INFERTILITÉ I. DÉFINITION II. LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FERTILITÉ. 1 Age. 2 Maladies génétiques

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1 INFERTILITÉ Docteur Jeanine OHL, CMCO - SIHCUS, Schiltigheim) I. DÉFINITION Il est d usage de parler d infertilité lorsqu un couple n a pas réussi à concevoir après un an de rapports non protégés. En effet, pour un couple fertile âgé de 25 ans, la probabilité d obtenir naturellement une grossesse est de 25% par cycle. Cette probabilité diminue ensuite avec l âge et la durée de l infertilité. On estime globalement qu un couple sur 7 est amené à consulter au moins une fois pour une infertilité supposée et qu un couple sur 10 suit des traitements pour y remédier. II. LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FERTILITÉ 1 Age L âge de la femme est le facteur le plus important. La fertilité naturelle et les taux de succès en assistance médicale à la procréation (AMP), sont fortement diminués avec l âge dès trentecinq ans. L âge de l homme intervient également mais de façon plus tardive 2 Maladies génétiques Certaines pathologies génétiques peuvent être à l origine d une baisse de la fertilité (maladie de l X fragile, syndrome de Turner, translocations ).

2 3 Diverses pathologies ou leurs traitements La pathologie infectieuse du pelvis, l endométriose, la chirurgie. sont autant de traumatismes qui peuvent être à l origine d obstacles mécaniques ou d une baisse de la réserve ovarienne. 4 Excès de poids et maigreur excessive Ils peuvent induire un déséquilibre métabolique et endocrinien avec dysovulation, voire anovulation. 5 Exposition à certains produits toxiques, facteurs environnementaux Le tabac, l excès d alcool, la consommation de drogues (cannabis, héroïne, cocaïne, hallucinogènes), l exposition aux phtalates ont clairement été incriminés dans certains désordres endocriniens, en particulier la défaillance ovarienne prématurée ou encore dans la genèse de l endométriose. 6 Facteurs psychologiques... Ils vont forcément se surajouter aux éventuels désordres physiques endocriniens, métaboliques, mécaniques ou encore masculins. L infertilité induit volontiers des conduites sexuelles procréatives plutôt que récréatives qui peuvent nuire à l équilibre du couple. L infertilité s accompagne souvent d une sensation de dévalorisation de soi Certaines pathologies psychiques peuvent s accompagner d une infertilité du fait de la pathologie ellemême (dépression) ou des médicaments psychotropes prescrits (hyperprolactinémie induite par les neuroleptiques). III. LE BILAN D INFERTILITÉ 1 Examens concernant la femme L analyse de la durée et de la régularité des cycles menstruels permet de se faire une idée sur la présence ou non d une ovulation. La réalisation d une courbe ménothermique est le premier examen à réaliser. Deux courbes sont suffisantes. Le décrochage thermique signe l ovulation, cependant une courbe irrégulière a peu de valeur pronostique. L échographie pelvienne prolonge l examen clinique et est souvent d emblée réalisée. Elle est pratiquée par voie vaginale, vessie vide. Elle permet de vérifier l utérus (fibrome, polype, adénomyose ) et l endomètre dont l aspect doit être synchrone avec la date du cycle (en

3 triple couche en phase folliculaire, épais et échogène en phase lutéale). L examen des ovaires permet d apprécier le compte folliculaire antral (nombre de follicules < 6mm), bien corrélé au taux d AMH et reflétant la réserve ovarienne. L échographie permet de préciser s il existe un follicule dominant dont la taille est synchrone avec l endomètre et la date du cycle. Compte folliculaire antral Elle visualise un corps jaune en 2è partie de cycle. Elle permet de repérer une pathologie annexielle (endométriome, kyste ovarien, hydrosalpinx ). Le bilan hormonal de base est effectué le matin du 3è ou 4è jour du cycle ou après prise de progestérone. Il comprend de façon systématique FSH, LH, estradiol, prolactine, TSH et AMH. Un taux de FSH > 8 UI/l et/ou E2> 80 pg/ml évoque une insuffisance ovarienne et impose de faire un test de la réserve ovarienne. Le dosage de l AMH (2-6,8 ng/ml) a une bonne valeur prédictive et présente une très faible variabilité intra cycle et intercycle. Il est bien corrélé à la détermination échographique du compte folliculaire.

