Conseil génétique en Néphrologie place et mise en oeuvre. Dominique JOLY Néphrologie Hôpital Necker Paris

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1 Conseil génétique en Néphrologie place et mise en oeuvre Dominique JOLY Néphrologie Hôpital Necker Paris

2 A quoi sert le conseil génétique? Pour le sujet atteint Etablir le diagnostic de maladie génétique Informer et soutenir le patient ± ses parents Superviser la prise en charge médicale ± socioéducative Pour la famille Dépister des personnes à risque Pour les grossesses futures Fixer le risque de récurrence Informer des possibilités et limites du diagnostic anténatal Qui peut assumer ces missions? Généticien Néphrologue Les deux

3 Le terme de «genetic counseling» fut introduit en 1947 par le généticien Sheldon Reed. Il faisait référence aux conseils qu il prodiguait aux médecins qui suivaient des patients atteints de maladies héréditaires.

4 Génétique médicale : une équipe Médecin généticien (spécialité récente = 1995) Conseiller en Génétique Cytogénéticien Oncogénéticien Gynécologues- obstétriciens Sage-femmes Infirmière Psychiatre Psychologue Secrétaires

5 Mission N 1 : établir le diagnostic Il existe plus de 7000 maladies génétiques Environ 200 comprennent une atteinte rénale Il s agit le plus souvent de maladies rares USA < 1 individu / 1500 UE < 1 individu /2000 Japon < 1 individu / 2500

6 Mission N 1 : établir le diagnostic Paradigme classique : du phénotype au génotype I. Histoire familiale II. Phenotype rénal : glomerulaire, tubulaire, kystique, III. Signes extra-rénaux : oeil, oreilles, peau, IV. Tests confirmatoires Histopathologie (Alport, Amylose, Fabry) Biochimie a) Maladie de Fabry (α-galactosidase A activity) b) cystinose (intagranulocyte cystine concentration). Tests génétiques a) Cytogénétique (chromosomes) b) Biologie moléculaire (gènes)

7 Tests génétiques Néphrologue (ou généticien) 1 er entretien ATCD pathologie suspectée mode de transmission risques Intérêt / conséquences des tests génétiques Consentement écrit test génétique effectué s il est souhaité par la personne le même jour ou après une période de réflexion et un entretien avec un psychologue référent Résultats des tests génétiques donnés par le médecin à la personne concernée nouvelle consultation (ni par téléphone ni par courrier, quel que soit le résultat)

8 Mission N 1 : établir le diagnostic Paradigme classique : du phénotype au génotype I. Histoire familiale II. Phenotype rénal : glomerulaire, tubulaire, kystique, III. Signes extra-rénaux : oeil, oreilles, peau, IV. Tests confirmatoires Histopathologie (Alport, Amylose, Fabry) Biochimie a) Maladie de Fabry (α-galactosidase A activity) b) cystinose (intagranulocyte cystine concentration). Tests génétiques a) Cytogénétique (chromosomes) b) Biologie moléculaire (gènes) on ne trouve que ce que l on cherche et on ne cherche que ce qu on connaît!

9 Mission N 1 : établir le diagnostic Paradigme nouveau : du génotype au phénotype Maladie rénale de cause inconnue Cause génétique? ADN (sang) biopsie rénale exosomes Whole exome sequencing ( bp) Whole genome sequencing Epigenetics DNA methylation sirna regulation ChIP-Seq (DNA/RNA/protein interactions) Transciptome, proteome, metabolome Approche «non biaisée» Mutations de gènes connus (col 4 +++) Rares nouveaux gènes 25% d explications. et pour les 75 % restants Joly et al. KI 2015

10 Mission N 2 : dépistage familial 1. Partir du «cas index» : homme de 40 ans, IRCT, maladie de Fabry? 2. Etablir un arbre généalogique? 3. Identifier les individus à risque transmission lié à l X 4. Proposer un dépistage??

