ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE

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1 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE Palmarès 2011 Partie 1/3

2 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE Prix de Thèse Sciences physico-chimiqueschimiques Sciences biologiques Sciences du médicament Santé publique et environnement Sciences pharmaceutiques Destiné à récompenser les auteurs de travaux de qualité, ayant abouti à la soutenance, en France, d une thèse de Doctorat d Université de moins de deux ans.

3 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE PRIX DES SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUESCHIMIQUES doté par SANOFI ANOFI-AVENTIS Lauréat : Frédéric THUAUD Université de Strasbourg «Synthèse d'analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs : les flavaglines»

4 Synthèse d analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs : les flavaglines HO MeO HO MeO O OMe Frédéric Thuaud Directeur de thèse : Dr Laurent Désaubry Prix de Thèse en Sciences Physico-Chimiques, 14/12/2011 4

5 Synthèse des Flavaglines Produits naturels extraits de plantes médicinales asiatiques Découverte du rocaglamide en 1982 par King et al. 1 Synthèse d analogues, en modifiant 5 positions, pour l étude des relations structure-activité Utilisation de 2 stratégies décrites dans la littérature Synthèse biomimétique de Porco et al. 2 Synthèse décrite par Dobler et al King M. L. et al., Chem. Commun. 1982, No. 20, Porco Jr, J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126 (42), Dobler, M. R. et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42 (47),

6 Résultats biologiques Même profil d activité in-vitro pour la cytotoxicité sur les cellules cancéreuses, la cardioprotection et la neuroprotection FL23 induit une diminution significative de la croissance tumorale (65%) dans un modèle murin de cancer du poumon FL3 induit une diminution de la mortalité dans un modèle murin de cardiotoxicité induite par la doxorubicine Première mise en évidence de l accumulation des flavaglines au niveau du réticulum endoplasmique par microscopie de fluorescence 4. Thuaud, F. et al., J. Med. Chem. 2009, 52 (16), Thuaud, F. et al., J. Med. Chem. 2011, 54 (1), Bernard et al. PLoS ONE 2011, in press. 6

7 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE PRIX DES SCIENCES BIOLOGIQUES doté par SANOFI ANOFI PASTEUR Lauréat : Julien GODET Université de Strasbourg «Étude du rôle de chaperon de la protéine NCp7 de la nucléocapside du virus VIH-1»

8 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE Séance du 14 décembre 2011 Étude des propriétés chaperonnes de la protéine de la nucléocapside du VIH-1 Julien Godet Directeur de Thèse: Pr Yves Mély Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie UMR CNRS 7213, Faculté de Pharmacie, Illkirch

9 Protéine de la nucléocapside du VIH-1 (NCp7) Petite protéine (55 AA) basique qui lie les AN Très fortement conservée (doigts Zn) Joue un rôle critique dans l infectiosité du virus Protéine intrinsèquement désordonnée NCp7 est une ARN/ADN chaperonne NCp7 catalyse le repliement des AN dans leurs formes thermodynamiquement les plus stables Liaison aux acides nucléiques Déstabilisation des structures métastables Hybridation dans des conformations alternatives Mais comment NCp7 fait-elle tout ça?

10 Biophotonique des interactions biomoléculaires TCSPC FCS Temps (seconde) SMS FRET Caractériser la nature la nature des des interactions NCp7/AN (Grohmann et et al. al. 2008, Avilov et et al. al. 2009, Kanevsky et et al. al. 2011) Caractériser les les mécanismes moléculaires de réorganisation de des des AN AN lors lors de la de la réplication du du VIH VIH (Godet et al. 2006, Godet et al. 2010, Darlix et al. 2011, Godet et al.2011, Godet et al. soumis) (Godet et al. 2006, Godet et al. 2010, Darlix et al. 2011, Godet et al.2011) Développement instrumental (Didier et al. 2009)

11 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE PRIX DES SCIENCES DU MÉDICAMENT doté par le legs Ludovic et Colette DAVID Lauréate : Émilie ROGER Université d Angers «Mise au point de nouveaux vecteurs colloïdaux pour améliorer l'absorption digestive de médicaments anticancéreux»

12 Emilie ROGER LNC

13 o Intérêts: ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE o Voie préférée des patients: Qualité de vie et confort o Réduction des coûts du traitement Seulement 25% des anticancéreux par voie orale o Limites: o Observance du traitement: o effets indésirables o complexité des protocoles de traitement o Faible biodisponibilité du médicament Encapsulation dans des nanovecteurs: les nanocapsules lipidiques (LNCs) o Objectifs de la thèse : o Etudier le comportement des LNCs après administration per os : Comment les LNCs améliorent la biodisponibilité du paclitaxel o Encapsuler un principe actif à haute valeur ajoutée dans les LNCs pour permettre son administration par voie orale: le Sn38

14 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE o LNCs protègent du milieu gastro-intestinale o LNCs améliorent le transport du Ptx à travers l épithélium intestinal o Transport actif et passif o Transport transcellulaire o Endocytose : o Choléstérol dépendant o Cavéolae-dépendant o Clathrine-dépendant o Clathrine- et Cavéolae indépendant o Microenvironnement de la P-gp o Transcytose : présence de nano-objet après passage de l entérocyte o Mise au point d une nouvelle formulation de LNCs permettant d encapsuler le Sn38 o LNCs-Sn38: o Stables dans le temps o Stables dans les milieux GI in vitro o Améliorent l absorption à travers l intestin in vitro o Cytotoxiques in vitro sur HT-29 o Peu actives par voie orale