4 Un taux de LH élevé par rapport au taux de FSH évoque un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Un taux d estradiol bas avec LH basse, FSH normale et test à la progestérone négatif évoque un hypogonadisme hypogonadotrope. Un taux de prolactine élevé doit être recontrôlé avec dosage de la prolactine monomérique. En cas de valeur confirmée >30 ng/ml il convient d éliminer une prise médicamenteuse (neuroleptique, anxiolytique) ou un adénome (IRM hypophysaire). La testostérone n est dosée qu en présence de signes d hyperandrogénie clinique. On peut doser dans ce contexte la 17OH progestérone pour éliminer un bloc enzymatique en 21 hydroxylase. L hystérosalpingographie (HSG) reste un examen utile pour visualiser la cavité utérine et surtout pour apprécier la qualité et la perméabilité des trompes. Elle exige une bonne qualité technique pour ne pas générer de faux positifs ou faux négatifs. Des antécédents d infection, d endométriose ou de chirurgie peuvent avoir entraîné l altération ou l obstruction d une ou des deux trompes empêchant la rencontre des gamètes et le cheminement de l embryon. Hystérographie normale L hystéroscopie peut être réalisée en première intention et remplacer l HSG lorsque la connaissance de la perméabilité tubaire n est pas primordiale (par exemple en cas de

5 fécondation in vitro pour altération du sperme). Elle peut être réalisée en 2è intention en cas de suspicion d anomalie de la cavité utérine ou de l endomètre pour s assurer qu il n y ait pas un obstacle à l implantation d un embryon. Hystéroscopie normale Le caryotype ne fait pas partie du bilan de base. Cependant il est réalisé de façon quasi systématique chez les deux membres du couple en cas d orientation vers la fécondation in vitro (FIV) pour ne pas risquer de se trouver en situation d échec dû à une anomalie méconnue. Il est réalisé systématiquement en cas d avortements spontanés répétés. D autres examens complémentaires pourront être requis sur indication particulière (IRM, hystérosonographie, coelioscopie ). 2 Examens concernant l homme Le spermogramme est prescrit d emblée. Le recueil de sperme est réalisé par masturbation au laboratoire pour éviter l altération des spermatozoïdes pendant le transport. Avant le recueil, deux à cinq jours d abstinence sont préférables pour standardiser les résultats. Il doit être réalisé à distance d épisodes de fièvre ou de prise médicamenteuse pouvant interférer avec la spermatogenèse. Le recueil se fait après une miction et un lavage des mains et du

6 gland dans un réceptacle approprié. L analyse du sperme se fait après liquéfaction. Les valeurs normales de références sont redéfinies par l OMS en Le volume est > 1.5 ml (hypospermie si <1.5 ml, hyperspermie si > 6 ml), la numération doit être > 15 millions/ml (azoospermie si absence, oligospermie si <15 millions/ml, oligospermie sévère si <5 millions/ml, polyspermie si >250 millions/ml), les cellules rondes <1 million/ml (la présence de cellules germinales indique un désordre de la spermatogenèse). La vitalité est normale si > 58%, la mobilité progressive est normale si > 30% à une heure (asténospermie si >40% de mobilité totale à 1 heure). La morphologie des spermatozoïdes (présence d anomalies de la tête, de la pièce intermédiaire ou du flagelle) est également étudiée (tératospermie si <4% de formes normales). Une oligospermie, tératospermie, asthénospermie peuvent être à l origine d un potentiel fécondant du sperme réduit voire aboli. Si des anomalies sont détectées sur un premier spermogramme, un deuxième est demandé entre deux mois et demi et trois mois après le premier test pour confirmer ou non les anomalies observées. La spermoculture permet de rechercher une éventuelle infection du sperme. Elle est indiquée en cas d anomalie du spermogramme, d anomalie des dosages biochimiques du sperme ou d antécédents infectieux de l appareil urinaire et génital. Elle doit être répétée avant les tentatives d assistance médicale à la procréation. Un test de migration-survie ou test de capacitation des spermatozoïdes est indiqué suite à la mise en évidence d une oligozoospermie et/ou asthénotératospermie. Il permet la séparation des spermatozoïdes mobiles et normaux du reste de l éjaculat, l analyse de la mobilité des spermatozoïdes après traitement capacitant et l évaluation de la survie des spermatozoïdes à 24h. Il complète systématiquement le spermogramme avant la réalisation de l assistance médicale à la procréation. Le caryotype, comme chez la femme, est prescrit très facilement en cas d orientation vers la FIV ou l ICSI. En cas d anomalie du spermogramme il doit être systématiquement demandé. Une anomalie du caryotype est retrouvée dans 0,5% des cas d oligospermie <15 millions/ml, dans 6,7% des cas d oligospermie < 10 millions/ml et dans 15% des cas d azoospermie. Le bilan hormonal est réalisé en cas d altération du sperme pour rechercher un déficit androgénique ou gonadotrope. L échographie des organes génitaux est demandée en cas d altération du spermogramme, en cas d antécédent de traumatisme testiculaire ou en cas d antécédent d ectopie testiculaire. Dans ce cas le testicule doit être surveillé tous les 5 ans du fait d un risque majoré de survenue d un cancer du testicule.

