pour mieux comprendre le rôle joué par les anticorps dans la maladie cœliaque (exposé du professeur Mascart lors de l AG 2003)

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1 pour mieux comprendre le rôle joué par les anticorps dans la maladie cœliaque (exposé du professeur Mascart lors de l AG 2003) Propos recueillis par G. Jadoul. Je suis immunologiste et je m occupe de la recherche des anticorps associés à la cœliaquie (sérologie cœliaque). J ai commencé à m en occuper dans les années 80 à la demande du professeur Cadranel qui souhaitait le développement de tests sérologiques fiables pour aider au diagnostic des maladies cœliaques. Les anticorps sont bien connus dans le domaine des infections : la pénétration dans l organisme d une bactérie ou d un virus entraîne la production d anticorps dirigés contre ces intrus afin de les neutraliser. Dans la maladie cœliaque, il y a deux types d anticorps qui sont produits : d une part des anticorps dirigés contre le gluten, et d autre part des auto-anticorps c est-à-dire des anticorps dirigés contre les propres constituants du corps et qui jouent donc un rôle tout à fait nocif. Parmi les anticorps on distingue les immunoglobulines G, présentes surtout dans le sang, et les immunoglobulines A, présentes surtout au niveau des muqueuses, donc aussi au niveau de la muqueuse intestinale. Le gluten est la fraction protéique de plusieurs céréales : le blé ou froment, le seigle, l orge et l épeautre. On distingue dans le gluten les glutélines et les prolamines. La gliadine est la prolamine du blé et c est elle qui est à l origine des réactions délétères chez les cœliaques. Les premiers anticorps découverts dans la maladie cœliaque ont été ceux dirigés contre la gliadine, ce sont les anti-gliadine, IgG et IgA. Lorsque la muqueuse intestinale est saine, elle absorbe un peu de gliadine et l organisme produit peu ou pas d anticorps contre elle. Par contre, lorsque la muqueuse est malade, elle devient plus perméable et absorbe de plus grandes quantités de gliadine, ce qui entraîne la production plus importante d anticorps anti-gliadine. Ceci se produit dans la maladie cœliaque mais également dans d autres situations où la muqueuse intestinale est lésée, par exemple dans les grosses allergies aux protéines du lait chez le nourrisson, ou encore dans la maladie de Crohn chez l adulte. Vu que même chez le sujet sain il y a production (faible) d anticorps anti-gliadine, on se trouve confronté au problème de la limite de positivité du test. En effet, si on la place trop bas on aura trop de faux positifs (personnes saines qui produisent un taux d anticorps supérieur à la limite de positivité), et si on la place trop haut on aura trop de faux négatifs (personnes malades qui produisent un taux d anticorps inférieur à la limite de positivité)! Cette limite de positivité est donc fixée dans chaque laboratoire selon des critères légèrement différents si bien qu elle varie d un laboratoire à l autre et d un pays à l autre en fonction des contrôles du pays. Une conséquence de cela est qu il ne faut pas changer de laboratoire pour suivre l évolution du taux des anticorps chez une même personne. À partir du taux de faux positifs et de faux négatifs on peut déterminer pour chaque test sa valeur prédictive positive c est-à-dire le pourcentage de chance de ne pas se tromper si le test est positif, et sa valeur prédictive négative c est-à-dire le pourcentage de chance de ne pas se tromper si le test est négatif. Pour les anticorps anti-gliadine, voici ce que cela donne : IgA IgG Valeur prédictive positive 76% 71%

