Vincent Ribrag DU hématologie 2016
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- Colette Dumais
- il y a 7 ans
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1 Lymphomes folliculaires Les lymphomes folliculaires (FL pour follicular lymphoma) représentent 20 à 25 % de l ensemble des lymphomes. Les FL sont composés de cellules centrofolliculaires du centre germinatif (mutations hypersomatiques des gènes des IgH). L origine exacte des cellules est encore un sujet de recherche (pré germinatives ayant la capacité de migrer dans le centre germinatif et d être alors amplifiée). Trois grades selon l OMS ont été identifiés en fonction du nombre de centroblastes présents, les lymphomes folliculaires de grade 3b se comportant comme des lymphomes B à grandes cellules et sont maintenant traités selon les mêmes schémas que les lymphomes B agressifs. Les cellules tumorales expriment les antigènes associés aux cellules B (CD19, CD20 et CD22) ainsi que les immunoglobulines de surface. Elles sont CD10+, CD5-, CD23- et CD43-. Une translocation t(14 ;18) entraînant un réarrangement du gène bcl-2 est retrouvée chez 70 % à 80 % des patients et s accompagne d une expression anormale de ce gène anti-apoptotique. Une transformation histologique survient chez 60 % à 80 % des patients, à l occasion d une rechute ou progression clinique, parfois dès le diagnostic de lymphome voire dans 100% dans certaines séries autopsiques. Cette transformation résulte d anomalies génétiques additionnelles et s exprime sous la forme d un LNH diffus à grandes cellules B associées parfois à des zones lymphomateuses folliculaires persistantes, des anomalies P53 sont particulièrement fréquentes à ce stade. Le bilan préthérapeutique des LNH cherche à établir: - l extension ganglionnaire - l'existence d'une atteinte viscérale, certains organes étant explorés systématiquement, d'autres selon l existence de points d'appels cliniques - le retentissement de la maladie sur l'organisme - certains facteurs de risque associés Extension: - examen clinique des aires ganglionnaires, de la rate et du foie - Scanner cervico-thoracique (atteinte médiastinale, pariétale, pulmonaire ou péricardique), l atteinte médiastinale est rare dans les lymphomes folliculaires. - Scanner abdomino-pelvien. -TEP-FDG (encore exploratoire) -biopsie ostéomédullaire -étude du LCR en principe réservée aux LNH de haut grade (notamment Burkitt ou lymphoblastique, et localisations ORL.). Une localisation du SNC n est retrouvée que dans moins de 3% de FL et doit faire rechercher une transformation. A l'issue de ce bilan, la maladie peut être classée en stades selon la classification d'ann Arbor et selon l index pronostic international FLIPI. Critères de traitement: - indice d'activité générale (performance status ou PS) OMS - signes cliniques généraux: fièvre, sueurs, amaigrissement de plus de 10% - biologie à valeur pronostique liée au volume tumoral: LDH sériques, Beta2- microglobuline sérique (peu employé en Europe) - électrophorèse des protéines sériques, recherche d'une Ig monoclonale. Le stade Ann Arbor : il est courant de distinguer les formes localisées (stades I et II) des formes disséminées (stades III et IV). La recherche d un envahissement médullaire, en cas de biopsie médullaire normale peut être affinée par la recherche en biologie moléculaire d un réarrangement IGHbcl2 quand le transcrit de fusion est accessible sur la tumeur primitive (congélation ganglionnaire). La taille de la plus volumineuse masse tumorale (< ou > 7 cm). Le nombre de localisations extraganglionnaires : la présence de plus d une localisation extraganglionnaire est associée à un pronostic plus défavorable. Les taux sériques des LDH et plus accessoirement de la β-2 microglobuline. Facteurs pronostics Le FLIPI, équivalent de l IPI des lymphomes agressifs a été publié et est maintenant utilisé en recherche clinique. Celui-ci repose sur :