7 IV. LES TESTS DE SÉCURITÉ SANITAIRE Ils sont obligatoires avant une assistance médicale à la procréation (AMP). Ils comprennent chez les 2 membres du couple les marqueurs biologiques d infection par les virus HIV 1 et 2, le virus de l hépatite B (Ag HBs, Ac anti-hbc et anti-hbs), le virus de l hépatite C, la syphilis. Ils doivent être effectués moins de 3 mois avant la première tentative puis ultérieurement les résultats sont valables 12 mois. Chez la femme la sérologie de la rubéole est déterminée avec vaccination préalable à l AMP si nécessaire ainsi qu un suivi sérologique de la toxoplasmose si négative. En cas de présence de marqueurs d infection par le VIH, le VHB ou le VHC, une prise en charge particulière des gamètes en circuit viral est indiquée. Dans le cas particulier du don de gamètes les sérologies précédentes sont complétées par les sérologies CMV et HTLV1 et 2. V. LE SOUTIEN PSYCHOLOGIQUE Les deux membres du couple consultant pour infertilité voire engagés dans une démarche d assistance médicale à la procréation peuvent être ébranlés. Les modes de réaction dépendent de leur histoire personnelle. Un soutien psychologique est systématiquement proposé à ceux qui en éprouvent le besoin. VI. LA STIMULATION OVARIENNE SIMPLE Les troubles ovulatoires représentent 30% des causes d infertilité féminine. Dans ces cas une stimulation ovarienne par un inducteur de l ovulation est indiquée. Ce traitement ne doit être prescrit qu après un bilan complet de l infertilité du couple. Le citrate de clomifène est le premier agent thérapeutique à recommander dans l induction de l ovulation chez la femme anovulante normooestrogénique eugonadique avec rapport LH / FSH augmenté (classe IIb de l OMS, effet modéré dans le groupe IIa). Le clomifène agit en inhibant le rétro contrôle négatif de E2 sur FSH et en accélérant la pulsatilité du GnRH. Le citrate de clomifène peut avoir comme effet indésirable une réduction de la sécrétion de mucus cervical et une asynchronie de maturation de l endomètre. Le clomifène ne doit pas être prescrit chez les patientes en situation de pré ménopause avec FSH > 10 UI ou en cas d hyperprolactinémie responsable d une inhibition fonctionnelle de l hypothalamus. Il n est pas non plus indiqué en cas d imprégnation oestrogénique de base trop faible chez la patiente en anovulation hypothalamique fonctionnelle (classe I de l OMS)

8 avec test au progestatif négatif. Dans ce cas une induction de l ovulation par pompe au LH-RH représente le premier choix thérapeutique. Enfin, le clomifène ne doit pas être prescrit dans les stérilités inexpliquées chez femmes normo-ovulantes. Le clomifène est prescrit sur une séquence de 5 à 10 jours initiée le 2è ou le 3è jour du cycle. La posologie de départ est de 50mg/jour. Elle peut être augmentée jusqu à 150mg / jour. Une induction monofolliculaire est la plus fréquente mais une grossesse multiple est possible. Le respect strict des indications et une surveillance thérapeutique par échographie voire monitorage hormonal sont indispensables. Les gonadotrophines sont des inducteurs de l ovulation administrés par voie sous cutanée. Les plus anciennes sont extraites des urines de femmes ménopausées. Elles exercent une activité FSH et/ou LH ou HCG et contiennent actuellement peu de protéines non spécifiques grâce à une haute purification. Les gonadotrophines recombinantes sont produites par génie génétique grâce à la cotransfection de cellules de mammifères par les gênes concernés. Les avantages consistent en une production en quantité illimitée, une réduction des risques infectieux ou toxiques, une bio activité constante d un lot à l autre et une activité spécifique très élevée. Hors assistance médicale à la procréation, AMP les gonadotrophines sont indiquées en seconde intention en cas d échec ou d intolérance au citrate de clomifène et dans les aménorrhées hypothalamiques en cas d impossibilité ou en alternative à la pompe. Dans ce cas on utilise de façon préférentielle une gonadotrophine à activité FSH et LH. En AMP les gonadotrophines sont systématiquement utilisées. En insémination les résultats sont plus satisfaisants qu avec le citrate de clomifène. En fécondation in vitro la stimulation est menée avec des gonadotrophines associées aux agonistes ou antagonistes de la LHRH. Le contrôle de la stimulation est toujours nécessaire avec monitorage échographique (nombre et taille des follicules pré ovulatoires) et hormonal (taux d oestradiol, pg/ml par follicule). VII. L ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION L assistance médicale à la procréation AMP s entend des pratiques cliniques et biologiques permettant la conception in vitro, le transfert d embryons et l insémination artificielle, ainsi que de toute technique d effet équivalent permettant la procréation en dehors du processus naturel» (Loi de Bioéthique, 6/8/2004 ; 23/5/2008). Elle est destinée à venir en aide aux couples infertiles. Une AMP peut aussi être proposée à des couples non infertiles dans