11 Mission N 2 : dépistage familial Les résultats d un test génétique peuvent avoir des conséquences pour toute une famille. Décret n du 20 juin 2013 relatif à l information de la parentèle : -un patient se sachant atteint d une maladie génétique a l obligation d en informer sa famille - Si cette démarche est trop difficile pour lui, il peut demander à un médecin de le faire à sa place, en préservant son anonymat.

12 Mission N 2 : dépistage familial

13 Mission N 3 : grossesse(s) future(s) Néphropathie? Conseil génétique Atteintes extra-rénales?

14 Eviter la transmission d une néphropathie à la descendance Ne pas (plus) avoir d enfants Concevoir un enfant indemne de cette néphropathie conseil génétique Adopter un (des) enfant(s) Diagnostic préimplantatoire DPI Diagnostic prénatal DPN Sélection embryon IVG pour motif thérapeutique

15 Encadrement juridique des diagnostics prénatal et préimplantatoire en France Le DPN et le DPI ne peuvent être pratiqués que pour détecter. une affection d une particulière gravité. Ils doivent être précédés d une consultation médicale dans des centres pluridisciplinaires autorisés par l Agence de la Biomédecine => le centre délivre une autorisation => les 2 parents signent un consentement La procédure (DPN/DPI) ne peut être effectuée que dans un laboratoire autorisé Loi de bioéthique n et décret n , Journal Officiel.

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17 Le Diagnostic PREIMPLANTATOIRE 1. Conditions préalables 1. Démarche difficile, qui demande patience, constance et motivation 2. Il existe un encadrement juridique contraignant 3. Avoir identifié la(les) anomalies génétiques causales 4. La technique grossesse fortement médicalisée contraignante pour la mère fort taux d échec (probabilité de naissance 20% par tentative)

18 Le Diagnostic PREIMPLANTATOIRE stimulation ovarienne (follicules) ponction ovarienne (ovocytes) 2. Technique fécondation in vitro recueil de sperme ICSI prélèvement de 2 cellules sur les embryons âgés de trois jours Mutation(s)? présence absence embryon(s) éliminé ou recherche embryons congelés embryon implanté dans l utérus maternel

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20 Le Diagnostic PREIMPLANTATOIRE 3. Résultats Maladie Couples Nombre de DPI Grossesse(s) STB PK recessive Alport Fabry PK dominante TOTAL (Drs Monnot et Steffann, Necker)

21 Le Diagnostic PRENATAL pratiques médicales.ayant pour but de détecter in utero chez l embryon ou le fœtus une affection d une particulière gravité Echographie 12, 21 et 33 SA Techniques invasives Trophoblaste Liquide amniotique Sang fœtal (cordon) Prise de sang maternel Cellules foetales Anomalies morphologiques rénales? caryotype sexe foetal génétique moléculaire ADN Fœtal libre circulant

22 «it would be desirable to discover genetic information about the fetus without invasive procedure» Nature July 19; 487(7407):

23 5 cas

24 1. Polykystose rénale autosomique dominante Quel est le risque de transmettre la maladie à mon enfant, et avec quelles conséquences? Risque de transmission = 50 % Complications pédiatriques exceptionnelles Pronostic : - progrès de la recherche - variabilité interfamiliale - variabilité intrafamiliale

25 1. Polykystose rénale autosomique dominante variabilité interfamiliale 79 ans PKD2 67 ans PK1 non tronquante 741 patients / 519 familles ADPKD (cohorte Genkyst) 55 ans PKD1 tronquante H = 53.2 F = 58.1 Cornec Le Gall E. J Am Soc Nephrol 24: , 2013

26 1. Polykystose rénale autosomique dominante variabilité intrafamiliale

27 1. Polykystose rénale autosomique dominante Oui mais dans ma famille, la polykystose est grave! Mon père s est retrouvé dialysé à 40 ans, ma tante et une cousine sont décédées d une rupture d anévrisme cérébral J ai moi même à 27 ans une insuffisance rénale assez nette On aimerait concevoir un enfant qui n ait pas de polykystose, comment faire? Diagnostic pré-implantatoire: faisable, mais demande peu fréquente. Verlinsky et al. Fertility and Sterility 2004

