ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. Pipéracilline... 4,000 g Sous forme de pipéracilline sodique... 4,170 g

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT TAZOCILLINE 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pipéracilline... 4,000 g Sous forme de pipéracilline sodique... 4,170 g Tazobactam ,000 mg Sous forme de tazobactam sodique ,600 mg Pour un flacon Pour les excipients, voir FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution pour perfusion. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du produit. Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations: respiratoires basses, urinaires à l'exclusion des prostatites, intra-abdominales et biliaires, cutanées, épisodes fébriles chez les patients neutropéniques. Il n'existe pas de documentation d'efficacité de pipéracilline/tazobactam pour certaines infections, telles que les prostatites, méningites ou ostéo-arthrites posant des problèmes spécifiques de diffusion de l'antibiotique et de l'inhibiteur. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens Posologie et mode d'administration Voie d'administration: perfusion. Posologie Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 8 heures, soit 12 g/1,5 g (pipéracilline/tazobactam) par jour. La posologie dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection, ainsi que du poids du malade; elle peut être augmentée jusqu'à 4 Page 1 sur 10

2 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures, soit 16 g/2 g (pipéracilline/tazobactam) par jour. Chez l'enfant de plus de 12 ans, la posologie est de 240 mg/30 mg à 320 mg/40 mg par kg par jour de pipéracilline et de tazobactam, répartis en 3 à 4 perfusions. En cas d'insuffisance rénale: Clairance de la créatinine ml/min Dose maximale recommandée quotidienne > 40 Pas d'ajustement g (pipéracilline) - 1,5 g (tazobactam) répartis en 3 injections (4 g/500 mg x 8 h) < 20 et hémodialyse 8 g (pipéracilline) - 1 g (tazobactam) répartis en 2 injections (4 g/500 mg x 12 h) Chez le patient hémodialysé, la posologie quotidienne sera de 8 g/1 g, en deux administrations à 12 heures d'intervalle; après chaque séance d'hémodialyse, une administration supplémentaire de 2 g/250 mg sera faite. Chez les sujets âgés dont la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml/min, pas de modifications posologiques; si elle est inférieure à 40 ml/min, l'adaptation sera la même que pour les insuffisants rénaux. Information sur l'administration de l'association de pipéracilline/tazobactam et des aminosides En raison de l'inactivation in vitro des aminosides par les bêta-lactamines, l'administration de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'édétate disodique (EDTA) et des aminosides doit se faire séparément. L'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'edta et les aminosides doivent être reconstitués et dilués séparément lorsqu'un traitement concomitant avec les aminosides est indiqué. Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'edta et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (cf. 6.2 Incompatibilités). Mode d'administration Chaque flacon de TAZOCILLINE 4 g/500 mg sera reconstitué dans 20 ml de sérum physiologique ou d'eau pour préparations injectables. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes. La solution ainsi reconstituée sera diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %. Elle sera administrée au cours d'une perfusion de 30 min Contre-indications Allergie aux bêta-lactamines (incluant pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs de bêtalactamases Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement. Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par des pénicillines, dont l'association Page 2 sur 10

3 pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergie multiples. L'administration de pénicillines nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle. L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est allergique connu aux céphalosporines. Des colites pseudo-membraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères, persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Interactions avec les examens para-cliniques Comme toute autre pénicilline, l'administration de pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase. Réactions croisées avec le test Platelia Aspergillus EIA Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique «Platelia Aspergillus enzyme immunoassay (EIA)» des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test «Platelia Aspergillus EIA» des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques. Précautions d'emploi En cas d'insuffisance rénale ou d'hémodialyse, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf. 4.2 Posologie et Mode d administration). Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accru d'accidents cutanés en cas d'infections par les virus du groupe herpès virus, ainsi que lors de la mononucléose infectieuse. Des saignements peuvent se produire. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tel que le temps de prothrombine et le temps de saignement. Ces manifestations se produisent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié. Tenir compte de la quantité de sodium contenue dans la spécialité : 128 mg (5,56 mmol flacon de 2 g/250 mg et 256 mg (11,12 mmol) par flacon de 4 g/500 mg Ce produit contient 64 mg (2,79 mmol) de sodium par gramme de pipéracilline, ce qui peut augmenter la quantité de sodium apportée au patient. Chez des patients ayant une kaliémie basse ou recevant une thérapeutique susceptible de diminuer celle-ci: il y a un risque d'hypokaliémie nécessitant un contrôle régulier du ionogramme. Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, un contrôle de la numération formule sanguine doit être effectué périodiquement Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Associations déconseillées Page 3 sur 10

