COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 29 novembre 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 29 novembre 2006 BONVA 3 mg solution injectable en seringue pré-remplie Boîte de 1 seringue pré-remplie en verre de 3 ml avec 1 aiguille : Boîte de 4 seringues pré-remplies en verre de 3 ml avec 4 aiguilles : Laboratoires ROCHE acide ibandronique liste I Date de l AMM : 19 mars 2006 Rectificatif d AMM : 28 août 2006 (indication et propriétés pharmacodynamiques) Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités (B/1) Inscription Collectivités (B/4) Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif acide ibandronique 1.2. Originalité Premier bisphosphonate administré par voie intra-veineuse tous les 3 mois indiqué dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique Indication Traitement de l ostéoporose post-ménopausique chez la femme à risque augmenté de fractures. Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l efficacité sur les fractures du col du fémur n a pas été établie Posologie La posologie recommandée d acide ibandronique est de 3 mg, administrée par voie intraveineuse en 15 à 30 secondes, tous les 3 mois. Respecter strictement la voie intraveineuse Les patientes doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D. En cas d oubli, l injection doit être pratiquée dès que possible. Les injections suivantes devront ensuite être planifiées tous les 3 mois à compter de la date de la dernière injection. Insuffisants rénaux Aucune adaptation de la posologie n est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, caractérisée par une créatinine sérique inférieure ou égale à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou par une clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) supérieure ou égale à 30 ml/min. En raison de données limitées chez ces patientes lors des études cliniques, l utilisation de BONVA I.V. n est pas recommandée chez les patientes présentant une créatinine sérique supérieure à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou une clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) inférieure à 30 ml/min Insuffisants hépatiques Aucune adaptation de la posologie n est nécessaire Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n est nécessaire Enfants et adolescents Il n y a pas d expérience chez l enfant. 2

3 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2006) M : Muscle et squelette 05 : Médicaments pour le traitement des désordres osseux B : Médicaments agissant sur la minéralisation A : Bisphosphonates 06: Acide ibandronique 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Aucun autre bisphosphonate sous forme injectable n a l AMM dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique. Bisphosphonates oraux indiqués dans le traitement de l ostéoporose postménopausique : - DIDRONEL 400 mg comprimé et ses génériques (étidronate) - ACTONEL 5 mg et 35 mg comprimé (risédronate) - FOSAMAX 10 mg, 70 mg comprimé et les autres spécialités à base d alendronate 10 mg et 70 mg, FOSAVANCE comprimé (alendronate ou association alendronate + vitamine D) - BONVA 150 mg et 2,5 mg comprimé (ibandronate) Médicaments à même visée thérapeutique Autres spécialités indiquées dans l ostéoporose post-ménopausique : - EVISTA et OPTRUMA (raloxifène), - PROTELOS (ranélate de strontium) - FORSTEO (tériparatide). Le calcium et la vitamine D sont utilisés le plus souvent en traitement adjuvant. 3

4 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Le plan de développement de BONVA 3 mg/3 mois repose sur : l étude BONE qui a mis en évidence l effet anti-fracturaire de la forme orale quotidienne (BONVA 2,5 mg, comprimé) et, l étude DA qui a démontré la non-infériorité sur la DMO (densité minérale osseuse) de BONVA 3 mg/3mois par rapport à BONVA 2,5 mg. Rappel des résultats de l étude pivot BONE (MF4411) 1 L efficacité anti-fracturaire vertébrale de BONVA à la posologie journalière de 2,5 mg et intermittente de 20 mg pendant 12 jours tous les 3 mois a été démontrée versus placebo chez 2929 femmes ayant une ostéoporose post-ménopausique avec au moins une fracture vertébrale prévalente (1-4) et âgées de moins de 80 ans. Toutes les patientes ont reçu une supplémentation en calcium (500 mg/j) et en vitamine D (400 UI/j). Le critère principal d évaluation a été le nombre de patientes chez lesquelles une nouvelle fracture vertébrale est apparue après 3 ans de traitement. Résultats : (analyse en ITT) Nombre et pourcentage de patientes chez lesquelles une nouvelle fracture vertébrale est apparue après 3 ans de traitement : Placebo N = ,6%[7,47%;11,66%] BONVA 2,5 mg / j N = ,7% [3,20%; 6,16%] BONVA 20 mg/j pendant 12 jours tous les 3 mois N = ,9% [3,39%; 6,41%] BONVA a été supérieur au placebo pour la réduction de l incidence de nouvelles fractures vertébrales. La réduction du risque relatif de fracture vertébrale a été de 62% [40,89% ; 75,08%] dans le groupe traité par BONVA 2,5 mg/j (p= 0,0001) et de 50% [25,66% ; 66,20%] dans le groupe traité par BONVA 20 mg (p= 0,0006) par rapport au placebo. Dans la population totale de l étude, aucune efficacité n a été démontrée sur les fractures non vertébrales (incidences : 9,1% et 8,9% sous ibandronate vs 8,1% sous placebo). Cependant, dans une analyse a posteriori (donc purement exploratoire) réalisée chez un sous groupe de patientes ayant une DMO au niveau du col fémoral <-3, il a été observé une réduction du risque de fractures non vertébrales de 69% avec la forme quotidienne de BONVA (2,5 mg). Tolérance : Dans cette étude, l incidence des effets indésirables dans les trois groupes a été similaire, en dehors d une dyspepsie plus fréquente sous BONVA 2,5 mg/j (11%) que sous placebo (9%) et BONVA 20 mg (9%). 1 Chesnut et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19 (8) :