2 Le nombre de sites ganglionnaires atteints Le taux de LDH sérique (>normale) L âge (>60 ans) Le stade Ann Arbor (>2) Le taux d hémoglobine (< 12 gd/dl) Dans les anciennes études du GELF, d autres critères sont utilisés dans les publications et sont pour identifier les patients ayant un besoin immédiat de traitement:. présence d'un des signes B (amaigrissement 10 %, fièvre 38 depuis plus de cinq jours, sueurs nocturnes abondantes). ou mauvais état général (PS sur l échelle ECOG > 1). valeur des LDH supérieure à la normale. taux élevé de β2 microglobuline ( 3 mg/l). forte masse tumorale définie par l'un des paramètres suivants : - masse tumorale 7 cm, - présence de plus de trois ganglions de diamètre 3 cm dans 3 aires ganglionnaires distinctes - épanchement séreux, - syndrome compressif, -splénomégalie symptomatique (diamètre cranio-caudal 20 cm) Traitement des LNH folliculaires Les facteurs pronostiques sont moins bien connus que pour les LNH agressifs, et pourtant ils se justifient d'autant plus que la gamme thérapeutique va de l'observation simple à un traitement par immuno-chimiothérapie. L'obtention de la réponse complète n'a en tous cas pas la même signification que pour les lymphomes de haut grade: son influence sur la survie est discutée Maladie localisée : stade I et II Ces formes sont rares (10-15%). Une irradiation seule à une dose de totale de 30 à 36 Gy reste le traitement de référence des stades I et des stades II avec une faible masse tumorale (diamètre maximum < 7 cm sans épanchement ni syndrome compressif). Les stades II de forte masse relèvent d une chimiothérapie, d autant plus qu il existe des signes d évolutivité clinique (amaigrissement, sueurs, fièvre) ou biologique (élévation des LDH). Dans ce petit sous groupe de lymphomes folliculaires, la radiothérapie permet un contrôle à long terme chez au moins 50% des patients Maladie disséminée : stade III et IV Il s agit du cas le plus fréquent. La survie médiane est supérieure à ans mais les moyens thérapeutiques actuels ne permettent pas d obtenir de guérison. L évolution est le plus souvent indolente avec des rechutes itératives. La survenue d une transformation en lymphome de haut grade de malignité n est pas rare (20% à 5 ans) et est de mauvais pronostic. L'observation simple est justifiée dans les formes de faible masse tumorale, caractérisées par: - l absence de tuméfaction ganglionnaire >7 cm, de syndrome compressif ou d épanchement pleuro-péricardique et péritonéal. - de moins de trois aires ganglionnaires envahies par des adénopathies > 3 cm. - l absence de signes d évolutivité clinique ou biologique (Cf supra). Cette stratégie permet de différer le traitement en médiane pour deux ans sans influence sur la survie globale sur des études anciennes (80% à 5 ans). Elle s appuie sur une surveillance trimestrielle clinique, biologique et iconographique. En cas de progression ou de forte masse tumorale d emblée le traitement repose sur la chimiothérapie. L association chimiothérapie associée au rituximab est de toute façon maintenant le standard de traitement au vu des différents essais randomisés montrant tous un bénéfice en terme de réponse, de sa durée et peut-être sur la survie globale (préférence pour le R-CHOP en France). L association chimiothérapique associant une anthracycline est préférée par les groupes Européens. Le rôle de la maintenance du rituximab (24 mois) est maintenant reconnue essentiellement en améliorant la survie sans progression. Avec un suivi médian de 36 mois, la survie sans progression est de 75% chez les patients avec une maintenance alors qu elle n est que de 58% sans maintenance (P<0,0001).