9 certaines situations bien définies par la loi, notamment pour éviter la transmission d une maladie d une particulière gravité. VIII. L INSÉMINATION ARTIFICIELLE C est la technique d assistance médicale à la procréation la plus simple et la plus ancienne. Elle nécessite des trompes fonctionnelles et un nombre suffisant de spermatozoïdes. Elle permet d augmenter la densité spermatique efficace au niveau du site de fécondation et de synchroniser l arrivée des spermatozoïdes et l ovulation. Les indications sont représentées par : l infécondité cervicale (insuffisance quantitative ou qualitative de glaire) l infécondité inexpliquée l infécondité masculine avec anomalies spermatiques modérées et plus d 1 million de spermatozoïdes mobiles après capacitation dans un aliquot de 300 microlitres. l infécondité de nature sexologique. Un traitement de stimulation préalable, mono ou paucifolliculaire est prescrit à la femme pour optimiser les résultats (< 3 follicules). Le monitorage du cycle est réalisé par échographies et dosages hormonaux. Le déclenchement de l ovulation est programmé lorsque le follicule dominant mesure mm. Il est très important de tenir compte également de la présence de follicules de taille intermédiaire (14 mm) pour minimiser le risque de grossesse multiple. Une spermoculture préalable datant de moins de 6 mois est nécessaire. L insémination est programmée de façon synchrone avec l ovulation. Le sperme doit être recueilli par masturbation au laboratoire agréé et préparé le jour de l insémination. Le sperme capacité est inséminé en ambulatoire dans l utérus à l aide d un fin cathéter. La fécondation se fait selon le processus naturel, «in vivo». Dans certains cas, les spermatozoïdes utilisés sont des spermatozoïdes congelés/décongelés. La congélation est systématiquement de mise lorsqu il s agit d une insémination avec paillettes de donneur. Généralement un soutien de la phase lutéale par progestérone est proposé. Six cycles d insémination au maximum sont recommandés. Les taux cumulatifs de grossesse à 6 cycles sont de 40 à 55%. Il n y a pas d augmentation ensuite. L Agence de la biomédecine publie un taux de 10,3% de naissances par cycle.

10 Les complications potentielles après insémination sont rares. L endométrite est peu fréquente du fait de la spermoculture et du prélèvement vaginal préalable et du fait de la préparation du sperme. L hyperstimulation est exceptionnelle vu les faibles doses de gonadotrophines utilisées. Le vrai risque résiduel est celui des 8 à 30% de grossesses multiples avec jusqu à 3% de grossesses de haut rang, d où l importance cruciale d un monitorage rigoureux de la stimulation. Le coût moyen d un cycle de traitement en vue d une insémination intrautérine est de 500 euros (vs 4000 euros pour une fécondation in vitro). IX. LA FÉCONDATION IN VITRO (FIV) Cette technique est dite «in vitro» puisque la fécondation se passe à l extérieur du corps de la femme. Elle comporte deux types de fécondation : la FIV classique : la fécondation est naturelle après simple mise en contact des gamètes in vitro l ICSI (intracytoplasmic sperm injection) : la fécondation est obtenue par microinjection d un spermatozoïde dans un ovocyte. 1 La fécondation in vitro classique Elle est proposée dans les cas suivants : pathologie tubaire infécondité inexpliquée infécondité masculine modérée (TMS : million de spermatozoïdes mobiles) infécondité avec endométriose échecs d inséminations intra utérines syndrome des ovaires polykystiques avec difficultés à obtenir une stimulation paucifolliculaire âge maternel (>38 ans)

11 2 L ICSI Il s agit de l injection d un seul spermatozoïde dans l ovocyte. Elle est réalisée dans 70% des cas environ. L ICSI est proposée dans les situations suivantes : infécondité masculine sévère (TMS < 0.5 millions de spermatozoïdes mobiles) azoospermie avec prélèvement chirurgical des spermatozoïdes éjaculation rétrograde échecs de fécondation en FIV classique utilisation de sperme congelé (donneur, autoconservation sperme éjaculé ou obtenu par biopsie testiculaire, don d ovocytes) diagnostic pré-implantatoire 3 Les étapes de la FIV et de l ICSI La stimulationovarienne L objectif du traitement par gonadotrophines est d obtenir une stimulation plurifolliculaire voire multifolliculaire. Les doses utilisées sont plus importantes qu en vue d une stimulation simple ou d une insémination. Ce traitement est étroitement surveillé par des échographies et des dosages hormonaux. La stimulation est paucifolliculaire en cas de refus de congélation d éventuels embryons surnuméraires par le couple.

