidative system MEOS = CYP 2E1 C 2 H 5 OH O 2 CH 3 CHO + H 2 O acétaldéhyde NADPH 2 NADP

17 3.4.2 MEOS metabolazing ethanol oxidative system Rôle dans les alcoolémies élevées et chez l alcoolique Inductible par l éthanol Oxyde de nombreux alcools Plus rapide pour l éthanol que le méthanol Localisée dans les microsomes

18 3.4.3 Catalase C 2 H 5 OH + H 2 O 2 catalase CH 3 CHO + 2 H 2 O acétaldéhyde

19 3.4.4 Rôle respectifs des enzymes ADH : buveur occasionnel faible consommation MEOS: buveur chronique Catalase: peu importante

20 3.4.5 Métabolisme de l acétaldéhyde Aldéhyde deshydrogénase AlDH CH 3 CHO + H 2 O CH 3 COOH Acide acétique NAD 50 % population asiatique NADH 2 déficit partiel ou total en AlDH Intolérance à l alcool

21 O 2 microsomes CYP 2E1 MEOS NAPD NADPH2 mitochondries cytosol CH 3 CH 2 OH alcool deshydrogénase CH 3 CHO aldéhyde deshydrogénase CH 3 COOH NAD NADH2 NAD NADH2 catalase acétyl coenzyme A H 2 O 2 H 2 O peroxysomes

22 3.4.6 Devenir de l acide acétique CH 3 COOH Manque de NAD Acide acétique Acétyl Co A Métabolisme glucides Métabolisme lipides Cycle de Krebs Cholestérol Acides gras

23 3.6 Cinétique Courbe de WIDMARK 8 verres de vin chez l homme 0,15 g/l/h (0.08 à 0.25) à 8 h

24 4. Conséquences métaboliques 4.1 Acétyl coa cycle de Krebs CO 2 (limité par manque de NAD) acides gras, cholestérol, corps cétoniques

25 4. Conséquences métaboliques 4.2 NADH2 modification redox de la cellules cycle de Krebs ( manque de NAD) acidose manque ATP néoglucogenèse et acides gras et cholestérol

26 4. Conséquences métaboliques 4.3 blocage du cycle de Krebs accumulation d acides : acides a cétoglutarique, acide lactique acidose, crampes excrétion ac. Urique goutte production d ATP

27 4. Conséquences métaboliques 4.4 MEOS : CYP 2E1 besoin en oxygène de la cellules hypoxie nécrose voie anaérobie de la glycolyse accumulation d acides

28 4. Conséquences métaboliques 4.5 métabolisme des glucides hyperglycémie puis hypoglycémie réserves de glycogène

29 4. Conséquences métaboliques 4.6. métabolisme des lipides accumulation acides gras et cholestérol stéatose hépatique

30 4. Conséquences métaboliques 4.7. métabolisme des protéines diminution de synthèse 4.8. métabolisme des amines biogènes diminution de dégradation

31 4. Conséquences métaboliques 4.9. production d acétaldéhyde réaction avec les protéines lésions hépatiques réaction avec la tubuline transports cellulaires altération des membranes et des mitochondries peroxydation lipidique production radicalaire glutathion activités enzymatiques synthèse collagène fibrose

32 5. Toxicologie clinique 5.1. Toxicité aiguë excitation psychomotrice : ébriété > 1g/l Exaltation Logorrhée Levée des inhibitions conduites à risque Maladresse des mouvements Baisse des réflexes incoordination motrice : saoulerie alcoolique > 2g/l phase comateuse : > 3g/l : coma éthylique : ivre mort

33 5. Toxicologie clinique 5.1. Toxicité aiguë incoordination motrice : saoulerie alcoolique > 2g/l Désordre comportement Incohérence du discours, répétitions Désorientations confusions (fausses reconnaissances) Démarches ébrieuse fl sensibilité fl mimiques de la face, Vasodilatation risque au froid phase comateuse : > 3g/l : coma éthylique : ivre mort