4 + Méthotrexate Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines. Associations à prendre en compte + Tobramycine La pipéracilline seule ou en association avec le tazobactam, ne modifie pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam et du métabolite M1 ne sont pas significativement modifiés par l'administration de tobramycine. + Vancomycine Les paramètres pharmacocinétiques de la vancomycine et de l'association pipéracilline/tazobactam n'ont pas été modifiés. Problème particulier du déséquilibre de l'inr: De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'inr. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont d'avantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines Grossesse et allaitement Grossesse Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse de la pipéracilline ou du tazobactam chez l'animal. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la pipéracilline ni du tazobactam lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse. L'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Allaitement La pipéracilline passe dans le lait maternel, cependant l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d'éruption, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement ou de le suspendre jusqu'à la fin du traitement Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet Effets indésirables Système sanguin et lymphatique Très rare: anémie, anémie hémolytique, Test de Coombs direct positif, saignements (dont purpura, epistaxis, allongement du temps de saignement), allongement du temps de thromboplastine partiel, Page 4 sur 10

5 allongement du temps de prothrombine, éosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytose. Troubles du système immunitaire Très rare: hypersensibilité, réactions anaphylactoïdes. Métabolisme et troubles nutritionnels Très rare: hypokaliémie. Troubles neurologiques Rare: hallucination. Troubles hépato-biliaires Rare: augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la gamma glutamyl transférase et de la bilirubine. Troubles vasculaires Hypotension. Troubles gastro-intestinaux Fréquent: diarrhée, nausées, vomissements, Rare: constipation, stomatite, bouche sèche. Très rare: colites pseudo-membraneuses. Troubles cutanés et sous cutanés Fréquent: rash, érythème, assez nombreuses réactions cutanées de type allergique (3,1 % sur 1200 patients), prurit, urticaire. Rare: érythème polymorphe, éruption cutanée, rash maculopapuleux, exanthème, eczéma, Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite bulleuse. Troubles du tissu conjonctif, osseux et musculo-squelettique Arthralgie, faiblesse musculaire, myalgie. Troubles rénaux et urinaires Peu fréquent: augmentation de la créatininémie, Très rare: néphrite interstitielle, insuffisance rénale, augmentation de l'urémie. Troubles généraux Rare: fièvre, asthénie. Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose. L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives) Surdosage Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions (particulièrement en cas d'insuffisance rénale). En cas de surdosage, il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique. Des concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline peuvent être réduites par hémodialyse. Page 5 sur 10

6 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques ASSOCIATIONS DE PENICILLINES - Inhibiteurs de bêta-lactamases inclus J01CR05 - Pipéracilline et inhibiteur d'enzyme La pipéracilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des pénicillines, du type des uréidopénicillines. Le tazobactam est un inhibiteur de bêta-lactamases (pénicillinases chromosomiques et plasmidiques; bêta-lactamases à large spectre); c'est un acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique. SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : Entérobactéries : S 8 mg/l et R > 64 mg/l Pseudomonas aeruginosa : S 16 mg/l et R > 64 mg/l La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu une orientation sur les probabilités de la sensibilité d une souche bactérienne à cet antibiotique. Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous : Page 6 sur 10

7 Catégories ESPÈCES SENSIBLES Aérobies à Gram positif Corynebacterium diphtheriae Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Nocardia asteroïdes Staphylococcus méti-s Streptococcus Streptococcus pneumoniae % Aérobies à Gram négatif Acinetobacter % Actinobacillus actinomycetemcomitans Bordetella pertussis Branhamella catarrhalis Capnocytophaga Citrobacter freundii % Citrobacter koseri Eikenella Enterobacter 5-25 % Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris? Providencia? Pseudomonas aeruginosa % Salmonella Serratia? Shigella Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica Catégories Anaérobies Actinomyces Bacteroides Clostridium Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Porphyromonas Prevotella Propionibacterium acnes Veillonella Autres Bartonella ESPÈCES RÉSISTANTES Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium Staphylococcus méti-r * Aérobies à Gram négatif Legionella Autres Chlamydia Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) Page 7 sur 10