5 Étude pivot DA (Delmas et al ) Etude randomisée, double-aveugle ayant eu pour objectif de démontrer la noninfériorité de la forme à la posologie trimestrielle de 3 mg ou bimestrielle de 2 mg par rapport à la forme orale journalière 2,5 mg de BONVA sur les variations de la DMO lombaire chez 1386 femmes âgées de 55 à 80 ans ayant une ostéoporose post-ménopausique. Critère principal d efficacité : variation (%) de la DMO lombaire moyenne (L2-L4) par rapport à la valeur à l inclusion après 1 an de traitement. Les principaux critères secondaires ont été : - Variation relative (%) et absolue (g/cm²) de la DMO lombaire moyenne (L2-L4) par rapport aux valeurs initiales à 2 ans, - Variation absolue de la DMO lombaire moyenne (L2-L4) par rapport aux valeurs initiales à 1 an, - Variation relative et absolue de la DMO au fémur proximal (hanche totale, trochanter, col fémoral) à 1 an et 2 ans par rapport aux valeurs initiales, - Taux de répondeurs : étaient considérées comme répondeuses, les patientes ayant une DMO lombaire ou de hanche totale à la valeur à l inclusion à 1 an et 2 ans. - Variation absolue et relative des taux sériques de CTX (C télopeptide) à 6, 12 et 24 mois. L hypothèse avait été faite que les traitements d ibandronate (2 mg/2 mois et 3 mg/ 3 mois) seraient considérés comme non-inférieurs au traitement oral journalier si la borne inférieure de l intervalle de confiance à 95% de la différence de la variation relative (%) de la DMO lombaire par rapport à la valeur initiale était supérieure ou égale à -1%. Cette limite de non-infériorité fixée à 1% correspondait à une perte consentie de 30% de l effet minimal de BONVA 2,5 mg/j sur la DMO lombaire par rapport au placebo à 1 an. En contre-partie, il était attendu avec BONVA 3 mg/3 mois une meilleure tolérance digestive. Le protocole prévoyait de réaliser un test de supériorité si la non-infériorité était démontrée et une analyse de confirmation à 2 ans, la limite de non infériorité étant alors fixée à 1,3%. Les patientes ont été réparties en 4-3 groupes et ont reçu BONVA à la posologie de : 2,5 mg per os par jour (n= 469) 2 mg tous les 2 mois (n = 454) 3 mg tous les 3 mois (n = 472) L étude a comporté un double placebo (per os et ). Toutes les patientes ont reçu une supplémentation de 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. Les critères d inclusion ont été : - ménopause depuis au moins 5 ans - âge compris entre 55 et 80 ans, - DMO lombaire moyenne (L2-L4) : T-score compris entre -2,5 et -5,0. 2 Delmas et al. Intravenous Ibandronate Injections in Postmenopausal Women with osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 2006; 54 (6) :