2 Valeur prédictive négative 87% 89% Au vu de ces chiffres il apparaît clairement qu on ne peut pas se contenter de ces tests pour diagnostiquer ou exclure une maladie cœliaque. Il a donc fallu rechercher d autres anticorps. Les auto-anticorps Historiquement, dans les années 80, on a d abord découvert les anti-réticuline, tout à fait par hasard, sur des coupes de foie et de rein de souris mises en contact avec le sérum de malades cœliaques! La réticuline est le tissu de soutien des fibres et des cellules du tissu conjonctif, tissu qui est composé de protéines amorphes et de mucopolysaccharides. Il existe une grande variété d anticorps anti-réticuline, parmi lesquels seules les IgA de type R1 sont caractéristiques de la cœliaquie, mais ne sont présents que dans 65% des cas. Malgré la limite de ces tests, en association avec les anti-gliadine, ils ont servi à sélectionner les sujets candidats à la biopsie. Les anticorps anti-endomysium correspondent aux anti-réticuline sauf qu on les trouve cette fois sur le pourtour des myofibrilles de muscle lisse au niveau du tiers inférieur de l œsophage de primates (singe ou homme), ainsi que sur celles du tissu ombilical humain. Leurs sensibilité et spécificité sont nettement supérieures à celles des anti-réticuline. Comme pour ces derniers cependant, la lecture des coupes n est pas simple et nécessite une grande expérience pour que le résultat soit parfaitement fiable. Au niveau des valeurs prédictives, c est nettement meilleur aussi : Dans un laboratoire de référence, la valeur prédictive positive de l IgA anti-endomysium est de 98% et sa valeur prédictive négative est de 93%. Donc, en les combinant avec les anti-gliadine, on obtient des résultats très fiables. On a d ailleurs remarqué que les cœliaques avec anti-endomysium négatif avaient en général des anti-gliadine positives si bien que l absence totale d anticorps circulants permet le plus souvent d exclure l existence d une cœliaquie. Pour être tout à fait complet il faut encore parler du problème de la carence en IgA totales, qui concerne une personne sur 600 dans la population normale mais qui est plus fréquente chez les cœliaques. Lorsque cette carence est présente chez un cœliaque, il n y a évidemment pas d IgA anti-endomysium, et dans ce cas il faudra rechercher les IgG anti-endomysium. En résumé, si on a une suspicion de cœliaquie chez quelqu un il faudra doser en premier lieu les IgA totales, les IgA et IgG anti-gliadine et les IgA anti-endomysium. Ces tests combinés sont très performants et cette performance devrait encore augmenter avec la standardisation des tests qui est en cours actuellement. Les anticorps anti-transglutaminase sont en cours de validation finale et pourraient bien dans un avenir relativement proche supplanter les IgA anti-endomysium dans les laboratoires non spécialisés. Leur recherche est en effet plus simple mais elle est aussi plus coûteuse et ne semble donc pas devoir remplacer les IgA anti-endomysium dans un laboratoire spécialisé. La transglutaminase est une enzyme intra-cellulaire ubiquitaire. C est l antigène reconnu par les anticorps anti-endomysium. Elle transforme la gliadine en un composé qui entraîne la production des anticorps anti-gliadine par les lymphocytes (un type de globules blancs). Les anticorps anti-transglutaminase peuvent être facilement dosés par des «kits» et comme le résultat ne dépend plus de l examinateur, ils sont beaucoup plus fiables. Reste le problème de la standardisation d un kit à l autre qui n est pas tout à fait résolu.