8 Mycobacterium Mycoplasma Rickettsia * La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier Propriétés pharmacocinétiques Distribution Taux plasmatiques moyens (μg/ml) après: Voie Dose 1 30 min 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h IV (5 min) 2 g/250 76,3/8 38,2/4,5 12,9/1,7 6,3/0,9 2,7/0,7 0,9/0 mg IV (5 min) 4 g/ /17,9 92,3/10,8 37/4,8 15,6/2 7,2/0,9 1,6/0,6 mg Perfusion 2 g/250 88,1/14,8 56,8/7,2 29,4/4,2 17,1/2,6 5,2/1,1 2,5/0,7 0,8/0 (30 min) mg Perfusion 4 g/ /33,8 141/17,3 87/11,7 46,6/6,8 16,4/2,8 6,9/1,3 1,4/0 (30 min) mg 1 Pipéracilline/tazobactam. Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination de l'association varie de 0,7 à 1,2 heure, non modifiée par la dose ni par la durée d'administration. La pipéracilline est liée aux protéines à 21 %, et le tazobactam à 23 %. Distribution tissulaire: Dose unique 4 g/500 mg pipéracilline/tazobactam en perfusion IV de 30 minutes. tazobactam pipéracilline tissu temps * concentrations ratiotissu/plasma concentrations ratio ratio moyennes moyennes tissu/plasma (μg/g) (μg/g) peau 30 à 60 min 7,73 0,507 94,2 0,837 2 à 4 h 3,99 0,626 34,8 0,952 tissu adipeux 30 à 60 min 1,25 0,097 9,69 0,088 2 à 4 h 0,695 0,111 3,95 0,109 muscle 30 à 60 min 2,68 0,190 23,3 0,180 2 à 4 h 1,38 0,248 9,35 0,284 muqueuse intestinale 30 à 60 min 22,7-67,8-1 à 2 h 14,5 2,08 31,2 0,588 appendice 30 à 60 min 18,6 1,35 64,1 0,533 1 à 2 h 9,12 1,14 26,5 0,498 exsudat de 80 à 90 min 11,3 0,92 77,2 0,896 vésicule cutanée * Ecoulé après la fin de la perfusion. Métabolisme La pipéracilline n'est pas métabolisée. Le tazobactam est métabolisé en un métabolite bactériologiquement inactif. Page 8 sur 10

9 Elimination La pipéracilline est éliminée sous forme inchangée, dans l'urine (65 % de la dose administrée) et dans la bile (35 % de la dose administrée). Le tazobactam est éliminé essentiellement dans l'urine, 80 % étant inchangé, le reste étant métabolisé. Dans l'insuffisance rénale: les demi-vies de la pipéracilline et du tazobactam sont allongées, un ajustement de la posologie est nécessaire (cf. 4.2 Posologie et Mode d administration). La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables: 31 % (pipéracilline) et 39 % (tazobactam) des doses administrées sont filtrés; un ajustement de la posologie est nécessaire (cf. paragraphe 4.2 Posologie et mode d administration). Lors d'une dialyse péritonéale, 5 % de la pipéracilline et 12 % du tazobactam administrés sont retrouvés dans le dialysat. Compte tenu de cette faible épuration, les malades traités par DPCA recevront la même posologie que les malades insuffisants rénaux sévères non dialysés. Dans l'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont un peu plus augmentées que chez les témoins et la demi-vie est un peu plus longue. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire Données de sécurité préclinique Sans objet. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Acide citrique monohydraté, édétate disodique (EDTA) Incompatibilités Le mélange pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoside. Par conséquent, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n'a pas été établie. Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'édétate disodique (EDTA) et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (cf. 4.2 Posologie et mode d administration). En raison d'une instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans une solution de bicarbonate de sodium. La solution de Ringer-lactate isotonique est compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'edta. Elle ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine Durée de conservation Avant reconstitution : 3 ans. Après reconstitution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 4 C et 8 C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant Page 9 sur 10

10 utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 C et 8 C, sauf si la reconstitution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25 C Nature et contenu de l'emballage extérieur Flacon (verre) Précautions particulières d élimination et de manipulation Chaque flacon de TAZOCILLINE 4 g/500 mg sera reconstitué dans 20 ml de sérum physiologique ou d'eau pour préparations injectables. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes. La solution reconstituée sera ensuite diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %. La solution ainsi obtenue sera administrée au cours d'une perfusion de 30 min. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE PFIZER HOLDING FRANCE 23-25, avenue du Docteur Lannelongue PARIS 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ou : poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 02/07/1992 / 21/02/ DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 23/09/2010 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Page 10 sur 10