6 Résultats : (Analyse per protocole) Caractéristiques des patientes à l inclusion BONVA 2.5 mg/j n =465 BONVA 2 mg /2 mois n =448 BONVA 3 mg /3 mois n =469 Age (m±sd) 65.7± ± ±6.3 Antécédent de fracture (%) 202 (43.5) 187 (42.1) 206 (43.9) T-score lombaire moyen -3.26± ± ±0.59 (L2-L4) (m±sd) T score hanche totale (m±sd) -1.99± ± ±0.91 Sur le critère principal Variation relative en % de la DMO lombaire après 1 an de traitement (population PP) Augmentation moyenne de la DMO lombaire à 1 an (%) BONVA 2,5 mg/ j n =377 IC 95% de la différence versus BONVA -- 2,5 mg/j Source : Rapport d étude DA à 1 an BONVA 2 mg / 2mois n =353 BONVA 3 mg /3 mois n = ( ) 5.1 ( ) 4.8 ( ) 1.3 [0.76,1.86] 1 [0.49, 1.58] La non-infériorité de BONVA 2 mg/2 mois et 3 mg/3 mois par rapport à BONVA 2,5 mg/j a été démontrée sur l augmentation de la DMO à 1 an. Ces résultats ont été confirmés par l analyse des données à 2 ans : Augmentation moyenne de la DMO lombaire à 2 ans (%) IC 97,5% de la différence versus BONVA 2,5 mg/j Source : Rapport d étude DA à 2 ans BONVA 2,5 mg/ j n =334 BONVA 2 mg / 2mois n =320 BONVA 3 mg /3 mois n = ( ) 6.4 ( ) 6.3 ( ) [0.80, 2.28] 1.5 [0.76, 2.23] Par ailleurs, dans une analyse prévue de façon prospective, BONVA 2 mg/2 mois et 3 mg/3 mois se sont montrés supérieurs à BONVA 2,5 mg/j sur l augmentation de la DMO lombaire à 1 an et à 2 ans, p <0,001. Ces résultats ont été confirmés dans l analyse en ITT. 6

7 Sur les critères secondaires : DMO Augmentation de DMO par rapport à l inclusion (%) à 1 an et 2 ans, IC 95% (population PP) 1 an 2 ans 2.5 mg/j per os (373) Hanche 1.8 totale ( ) Col 1.6 fémoral (1.2-2) Trochanter 3 ( ) 2 mg/2 mois (346) 2.6 * ( ) 2 ( ) 4.1* ( ) 3 mg/3 mois (362) 2.4 * (2-2.7) 2.3 * ( ) 3.8* ( ) * différence significative par rapport au groupe oral quotidien % de répondeurs 2.5mg/j per os (330) 2.2 ( ) 2.2 ( ) 3.5 (3-4) 2mg/2mois (316) 3.4* (3-3.7) 2.7 ( ) 5.0* ( ) 3mg/3mois (333) 3.1* ( ) 2.8 ( ) 4.9 * ( ) En comparaison au traitement journalier, il a été observé un taux de répondeurs plus important dans les groupes traités par BONVA. 1 an 2 ans % de répondeurs 2.5mg/j per os 2mg/2mois 3mg/3mois 2.5mg/j per os 2mg/2mois 3mg/3mois DMO * 92.1* * 92.8* lombaire DMO * 82.3* * 85.6* hanche totale * différence significative par rapport au groupe oral quotidien CTX 3 sérique Variation médiane par rapport à la valeur d inclusion (%) (population PP) BONVA 2.5 mg/j BONVA 2 mg /2 mois BONVA 3 mg /3 mois Mois Mois Mois Mois Mois Mois Source : rapports d étude DA à 1an et 2 ans 3.2. Tolérance Dans l étude DA, la tolérance globale à 2 ans de BONVA 3 mg/3 mois a été similaire à celle de BONVA 2,5 mg oral : l incidence des effets indésirables a été de 22,6% avec la forme orale versus 28,6% avec la forme trimestrielle. Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés chez les patientes recevant BONVA 3 mg tous les 3 mois, habituellement lors de 3 C-télopeptides sériques 7