3 Une étude multicentrique d évaluation de l intérêt de la recherche des IgA antitransglutaminase sera publiée dans les prochains mois. La sensibilité et la spécificité de ces anticorps valent celles des anti-endomysium : IgA anti-endomysium IgAtransglutaminase Sensibilité 89% 94% Spécificité 99% 98% Les anticorps et le régime sans gluten Il y a peu d études bien faites. Si on suit l évolution du taux d anticorps à partir du moment où la personne cœliaque débute son régime sans gluten, on observe une diminution plus rapide des IgA anti-gliadine, puis des IgA anti-endomysium, tandis que les IgG anti-gliadine persistent plus longtemps, jusqu à deux ans chez les adultes! Mais il y a une grande variation d un sujet à l autre. Le dosage des anticorps permet-il de détecter des écarts de régime? hélas non, ils restent négatifs chez certains cœliaques qui font des écarts de régime modérés alors qu il y a à nouveau des lésions de la muqueuse intestinale. Dépistage sérologique des coeliaquies frustres Étant donné que les anticorps apparaissent avant les lésions de la muqueuse, il est possible de dépister précocement une cœliaquie. Quels sont les groupes à risque chez qui il est indiqué de pratiquer le dépistage? - les membres de la famille d un cœliaque au premier degré : risque de 10 % - les diabétiques de type I : 2 à 4 % - les personnes atteintes de thyroïdite auto-immune : 2 à 4 % - les personnes qui ont un déficit en IgA : risque multiplié par 10 Un dépistage de la population générale serait-il justifié? Lorsque l on fait des études de dépistage sur des échantillons de population saine, on est interpellé par les chiffres : une personne sur 300 est cœliaque! Dans certaines populations ce chiffre est encore plus élevé. Ainsi une étude récente a été réalisée sur un groupe d enfants finlandais âgés de 7 à 16 ans, et c est 1 % d enfants qui avaient des anticorps anti-endomysium à la prise de sang, et chez qui la biopsie est venue confirmer la maladie cœliaque! En Italie une vaste étude de dépistage portant sur personnes a permis de dépister 470 cœliaques soit une personne sur 213. En Finlande une autre étude a donné une prévalence de 1 sur 130, tandis qu en Grande- Bretagne ce chiffre était de 1 sur 833. Donc on observe que les chiffres de prévalence varient considérablement d un pays à l autre. Une étude a été menée dans le Nord de la France de 1995 à 1997 sur un échantillon de 1164 personnes choisies par tirage au sort sur des listes électorales.

4 L analyse de sang consistait à doser les IgA anti-endomysium, les anti-gliadine IgA et IgG, et les IgA totales.voici les résultats : 3 personnes avaient des anticorps anti-endomysium. Une analyse complémentaire recherchant les anticorps anti-transglutaminase s est avérée positive aussi. Ces 3 personnes ont accepté de subir une biopsie du duodénum qui est venue confirmer la maladie cœliaque chez tous les trois. 52 personnes avaient des anticorps anti-gliadine IgA et/ou IgG, sans anti-endomysium. Sur ces 52 personnes, 29 ont accepté la biopsie. Dans 2 cas seulement on a observé des anomalies sous forme d augmentation de l infiltrat lymphocytaire sans atrophie villositaire, ce qui correspond vraisemblablement à des maladies cœliaques latentes. La prévalence pour cette étude est donc de 1 sur 388 si on tient compte seulement de l antiendomysium, et de 1 sur 233 si on tient compte des 2 cas de cœliaquie latente découverts. En conclusion, pour des études de dépistage de masse, il faut se contenter de doser uniquement les IgA anti-endomysium, pour ne pas faire subir inutilement des biopsies à un trop grand nombre de personnes saines. Et en Belgique qu en est-il? Grâce à un soutien de la Région bruxelloise, dans le cadre d un vaste projet qui s appelle Nutripôle, nous avons pu lancer un dépistage sérologique de la cœliaquie silencieuse en Région bruxelloise. Au départ, par facilité d accès, nous avons choisi d offrir un dépistage gratuit aux membres du personnel de l hôpital dans lequel je travaille, population saine à priori, et sur base d une participation libre. Comme on pensait bien qu il s agissait d un échantillon biaisé, on a étendu l étude à d autres personnes, toujours en région bruxelloise afin notamment d observer s il y a des différences en fonction de l origine ethnique. En effet, dans le projet Nutripôle, il y a un vaste bras qui est consacré à la détection des risques cardiovasculaires et qui contacte d office des personnes d origine maghrébine, africaine, Nous avons fait la même démarche afin de pouvoir se rendre compte de l importance de l ethnie dans la prévalence de la cœliaquie. De plus ces personnes reçoivent un questionnaire diététique très précis, ce qui va nous permettre de savoir quelle est la charge en gluten dans leur alimentation. Différents paramètres biologiques