12 Stimulation ovarienne multifolliculaire Pour éviter l ovulation au sein des follicules recrutés, le traitement comporte également un blocage du pic spontané de LH par agoniste ou antagoniste de la LHRH. Lorsque les follicules sont matures, une injection d hormone chorionique HCG est administrée pour permettre la maturité ovocytaire : l ovocyte expulse son premier globule polaire et devient fécondable. L horaire de l injection d HCG est précis car il détermine celui de la ponction folliculaire, 36 heures plus tard. La préparation du sperme Comme pour une insémination, le sperme est recueilli par masturbation au laboratoire agréé. Le sperme est préparé par séparation par gradient de densité (capacitation). Cette préparation améliore la qualité fonctionnelle des spermatozoïdes (survie, hyperactivation, réaction acrosomique). Dans certaines situations particulières, des spermatozoïdes préalablement congelés sont utilisés. Les paillettes sont décongelées le jour de la ponction folliculaire afin de récupérer des spermatozoïdes mobiles. La ponction folliculaire Elle est réalisée par voie vaginale sous contrôle échographique continu sous anesthésie générale ou locale. Les follicules, contenant les ovocytes, sont aspirés à la seringue ou à la pompe par dépression douce.

13 Ponction ovacytaire Après la ponction, les liquides folliculaires contenant les ovocytes sont immédiatement transmis au laboratoire, sans rupture de la chaîne du chaud à 37. L étape de fécondation Elle diffère selon qu il s agisse de FIV classique ou d ICSI. - La mise en fécondation en FIV classique : En fécondation in vitro classique les spermatozoïdes préparés sont simplement déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture à 37 C dans les 2 heures qui suivent le recueil. La durée de co-incubation est de quelques heures. Les spermatozoïdes mobiles viennent spontanément, sans aide extérieure, au contact de l ovocyte. Mais un seul spermatozoïde fécondera celui-ci. Le processus de fécondation se déroule donc comme dans la fécondation naturelle mais elle se fait «in vitro». - La fécondation assistée par l injection d un spermatozoïde dans un ovocyte ICSI : La couronne de cellules qui entoure l ovocyte (corona radiata) est retirée pour permettre d évaluer la maturité et la qualité des ovocytes. Seuls les ovocytes en métaphase II peuvent être injectés (l ovocyte mature a expulsé le premier globule polaire). Pour chacun des ovocytes, un spermatozoïde est choisi au microscope en fonction de sa morphologie et de sa

14 mobilité et injecté à l intérieur. La fécondation est ici directement initiée par la technique. Lorsqu elle est obtenue on peut observer l expulsion du 2è globule polaire (2h30), l apparition du pronoyau mâle (5h) et l apparition du pronoyau femelle (7h). ICSI Le développement embryonnaire précoce Les ovocytes fécondés ou zygotes sont identifiables 16 à 18 heures post insémination par la présence des deux pronoyaux (pronuclei), l un provient de l ovocyte, l autre du spermatozoïde. Tous les ovocytes ne sont pas forcément fécondés.

15 Le zygote Le clivage précoce, la première division, est observé 25 à 27 heures post insémination. A heures on parle d embryon à J2. On peut observer le nombre et la taille des blastomères et le degré de fragmentation. Le transfert dans l utérus est possible. A heures on parle d embryon à J3. Les embryons possèdent six à huit cellules. On observe le nombre et la taille des blastomères, le degré de fragmentation et la cinétique de développement de J2 à J3. Le transfert est possible.

16 Embryon à J3 A J4 l embryon est au stade morula. Il n y a pas de transfert. A J5 ou J6, après culture prolongée, l embryon devient blastocyste, creusé d une cavité (blastocèle). Le transfert est possible. Les taux de grossesse sont très bons car il s agit d embryons à fort potentiel. La culture prolongée est surtout proposée aux femmes jeunes (moins de 37 ans), avec au moins 6 embryons de bonne qualité à J2. Le transfert embryonnaire Le transfert embryonnaire est un geste simple et indolore qui est volontiers pratiqué sous contrôle échographique vessie semi-pleine. Il est réalisé au moyen d un cathéter fin et souple introduit par voie vaginale dans l utérus. La présence de l embryon est matérialisée sur l écran par un point brillant. Il correspondant à une microgoutte d air qui accompagne l embryon dans le cathéter.

17 Transfert d embryon Le nombre d embryons à transférer est de plus en plus souvent limité à un seul. L objectif est d avoir les meilleures chances de grossesse tout en limitant les risques de grossesse multiple. En effet, les progrès de la congélation embryonnaire permettent de bons taux de grossesse cumulé sans perte de chance liée à la congélation. X. LA CONGÉLATION EMBRYONNAIRE Du fait ses stimulations ovariennes utilisées et de l amélioration progressive des taux de succès une production excessive d embryons existe dans environ 30% des cas. De plus le transfert d un embryon unique est pratiqué de plus en plus souvent pour limiter le risque de grossesses multiples. Lorsque le couple a donné son consentement les embryons non transférés dits «surnuméraires» et présentant des critères de développement satisfaisants sont alors congelés. La congélation se fait par vitrification qui permet 95% de survie embryonnaire à la décongélation et environ 30% de grossesse après transfert. La préparation endométriale en vue du transfert d un embryon congelé peut se faire de 2 manières. En cas de cycles sensiblement réguliers, le transfert peut être réalisé au cours d un cycle naturel sans adjonction médicamenteuse. L ovulation est repérée par monitorage échographique et hormonal. La décongélation et le transfert ont lieu à ovulation plus 5 (pour