8 la première injection. Le syndrome pseudo-grippal a inclus : myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d appétit ou douleurs osseuses. Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. Cependant, deux patientes du groupe BONVA 3 mg/3 mois ont interrompu le traitement en raison d un syndrome pseudo-grippal. Effets indésirables de fréquence > 1% et considérés par l investigateur comme possiblement ou probablement liés au traitement à l étude dans DA 2 ans Pourcentages de patientes avec au moins un effet indésirable 2.5mg/j per os N=465 DA 2 ans 2mg/2mois N=448 3mg/3mois N=469 Digestif Gastrite Diarrhée Douleurs abdominales Dyspepsie Nausées Constipation Système musculosquelettique Douleurs musculosquelettiques Arthralgies Myalgies Douleurs dorsales Troubles généraux Syndrome pseudo-grippal Fatigue Système nerveux Céphalées Affections de la peau Eruptions cutanées Source : RCP Fractures cliniques N (%) Fractures cliniques ostéoporotiques Fractures cliniques non vertébrales 2.5 mg oral quotidien 2 mg / 2 mois 3 mg / 3 mois 1 an 2 ans 1 an 2 ans 1 an 2 ans 15 (3.2) 29 (6.2) 10 (2.2) 21 (4.7) 12 (2.6) 23 (4.9) 11(2.4) 28 (6.0) 7(1.6) 21 (4.7) 5(1.1) 18 (3.8) 3.3. Conclusion L efficacité anti-fracturaire vertébrale de BONVA per os a été démontrée à la posologie journalière de 2,5 mg dans l étude clinique BONE réalisée chez 2929 femmes âgées de moins de 80 ans et ayant une ostéoporose post-ménopausique avec une fracture vertébrale. L efficacité sur les fractures du col fémoral n a pas été démontrée. 8

9 Dans une étude de non-infériorité (DA), le schéma d administration 3 mg tous les 3 mois a été non-inférieur au traitement oral 2,5 mg une fois par jour sur l augmentation de la DMO lombaire à un an et à 2 ans. Le seuil de non-infériorité avait été fixé à 1%, ce qui correspondait à une perte de 30% de l effet minimal de la forme orale quotidienne 2,5 mg/j par rapport au placebo sur la DMO lombaire. De plus, une analyse prévue de façon prospective, a montré la supériorité de BONVA 3 mg tous les 3 mois par rapport à BONVA oral 2,5 mg/j sur l augmentation de la DMO lombaire à 1 an et à 2 ans ( p <0,001). Compte tenu de son mode d administration, par voie intra-veineuse, il était attendu avec BONVA 3mg/3 mois une meilleure tolérance digestive permettant son administration à des femmes intolérantes aux bisphosphonates oraux ou à risque accru d intolérance digestive. Dans l étude pivot DA, les douleurs abdominales, les dyspepsies, les nausées et la constipation ont été moins fréquentes avec la forme intra-veineuse BONVA 3mg/3mois mais les gastrites et les diarrhées ont été plus importantes que sous BONVA 2,5 mg. Par ailleurs, les syndromes pseudo-grippaux ont été plus fréquents avec BONVA 3mg/3mois (4,5%) qu avec la forme journalière (0,9%). Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. La commission regrette qu aucune efficacité anti-fracturaire n ait été démontrée de manière directe avec la forme injectable trimestrielle BONVA 3 mg et l absence d étude comparative avec les autres bisphosphonates oraux (alendronate, risédronate). 9