34 Coma alcoolique 5 signes principaux dépression respiratoire (centrale) collapsus : dépression centrale et myocardique hypothermie hypoglycémie : < 0,5g/l acidose métabolique

35 5.1. Toxicité aiguë facteurs favorisants non accoutumance âge sexe (femme plus sensibles) jeûne carence protéique

36 5.1. Toxicité aiguë Traitement Surveillance clinique Hospitalisation en cas de coma Réchauffement progressif Ventilation Correction de l hypotention : perfusion + isoprénaline Correction de l acidose et de l hypoglycémie : soluté glucosé bicarbonaté Epuration extrarénale si > 6 g/l

37 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Effets sur le système nerveux effets la personnalité Troubles du caractère Troubles psychiques Troubles de la perception et de la mémoire polynévrites : déficit en vitamine B1 Douleurs des membres inférieurs Douleurs musculaires à la palpation Paresthésies Puis anesthésie et ataxie

38 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Encéphalopathies Encéphalopathie Gayet-Wernicke : polio encéphalite supérieure subaiguë hémorragique début: anoréxie, anxiété, céphalées Installation: Torpeur hypertonie réflexe de succion - troubles coordination et équilibre tachycardie hyperthermie évolution mortelle Syndrome de Korsakoff : séquelles de Gayet-Wernicke : Amnésie désorientation spacio-temporelle - polynévrite

39 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Encéphalopathies Syndrome de Korsakoff : séquelles de Gayet-Wernicke : Amnésie rétrograde: oubli faits récents fabulation désorientation spacio-temporelle - polynévrite dégénérescence des nerfs périphériques

40 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Encéphalopathies Syndrome de Marchiafava-Bignami Encéphalopathie paralysie oculaire trouble du tonus nerveux démence mort Épilepsie

41 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Effets sur le système digestif FOIE Hépatite alcoolique ictère fièvre enzymes hépatiques Stéatose : dépôt de graisse dans l hépatocyte : réversible

42 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Effets sur le système digestif FOIE Cirrhose de Laennec: fibrose + nodule de régénération : irréversible pression portocave schunt portocave varices oesophagiennes hémorragies :hématémèse et melæna synthèse protéique ascite cirrhose décompensée ammonièmie, bilirubine libre asthénie, cachexie

43 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Effets sur le système digestif PANCREAS Pancréatite gros mangeurs de graisses

44

45

46 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Effets sur le système cardiovasculaire Cardiomyopathie HTA athérosclérose Cancers Voies aérodigestives supérieures associé au tabac Œsophage Foie hépatomes (30% cirrhoses) Pancréas prostate

47 effets alcool / tabac cancers de l'oesophage > > alcool g/j tabac g/j >

48 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Toxicité fœtale Anomalies de la face et du crane Syndrome alcoolique fœtal

49 Syndrome alcoolique fœtal Paupière tombante microcéphalie Nez étroit Fentes palpébrales étroites Anomalie des oreilles Face plate «gouttière de la lèvre» indistincte Lèvre supérieure étroite Nez court Menton fuyant

50 Syndrome alcoolique fœtal

51 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Toxicité fœtale Anomalies de la face et du crane Anomalies staturo-pondérale Troubles du comportement : débilité Convulsions Anomalies ostéo-articulaire mortalité péri et post natale Autres polytraumatismes (50 à 80% alccoliques)

52 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Traitement Cure de désintoxication : supprimer l exposition psychothérapie, thérapie de groupe Traitement de vitamine B1, B6 Benzodiazépines : diazépam, clorazépam, lorazépam, oxazépam naltrexone Traitement des tremblements Traitement de déconditionnement : disulfiram : Antabuse? Soutien psychologique: thérapie de groupe, anciens buveurs