sont d emblée mesurés ainsi que leur densité osseuse. En ce qui concerne strictement le dépistage de la cœliaquie, nous dosons les IgA anti-endomysium et les IgA totales. L étude est toujours en cours mais nous avons déjà effectué le dépistage chez 1300 personnes : 4 ont une sérologie positive mais aucune n a encore accepté la biopsie. Parmi ces 4 personnes, une se plaint de fatigue chronique, une autre souffre d aphtes chroniques, une de troubles digestifs vagues, et une seule n a aucune plainte. Si ces 4 personnes sont cœliaques (et il faudrait qu elles se soumettent à la biopsie pour en être tout à fait certain), cela donne une prévalence de 1 sur 325. L étude va maintenant continuer pour avoir un plus grand nombre de cas et ainsi avoir une estimation plus exacte de la prévalence de la cœliaquie en Belgique et qui est beaucoup plus importante que ce qu on croyait jusqu à présent. C est important pour les personnes cœliaques qui vont être dépistées et qui vont donc pouvoir améliorer leur santé en adoptant le régime sans gluten, c est important aussi pour vous, les cœliaques, par rapport aux pouvoirs publics, pour leur montrer que c est un problème qui concerne une population importante, et aussi par rapport aux industriels de l agroalimentaire car il y a là un marché important dont ils vont devoir tenir compte. Il y a encore beaucoup de choses à faire en Belgique pour améliorer l information relative à la cœliaquie. On espère disposer d un site Internet afin de diffuser les informations recueillies via Nutripôle. Il faudrait aussi faire plus de séminaires pour informer les médecins.

5 Geneviève Jadoul, avec l aide du comité scientifique de l association a réalisé un fascicule d information pour les médecins. Celui-ci a pu être imprimé grâce à un soutien de la Région de Bruxelles Capitale et sera diffusé très prochainement dans Le Généraliste, revue envoyée à tous les généralistes. A la question de savoir si un dépistage scolaire est souhaitable, la réponse en théorie est affirmative, car d une part, quand on regarde les études de dépistage réalisées dans d autres pays on se rend compte que la prévalence est plus importante chez les enfants, et d autre part, quand on interroge les personnes qui ont été diagnostiquées à l âge adulte, elles reconnaissent souvent qu elles avaient déjà des symptômes à 20 ans ou même avant. Donc on se dit que si on les avait diagnostiquées plus tôt, on aurait gagné du temps et on aurait pu leur éviter des souffrances inutiles ainsi que les complications de la maladie. cependant on imagine mal pouvoir faire une prise de sang à tous les enfants. C est pourquoi on expérimente actuellement un test sur la salive (une équipe italienne y travaille) pour doser les anticorps antitransglutaminase, ce qui serait plus acceptable chez l enfant. Si ce test ne marchait pas il y aurait encore la possibilité de recueillir quelques gouttes de sang au bout du doigt sur un papier buvard. Enfin, on envisage également de pouvoir offrir un dépistage gratuit pour les collatéraux familiaux au premier degré d une personne cœliaque. Plus d information à ce sujet sera donnée en temps voulu via le coeliac-info. C est à tout cela que mon équipe et moi-même allons travailler dans les deux années à venir. Questions Vous avez dit que tout le monde produit des anticorps contre le gluten, les anti-gliadine. Cela veut-il dire que le gluten est une toxine pour tout le monde? Non, car c est une très faible production, et qui existe pour pratiquement tous les aliments que nous ingérons. Chaque fois qu on introduit un élément étranger dans notre corps, il y réagit par la production d anticorps mais ça n a aucune répercussion sur notre santé. Sinon on ne pourrait plus consommer aucun aliment! Je suis cœliaque, mes enfants non. Est-ce que le fait de les mettre au régime sans gluten comme moi peut les empêcher de devenir cœliaque? Forcément si on ne consomme pas du tout de gluten on ne risque pas de devenir cœliaque! mais comme il y a 9 chances sur 10 qu ils ne deviennent pas cœliaques c est peut-être un peu lourd de leur imposer un régime inutile que de toute façon ils rejetteront très probablement à l adolescence. C est un choix personnel que vous faites mais qui ne me paraît pas justifié. Je suis cœliaque et cela se manifestait par des troubles intestinaux. Ma fille qui n est pas cœliaque présente aussi des troubles intestinaux similaires aux miens. Est-ce que ce serait une bonne chose de lui faire diminuer le pain et d augmenter le riz par exemple? Non. Il faut avoir un diagnostic de maladie cœliaque avant de suivre un régime. Elle a peutêtre une maladie cœliaque latente mais elle a peut-être aussi autre chose. En cas d hyperperméabilité de la muqueuse intestinale sans maladie cœliaque, est-ce que les probiotiques sont intéressants?