28 2. Une curieuse relation médecin - patiente Femme de 36 ans Mutation de TCF2 familiale : mère greffée rénale à 62 ans grossesse (pas de souhait exprimé de conseil génétique) prééclampsie enfant hypotrophe/prématuré (33 SA), bien portant créat 215 µmol/l avant grossesse => pic à 550 µm/l => µm (± stable), PA normale sous amlodipine, pas de protéinurie 2012 exprime le souhait d avoir un autre enfant

29 2. Une curieuse relation médecin - patiente FIV (8 embryons) Mère porteuse aux USA IMG (Mut TCF2 +) DPI puis mère porteuse en cours

30 3. Une maladie récessive 6 ans IRC st. 2 HTA - néphromégalie - reins échogènes dédifférenciés, - kystes o o nombreux et petits (<10 mm) ss capsulaires en rayon de miel, spongieux Echographie rénale des parents - Atteinte hépatique + (fibro-adenomatose, FHC) Diagnostic mutation pkhd1 (fibrocystine) => PKR Pronostic rénal? Demande de conseil génétique pour 3 grossesse Choix d une procédure de DPI

31 3. Une maladie récessive «Mais notre fils ainé est peut être hétérozygote! Il aurait quand même interêt à le savoir et à faire faire un test génétique à sa femme, non?!» «geno-meetic»

32 4. Un triple stress au milieu de la grossesse 2012 Femme de 32 ans bien portante, première grossesse, 2 échographie (S 21) «Angiomyolipomes bilatéraux» Risque hémorragique? STB? Transmission à l enfant? Taille ± 3 cm et pas d anévrisme (pas de signes cliniques) Risque de STB sévère impossible à exclure Doppler de contraste tous les 2 mois Recherche de mutation STB1/STB2 (Pas de lésions écho fœtale)

33 4. Deux ans plus tard 2014 A présent âgée de 34 ans. souhaite 2 grossesse Taille 3 cm et anévrisme > 5 mm Traitement radical exérèse chirurgicale artério-embolisation radio-fréquence cryoablation

34 4. Deux ans plus tard 2014 A présent âgée de 34 ans. souhaite 2 grossesse Mutation germinale maternelle STB1 ou STB2 identifiée Mosaïque maternelle STB1 ou STB2 prouvée Mosaique maternelle Supposée Risque 50% Un phénotype sévère est possible mais non prévisible DPI ou DPN envisageable DPN/DPI (résultats incertains)

35 5. Une famille avec syndrome d Alport Monsieur J, 28 ans Souhaite avoir des enfants Greffé rénal (Sd d Alport) lié à l X Autosomique récessif Autosomique dominant

36 5. Une famille avec syndrome d Alport sœur de Mr J sd Alport hétérozygote (hématurie micro.) Risque d IRT < 40 ans 10% 90% Jais JASN 2000 Le DPI est «trop lourd» pour nous Nous aimerions un DPN, et Pas d ITG ITG

37 Conclusions > 7000 maladies génétiques 200 avec atteinte rénale 5 cas personnels. De l humilité. De la patience. De l écoute. De la pédagogie Un esprit d équipe. Le respect de la loi et grande vigilance pour éviter les dérives

38 Conclusions «Le conseil génétique, tel qu'il se pratique aujourd'hui, adhe re aux plus hauts crite res de la doctrine bioéthique, il respecte la liberté individuelle, les droits de l'homme et les valeurs culturelles. Il apporte un service médical inestimable et permettra de plus en plus aux patients de tous les pays de bénéficier des tre s importants progre s scientifiques résultant du Projet international sur le Génome Humain». Michel REVEL, Comité international de bioéthique de l'unesco