53 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Tolérance et dépendance : syndrome de sevrage Delirium Tremens Mécanisme éthanol : potentialisation des effets inhibiteurs du GABA sevrage levée de l effet récepteurs ß2 chez alcoolique secrétions corticoïdes chez alcoolique troubles métabolisme dopamine chez alcoolique récepteurs aux opiacés chez alcoolique

54 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Tolérance et dépendance : syndrome de sevrage Tremens Delirium Symptomatologie phase prodromique : heures épilepsie alcoolique : heures

55 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Tolérance et dépendance : Symptomatologie crise confuso-onirique confusion : spacio-temporelle, agitation hallucinations visuelles auditifs sensitives thèmes professionnels insomnies, tremblements signes neurovégétatifs sueurs profuses hyperthermie >40 C déshydratation mortalité : 15% des cas

56 5.2. Toxicité chronique : éthylisme Tolérance et dépendance : traitement calmer le malade : - (méprobamate) - benzodiazépines oxazépam - clonidine réhydratation - eau 2-3 l/j contrôle Na+ - benzodiaz - adjuvants : alcool? - vitamines B1, B6, B12, PP

57 6. Toxicologie analytique 6.1 Alcoolémie Prélèvement NaF Méthodes o Méthodes Chimiques Méthode de Cordebard

58 6. Toxicologie analytique Méthode de Cordebard - Dénaturation : acide picrique - Distillation Ethanol Cr H 2 SO 4 Erreur relative -25% à 0,50 g/l - 15% à 0,80 g/l - 3,8% à 3,0 g/l IK I 2 S 2 O 3 --

59 6. Toxicologie analytique 6. Toxicologie analytique 6.1 Alcoolémie o Méthodes Physiques Chromatographie phase gazeuse déprotéinisation acide perchlorique + étalon interne (isopropanol) Méthode «Head space» o Méthodes Enzymatiques Alcool deshydrogénase mesure de consommation de NAD

60 6. Toxicologie analytique 6. Toxicologie analytique 6.2 Dosage dans l air expiré Principe : Loi de Henry (échanges liquides gaz) o Rapport air sang = 1/2000 o 1ml de sang = autant éthanol que 2 l d air alvéolaire O 0,5 g/l de sang = 0,25 mg/ l d air alvéolaire Méthodes o Éthylotest : tube de silice + K 2 Cr 2 O 7 + H 2 SO 4 fi Cr 3+ o Éthylomètre Spectrométrie I.R. Jaune fi Vert

61 éthylotest

62 Éthylotest absorption de la radiation infra-rouge centrée à 9.5 microns par la molécule d'alcool éthylique

63 7. Surveillance bilogique 7.1 Paramètres Biochimiques Volume globulaire moyen :? glutamyl traspeptidase : IgA : a 1 lipoproteines tri-syndrome de Camus : glycémie, triglycérides, ac. Urique

64 7.2 Signes Biologiques Grille de Lego V Visages Signes d'aspect C Conjonctive L Langue 0 à 5 0 à 5 0 à 5 B Bouche Tremblements L Langue E Extrémités 0 à 5 0 à 5 0 à 5 Troubles subjectifs Foie poids taille P.A. nerveux digestifs moteurs

65 8. Aspect légal contrôles d'alcoolémie même en l'absence d'infraction ou d'accident (article L. 3 du code de la route et loi du 31 octobre 1990). taux légal d'alcoolémie maximale est fixé à 0,5 gramme d'alcool par litre de sang (contrôle par analyse de sang) et à 0,25 milligramme par litre d'air expiré (contrôle par éthylomètre - article L.1er et R du code de la route). Entre 0,5 et 0,8 gramme d'alcool par litre de sang - ou entre 0,25 et 0,4 milligramme par litre d'air expiré -, amende forfaitaire de 900 F + retrait de trois points Au-delà de 0,8 gramme d'alcool par litre de sang, retrait de six points du permis de conduire, + deux ans de prison + amende de F