18 des embryons congelés à J3). L autre option, en cas de cycles irréguliers ou de contraintes de programmation, consiste à utiliser une désensibilisation hypophysaire par analogue de la LH- RH suivie d une substitution par estrogènes puis estrogènes et progestérone. Le couple est interrogé annuellement sur le devenir de ses embryons congelés. Quatre choix sont possibles : poursuivre la conservation (limitée à 5 ans), détruire les embryons, les céder à un autre couple ou les donner à la science dans un cadre législatif très strict. XI. QUELQUES CHIFFRES EN FIV L âge moyen des femmes concernées par la FIV et l ICSI augmente progressivement pour atteindre actuellement 35 ans. Le nombre moyen d ovocytes recueillis par ponction est de 9 ou 10. Le taux de grossesse est d environ 35% par transfert et peut atteindre 45% lorsque la culture prolongée est possible. XII. COMPLICATIONS DE LA FIV Des incidents plus ou moins sévères peuvent survenir à chaque étape du processus de prise en charge, du fait des traitements administrés, des gestes de ponction et d anesthésie. La complication la plus fréquente est la réponse excessive à la stimulation ovarienne : le syndrome d hyperstimulation ovarienne. Le plus souvent, l hyperstimulation se manifeste par une augmentation de la taille des ovaires, une gêne ou des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée. Plus rarement, elle entraîne une ascite importante, voire un hydrothorax avec troubles respiratoires. L hyperstimulation ovarienne induit une hémoconcentration avec hypercoagulabilité sanguine d où risque de thrombose veineuse ou artérielle voire d embolie. L hyperstimulation est induite par l injection déclenchante d HCG et est entretenue par la sécrétion d HCG endogène en cas de grossesse. Il est raisonnable de ne pas effectuer de transfert embryonnaire dans ce contexte mais de congeler les embryons. L ovaire augmenté de volume peut être le siège d une torsion. La ponction ovarienne peut entraîner des complications anesthésiques, hémorragiques (0,3%), infectieuses (0,03 à 0,6%), des plaies urétrales ou digestives pouvant nécessiter une hospitalisation voire une reprise chirurgicale. Les complications graves de l AMP doivent être déclarées à l Agence de la biomédecine.

19 Le taux de grossesse multiple est de moins de 10% dans les centres où la politique de transfert d un embryon unique est très rigoureuse. En France le taux d accouchement gémellaire en 2012 était de 14.5% (dans le cadre d une FIV, ICSI, transferts d embryons congelés). XIII. LE DON DE GAMÈTES 1 Généralités En France, le don de gamètes, tout comme l accueil d embryons, respecte trois principes fondamentaux encadrés par la loi : le volontariat : pour recevoir ou donner des embryons, les deux conjoints doivent signer un consentement la gratuité : le don de gamètes ou d embryons ne fait l objet d aucune contrepartie financière l anonymat : le couple donneur et le couple receveur ne pourront jamais connaître leurs identités respectives. Les donneurs et surtout les donneuses, bénéficient de l intégralité de la prise en charge des frais occasionnés par le don. La loi limite à 10 le nombre de naissances issues du don de spermatozoïdes ou d ovocytes d un(e) même donneur(se). La probabilité de consanguinité pour les générations futures est donc statistiquement infime, bien moindre que la probabilité de rencontre d enfants illégitimes dans la population générale. Le donneur (la donneuse) doit signer un formulaire de consentement au don, ainsi que l autre membre du couple, si le donneur (la donneuse) vit en couple. Le donneur (la donneuse) signe un consentement sur lequel il (elle) peut revenir jusqu à l utilisation des gamètes. Le couple receveur doit préalablement donner son consentement au juge ou au notaire, ce qui interdit par la suite toute action pour établir ou contester la filiation. L enfant né grâce au don est bien l enfant du couple receveur. Il n y aura aucun lien de filiation possible entre cet enfant et le couple à l origine du don. En cas de nécessité pour la santé de l enfant à naître ou né issu de ce don (art L du code de la santé publique), seul un médecin peut avoir accès aux données médicales concernant le couple donneur. C est pour cette raison que la loi prévoit que les données