10 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L'ostéoporose est une affection dont le caractère de gravité tient au risque fracturaire. En particulier, les fractures du col fémoral peuvent compromettre le pronostic vital. BONVA 3 mg/3 mois est un traitement préventif des fractures ostéoporotiques. Toutefois, son efficacité sur les fractures du col du fémur n a pas été établie. Intérêt en termes de santé publique : Compte tenu de la fréquence élevée de l ostéoporose post ménopausique et de la gravité de ses conséquences, le fardeau de la maladie est important en termes de santé publique. Il existe un besoin de santé publique insuffisamment couvert dans l ostéoporose. L impact attendu de BONVA 3mg/3mois sur la réduction de la morbimortalité liée à l ostéoporose post ménopausique ne peut être apprécié compte tenu de l absence d étude clinique ayant comparé, en particulier en termes d effet anti-fracturaire, cette forme injectable trimestrielle de l ibandronate aux autres bisphosphonates oraux. De plus, les résultats des études ne permettent pas d étayer l hypothèse d une meilleure observance liée à une moindre survenue des effets indésirables digestifs. Les données disponibles sont ainsi insuffisantes pour présumer que BONVA 3mg/3mois apportera une réponse supplémentaire au besoin de santé publique par rapport aux autres bisphosphonates. En conséquence, en l état actuel des connaissances, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour BONVA 3mg/3mois. Le rapport efficacité/effets indésirables de BONVA 3mg/3mois est important. BONVA 3mg/3mois est un médicament de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques notamment d autres bisphosphonates administrés par voie orale ayant démontré leur efficacité dans la prévention des fractures vertébrales et périphériques d origine ostéoporotique. Le service médical rendu par cette spécialité est important Amélioration du service médical rendu BONVA 3 mg/ 3 mois n apporte pas d amélioration du service médical rendu (V) dans la prise en charge de l ostéoporose post-ménopausique vertébrale Place dans la stratégie thérapeutique L ostéoporose est définie par un T-score -2,5 en l absence de toute autre cause d ostéopathie déminéralisante ou fragilisante. L objectif du traitement de l ostéoporose est la prévention des fractures. Avant l instauration de tout traitement anti-ostéoporotique, il convient de rechercher et de corriger les carences en calcium et vitamine D. La supplémentation vitaminocalcique sera poursuivie si nécessaire pendant le traitement anti-ostéoporotique. Selon les recommandations de l AFSSAPS publiées en janvier 2006, un traitement est systématiquement préconisé en cas d ostéoporose compliquée de fracture. En l absence de fracture chez les femmes ménopausées, l indication du traitement sera discutée au cas par cas, en fonction du risque individuel de fracture. Ce risque est 10

11 évalué en se fondant sur la valeur du T-score et de la présence éventuelle d autres facteurs de risque de fractures. Un traitement doit ainsi être envisagé chez les femmes ayant : - une diminution importante de la densité osseuse (T score < -3) ou - un T score -2,5 associé à d autres facteurs de risque de fracture, en particulier : un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie 7,5 mg/jour d équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l âge de 40 ans). En l absence de comparaison directe entre les différents médicaments antiostéoporotiques (bisphosphonates, raloxifène, tériparatide et le ranélate de strontium), le choix du traitement sera fonction du risque de fracture vertébrale et/ou non vertébrale, de l âge, du nombre et de la localisation des fractures, ainsi que du terrain du patient et de ses contre-indications éventuelles à l un ou l autre des médicaments. Parmi les bisphosphonates indiqués dans le traitement de l ostéoporose postménopausique, l acide ibandronique (BONVA ) diminue le risque de fractures vertébrales chez les femmes de moins de 80 ans ayant une ostéoporose postménopausique, mais n a pas montré d efficacité sur les fractures du col fémoral. A l heure actuelle, trois spécialités à base d acide ibandronique ont l AMM dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique dont deux sous forme orale : BONVA 2,5 mg à prise journalière, BONVA 150 mg à prise mensuelle et BONVA 3mg/3 mois. La survenue d une fracture après la première année de traitement, malgré une observance satisfaisante, doit faire reconsidérer le traitement. Un autre médicament pourra être proposé y compris au sein de la même classe pharmacologique Population cible La population cible de BONVA 3 mg/3 mois est identique à celles de BONVA 2,5 mg et 150 mg. Elle est représentée par les femmes ayant une ostéoporose postménopausique vertébrale et un faible risque de fracture du col fémoral. La population des femmes ayant une ostéoporose peut être estimée à partir des données suivantes : - environ 25% des femmes de 65 ans et 50% des femmes de 80 ans présenteraient une ostéoporose (GTNDO, 2003). - selon l INSEE ( la population féminine de plus de 50 ans était de 11,5 millions au 1 er janvier 2005, celle de plus de 65 ans de 6 millions et celle de plus de 80 ans de 1,9 million. Selon ces données, la population présentant une ostéoporose post-ménopausique pourrait être estimée à environ 3 à 3,3 millions de femmes. Compte tenu de la population incluse dans l étude et de l absence de démonstration d efficacité sur les fractures du col du fémur, les femmes de plus de 80 ans doivent être exclues de la population cible de BONVA 3 mg/3 mois. Par conséquent, la population cible de BONVA 3 mg/3 mois est comprise entre 2 et 2,4 millions Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. 11

12 Périmètre de remboursement Traitement de l ostéoporose post-ménopausique vertébrale : - chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse, - en l absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T score < -3) ou ayant un T score -2,5 associé à d autres facteurs de risque de fracture en particulier, un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie 7,5 mg/jour d équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l âge de 40 ans) Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65% 12