15 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE SANTÉ PUBLIQUE ET ENVIRONNEMENT doté par les laboratoires THÉA Lauréate : Agnès LE PORT Université Pierre et Marie Curie, Paris «Survenue des premières infections palustres chez le nouveau-né né au Bénin»

16 Séance solennelle de l Académie nationale de Pharmacie Agnès Le Port Sous la direction du Dr Michel Cot (IRD UMR216 - Faculté Paris Descartes) 14 décembre 2011

17 Paludisme (OMS, 2008): - Chaque année, 1 million de décès liés au paludisme dont 90% chez les moins de 5 ans vivant en Afrique - ¼ des décès touchent des nourrissons et sont directement liés au paludisme pendant la grossesse - 25 M de femmes enceintes exposées/an Co-infections (Helminthes, VIH,..) Anémie maternelle Infection pendant la grossesse Facteurs environnementaux Mesures de prévention : - Traitement Préventif Intermittent (TPIg) par SP - Moustiquaires imprégnées - Traitement des accès Poids de Naissance (FPN si <2500 gr) Infection placentaire (IP) à P. falciparum Gestité Susceptibilité du nourrisson face au paludisme Nutrition Co-infections (Helminthes, VIH,..) Génétique Martinet/LookatScience ETUDE dans la zone de ToriBossitoau Sud Bénin ( ) - Cohorte de 600 nouveau-nés suivis de la naissance jusqu à 18 mois, vivant dans 9 villages Suivi parasitologique, clinique et nutritionnel - A l accouchement, placentas examinés pour déterminer les infections placentaires - En parallèle, captures de moustiques dans la zone d étude pendant 2 ans, recueil pluviométrie, indice de végétation, utilisation moustiquaires

18 Partie I. Prévention du paludisme chez la femme enceinte Partie II. Survenue des premières infections palustres Rôle de l infection placentaire (IP) et des facteurs environnementaux Objectif: Evaluation de l efficacité du TPIg par SP, mis en place dans la zone en 2006 et distribué par les structures de santé Méthode: Comparaison des taux d IP et de FPN à ceux obtenus dans 2 études ayant eu lieu dans la même zone, avant intervention (prophylaxie par chloroquine) et dans le cadre strict d un essai clinique Résultat: Dans la zone d étude, l utilisation du TPIg distribué par les structures locales permet malgré un effet modéré sur l IP (résistances parasitaires à la SP, absence de prises supervisées, non respect des 2 doses de SP) de réduire de façon substantielle la proportion de FPN Le Port A et coll., AJTMH, 2011 Hypothèses: - Phénomène de tolérance immunitaire acquise pendant la vie intra-uterine (Le Hesran et col., 1997) - Sur-exposition commune de la mère et de l enfant aux piqûres d anophèles infectantes Objectif: Etude du rôle de l infection placentaire dans la survenue des 1ères infections palustres, en prenant en compte l exposition individuelle au vecteur Méthode: Analyse de survie (modèle de Cox), avec covariables dépendantes du temps (ajustement sur exposition aux anophèles et saison) Financement de l étude: Agence Nationale de la Recherche (ANR) Financement de la thèse: Ministère de la Recherche et des Technologies, Fondation de France, Fondation Mérieux, Prix GSK-ADELF Résultat: Confirmation de l effet IP sur apparition des premières parasitémies, après prise en compte des facteurs environnementaux et donc de la probabilité d un phénomène de tolérance immunitaire Le Port A et coll., PLoS One, 2011

19 ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE PRIX DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES doté par la Société internationale des Docteurs en Pharmacie d expression française (SFDP) Lauréat : Ali MAKKY Université Paris-Sud «Analyse des mécanismes de pénétration intramembranaire de porphyrines glycoconjuguées utilisables en thérapie photodynamique des cancers : modélisation des interactions spécifiques et non-spécifiques»

20 Analyse des mécanismes de pénétration intramembranaire de porphyrines glycoconjuguées utilisables en thérapie photodynamique des cancers: Etude des interactions spécifiques et non-spécifiques Ali MAKKY Sous la direction du Pr. Véronique ROSILIO Laboratoire de Physicochimie des surfaces, UMR CNRS 8612

21 La photothérapie dynamique (PDT) Light NH N PSN PDT HN O 2 O H N O HN HN O O HN O N H O n O O n n O O O 1 O 2 1 O 2 Cellule cancéreuse Cellule saine

22 Objectif Membrane cellulaire Cellule de rétinoblastome Des membranes biologiques aux modèles membranaires artificielles Monocouche de Langmuir SiO2 Liposome Bicouche plane supportée

23 Résultats QCM-D 149 nm (65%) 923nm (1,3%) 5090 nm (33,6%) DMPC-Compound 2 Cellules Y79 de rétinoblastome Proteoliposomes 148 nm (100%) 0 QCM-D Modèle membranaire biomimétique