6 Peut-être mais il n y a pas encore d études scientifiques à ce jour qui ont prouvé leur efficacité. Si on est allergique au blé, est-ce qu on est prédisposé à la maladie cœliaque? Non ce sont deux maladies différentes même si le régime à suivre est le même. Encore que, si vous êtes allergiques au blé mais pas au seigle vous pouvez consommer du seigle tandis que dans la maladie cœliaque il faut éviter les 4 céréales contenant du gluten. Donc c est une allergie au gluten global dans la maladie cœliaque? je pose la question car j ai l impression que certains médecins ne font pas bien la différence entre allergie et maladie cœliaque. Il y a probablement une raison historique à cette «confusion» chez certains médecins. En effet ce n est que récemment qu on a découvert les mécanismes d action de la maladie cœliaque et qu on la range ainsi actuellement dans la catégorie des maladies auto-immunes. Avant la découverte (récente) des auto-anticorps, on parlait d intolérance ou d allergie au gluten. Je voudrais savoir si la biopsie intestinale apporte toujours un diagnostic de certitude, et voudrais comprendre pourquoi dites-vous qu avec les tests sérologiques on rate un certain nombre de diagnostics. En ce qui concerne les résultats de la biopsie, dans la majorité des cas on a heureusement une quasi certitude pour le diagnostic. Mais dans quelques cas, la situation est un peu plus complexe, parce que la biopsie n est pas tout à fait bien orientée ou parce que les coupes ne sont pas tout à fait valables techniquement parlant, et dans ces cas on est quand-même réticent à proposer au patient une nouvelle biopsie. Dans ces cas incertains, si la sérologie est entièrement positive, on conclura à une maladie cœliaque. Mais s il y a une discordance entre les tests sérologiques et la biopsie, on reste ennuyé Lorsque les tests standardisés seront utilisés par tous les labos, alors leur fiabilité sera optimale et on pourra peut-être même se passer de la biopsie. Mais cela c est pour l avenir. Ma fille a une maladie cœliaque et son père une hypothyroïdie auto-immune. On a recherché chez lui la maladie cœliaque déjà à plusieurs reprises car il présente aussi des problèmes intestinaux, mais on n a jamais rien trouvé. Est-ce que si on faisait l analyse spéciale des lymphocytes dont vous avez parlé on pourrait détecter une maladie cœliaque latente? Oui mais ça ne se fait pas en routine. C est encore du domaine de la recherche et on le propose seulement au cas par cas dans les situations difficiles. J ai été diagnostiquée cœliaque lorsque j étais bébé, et je suis enceinte. À quel âge devrai-je introduire le gluten dans l alimentation de mon enfant? et devrai-je attendre qu il manifeste d éventuels symptômes pour faire un dépistage de la maladie cœliaque? Actuellement on introduit le gluten après l âge de 6 mois. Pour le dépistage je le recommande quelques mois après l introduction du gluten vu la fréquence des maladies cœliaques silencieuses même chez les enfants.