20 médicales non identifiantes soient conservées dans le dossier du don pour une durée minimale de 40 ans. Dans le don de gamètes, la prise en charge va chercher à limiter les risques pour les couples receveurs et leur descendance. Ainsi sont réalisés, pour les donneurs un bilan d évaluation de leur fertilité, une étude génétique (caryotype, enquête génétique), des tests sanitaires initiaux et de contrôle et un entretien psychologique. Le donneur (ou la donneuse) doit être parent d au moins un enfant. Pour les personnes n ayant pas eu d enfant, la possibilité du don est mentionnée dans la loi de bioéthique votée le 7 juillet 2011 mais elle reste en attente du décret d application. 2 Don d ovocytes Le don d ovocytes est légalisé en France depuis la loi de Bioéthique du Il est indiqué chez les femmes en âge de procréer en cas d insuffisance ovarienne prématurée ou devant certaines anomalies ovocytaires. Le don d ovocytes reste très mal connu du grand public malgré les campagnes d information et bien que les gynécologues soient tenus d informer les femmes. Le nombre de donneuses est très insuffisant par rapport au nombre de couples en détresse en attente. En France la plupart des donneuses sont «relationnelles», c est à dire sensibilisées par l infertilité d un couple de leur entourage. Le contre don, le don spontané ou le partage ovocytaire (patiente en FIV pour elle-même) restent moins fréquents. Les couples receveurs attendent souvent 2 à 3 ans et certains choisissent d avoir recours à un don plus rapide à l étranger. En 2009, une enquête de l Agence de la biomédecine montre qu à raison de 2 couples receveurs par donneuse, il aurait fallu 800 donneuses supplémentaires. Le don d ovocytes nécessite une procédure de fécondation in vitro. Après stimulation et ponction de la donneuse, les ovocytes recueillis sont mis en présence des spermatozoïdes du conjoint de la receveuse, qui bénéficiera par la suite du transfert des embryons obtenus. Il est recommandé que la donneuse d ovocytes soit âgée de moins de 37 ans au moment du don pour espérer recueillir suffisamment d ovocytes et pour s affranchir des contraintes génétiques. La donneuse suit un traitement de stimulation par gonadotrophines comme décrit en FIV intraconjugale et un prélèvement ovocytaire échoguidé. Après la ponction une contraception progestative est volontiers prescrite à moins qu un stérilet ne soit en place.

21 Classiquement, en don d ovocytes l endomètre de la femme receveuse qui garde des cycles doit être synchronisé par rapport au cycle de stimulation de la donneuse. La receveuse est désensibilisée par un agoniste de la LH-RH puis préparée par des estrogènes. La progestérone est introduite le jour de la ponction ovocytaire. Deux à 3 receveuses sont préparées pour une donneuse. Lorsque le recueil ovocytaire est faible, la 2è ou 3è receveuses peuvent être préparées pour rien Cette circonstance difficile diminue aujourd hui grâce à l introduction de la vitrification ovocytaire autorisée en France depuis L utilisation d ovocytes dévitrifiés est quasi superposable à l utilisation d ovocytes frais avec un taux de survie ovocytaire > 90% à la décongélation et un taux de grossesse /TE similaire. Les résultats du don d ovocytes sont excellents dans le monde. Les taux de grossesse /transfert sont de l ordre de 50%. En France en 2012, 422 femmes avaient fait un don d ovocytes pour près de 800 FIV et 164 enfants étaient nés suite à une AMP avec un don d ovocytes. 3 Don de spermatozoïdes La première insémination artificielle avec don de spermatozoïdes est réalisée aux Etats-Unis (1884). La technique de congélation du sperme arrive en France en 1973 et, avec elle, apparaissent les CECOS (Centre d études et de conservation des œufs et du sperme). Le don de spermatozoïdes est proposé pour remédier à l infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué, ici l azoospermie. Il peut aussi avoir pour objet d éviter la transmission à l enfant d une maladie d une particulière gravité. Le donneur de spermatozoïdes doit être âgé de moins de 45 ans au moment du don. Pour s affranchir des contraintes génétiques liées à l âge. Dans le cadre du don de spermatozoïdes, l insémination intrautérine est largement pratiquée en l absence de facteurs d infertilité féminine. En cas de recours à la FIV, l ICSI est souvent préconisée devant la pénurie relative de paillettes. En effet, bien que les médecins traitants soient tenus d informer leurs patients sur le don de gamètes, trop peu de donneurs se présentent. Les paillettes de sperme congelé sont disponibles en France dans un délai de 15 à 18 mois. Dans la mesure du possible, comme pour l accueil d embryons, ou le don d ovocytes, l attribution des gamètes tient compte des caractères physiques principaux des donneurs et du couple receveur (couleur de la peau, yeux et cheveux, taille, corpulence, morphologie ). La compatibilité du groupe sanguin intervient dans l appariement si le couple receveur tient à garder le secret de l origine de la conception de l enfant.

22 L utilisation de paillettes donne de bons résultats avec 20% de grossesses /insémination et 40% de grossesse /transfert d embryons. En 2012 l Agence de la biomédecine relève que 235 hommes ont fait un don de sperme permettant la congélation de plus de paillettes. Ainsi 1141 enfants sont nés suite aux démarches de don de spermatozoïdes. 4 Accueil d embryons L accueil d embryons est destiné à des couples qui présentent une double infertilité féminine et masculine ou des risques de transmission d une maladie génétique connue à l enfant. Cela signifie que le couple peut bénéficier d un transfert d embryons congelés donné anonymement par un autre couple. Ce dernier a lui-même suivi une démarche d AMP et son projet parental du couple est achevé alors qu il reste des embryons «surnuméraires» congelés. En France, le recours au double don de gamètes tout comme à la gestation pour autrui est interdit. Les embryons destinés à l accueil ont été conçus par des couples en bonne santé, âgés de moins de 38 ans pour la femme et de 45 ans pour l homme, et ne portant aucun risque identifiable de maladie transmissible. Les embryons congelés retenus pour le don doivent avoir des critères de développement satisfaisants lors de la congélation et offrent des chances raisonnables de grossesse. Pour donner ses embryons, le couple donneur doit donner à l équipe médicale de son centre d AMP un consentement écrit portant la signature des deux membres du couple, consentement réitéré après 3 mois de réflexion. Le président du tribunal de grande instance valide le consentement des deux membres du couple ayant consenti au don. Pour bénéficier d un accueil d embryons, le couple receveur doit, de la même manière, obtenir une attestation médicale auprès de l équipe médicale du centre d AMP autorisé, consentir au transfert d embryons préalablement congelés et obtenir une autorisation du président du tribunal de grande instance. Dans la mesure du possible, l attribution des embryons tient compte des caractéristiques physiques du couple donneur et du couple receveur (couleur de la peau, des yeux ).

23 XIV. LA GROSSESSE APRÈS AMP Le premier test de grossesse est réalisé environ quinze jours après l insémination ou le transfert d embryons. En cas de positivité le traitement par progestérone est poursuivi pour minimiser le risque de fausse couche. Une première échographie est faite environ un mois après l insémination ou le transfert. Elle permet de visualiser le sac gestationnel et de préciser sa localisation correcte. L utilisation des marqueurs sériques pour le risque de trisomie, couplés à l épaisseur de la nuque est identique à ce qui est préconisé pour les grossesses hors AMP. Les gémellaires sont exclues. En cas de grossesse après don d ovocytes c est évidemment l âge de la donneuse au moment du don qui doit être pris en considération. En AMP, la fréquence des complications est légèrement majorée par rapport à la population générale du fait du terrain maternel moins favorable, en particulier du fait de l âge plus élevé des femmes et des grossesses multiples. On observe, y compris pour les singletons, un risque accru d hypertension gravidique (X1,5), de diabète gestationnel (X1,5) et de césarienne (x1,5). Le pronostic obstétrical est néanmoins bon car il s agit de grossesses globalement mieux suivies. XV. LES ENFANTS NÉS APRÈS AMP En 2012, enfants sont nés en France après AMP, soit 2.9% des naissances (Agence de la Biomédecine 2013). La demande est en constante augmentation : 1 million de naissances en 25 ans entre 1978 et 2003 et 1 million de naissances en 2 ans entre 2003 et 2005! En France le taux d accouchement gémellaire en 2012 après AMP était d environ 14.5%. Cinquante pour cent des jumeaux naissent prématurément et 8% sont de grands prématurés avant 32 SA. Les risques liés à la prématurité sont bien connus : dysplasie bronchopulmonaire, rétinopathie, infections, leucomalacies, entérocolites Plusieurs métaanalyses ont rapporté, après correction sur l âge maternel et/ou la parité, que les singletons issus d AMP avaient plus de risque de prématurité (x 2), de naissance prématurée (X2), de petit poids de naissance < 2500g (X1.6), de très petit poids de naissance < 1500g (X2 à 3). Le risque de malformation est également discrètement augmenté (X 1.28) : cardiovasculaires, musculosquelettiques, urogénitales, gastrointestinales et infirmité motrice cérébrale. La survenue de malformations congénitales semble liée autant au terrain parental qu aux manipulations des gamètes (ICSI > FIV).

24 A moyen terme le développement neuromoteur, la santé mentale, les troubles de l attention et du comportement ne paraissent pas différents chez les enfants issus d AMP que chez ceux de la population générale. Les études sur la croissance et le développement de l enfant sont globalement rassurantes avec disparition des différences significatives à l âge de 5 ans, concernant la taille, le poids et le taux d IGF-1. Certains ont évoqué chez les enfants issus d AMP des risques épigénétiques ou maladies de l empreinte génétique. Enfin, il faut évoquer la transmission possible de l infertilité parentale aux enfants (anomalies du sperme transmises du fait du potentiel de procréation offert par l ICSI). L immense majorité des enfants issus d AMP sont des enfants en bonne santé. Il n en reste pas moins vrai que la vigilance reste de mise. Louise Brown, premier bébé FIV est née en 1978, elle n a que 37 ans