3 Compte tenu de leur efficacité dans le traitement des lymphomes agressifs les traitements intensifs (chimiothérapie haute dose +/- irradiation corporelle totale) suivie d autogreffe de progéniteurs hématopoïétiques ont été évalués en première ligne dans les essais thérapeutiques mais n ont pas démontré clairement leur intérêt. En rechute, cette procédure doit être envisagée chez les patients < 65 ans, de préférence dès la deuxième phase perceptible. En effet, chez les malades multi-traités les échecs de collection de progéniteurs hématopoïétiques sont fréquents. La survenue d une transformation en lymphome de haut grade est une indication à un traitement intensif pour les patients les plus jeunes avec un lymphome chimiosensible. Le panel de traitement est donc important actuellement en première rechute. L idelalisib a récemment obtenue son AMM. La Bendamustine sera certainement une option de traitement dans les années à venir en première ligne, de même que l Ibrutinib devrait trouver sa place dans le traitement de ces lymphomes. La greffe allogénique doit être envisagé chez les patients les plus jeunes en rechute ou réfractaires. En effet, la toxicité de ce type de procédure a beaucoup diminuée grâce aux nouveaux immunosuppresseurs et les conditionnements de greffe atténués. Par ailleurs de nombreuses observations plaident pour un effet anti tumoral du greffon contre le lymphome qui laisse espérer d authentiques guérisons. Néanmoins ce type de traitement est réservé aux patients disposant d un frère ou d une sœur HLA identique, jeunes et sans comorbidités.
4 Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Première leucémie dans les pays occidentaux, la LLC est une prolifération monoclonale de petits lymphocytes matures B (95%) des cas de phénotype CD5+, CD19+, CD23+, CD10- responsable d une infiltration sanguine, médullaire et ganglionnaire. Récemment de nouveaux critères pronostics liés à l oncogénèse de la maladie ont été identifiés (mutations somatiques des IgH, caryotype (17p-), expression du CD38 de ZAP70) qui reste encore à valider (critères indépendants ou non)). De nouvelles molécules particulièrement prometteuses pour le traitement des LLC émergent actuellement. Diagnostic et bilan Le diagnostic repose sur un hyperlymphocytose (lymphocytes > 4, /l) exprimant faiblement des IG de membrane et de phénotype B, CD5+, CD19+, CD23+, CD10-. Le myélogramme de même que la biopsie médullaire ne sont pas nécessaires au diagnostic (en dehors d essais cliniques). En dehors d essais cliniques, le bilan peut rester succin et comporter : Hémogramme, frottis sanguin Immunophénotypage dans le sang, caryotype. EPP, test de coombs, radio thorax +/- échographie abdominale Le bilan a pour objectif d évaluer les critères de traitement ainsi que les complications éventuelles de la maladie. Critères de traitement : la classification de Binet (très voisine de celle de RAI) Aires lymphoïdes NFS Stade A < 3 aires Hb > 100 Gr/l, plaquettes > /l Stade B > 3 aires Hb > 100 Gr/l, plaquettes > /l Stade C indifférent Hb < 100 Gr/l et/ou plaquettes < /l Peut être aussi pris en compte pour le choix de traitement le temps de doublement des lymphocytes et les anomalies cytogénétiques (17p et 11q) essentiellement pour le choix de traitement. Complications de la maladie Syndrome de Richter (transformation vers un lymphome agressif) : LDH, AEG, adénopathie asymétrique. Le diagnostic repose sur la biopsie ganglionnaire. 20 à 30% des cas Insuffisance médullaire : problème des complications immunologiques de la maladie (AHAI, thrombopénie AI, érythroblastopénie). Hypogammaglobulinémie (cocci gram+) Deuxième cancer. Diagnostic différentiel Lymphome du manteau, leucémie à tricholeucocyte, Maladie de Waldenström et leucémie prolymphocytaire. Lymphome de la zone marginale. Traitement des LLC Stade A : abstention thérapeutique (protocole en cours en fonction des nouveaux critères d évolutivité : mutations IgH, CD38, ZAP 70, caryotype). Stade B : monothérapie par alkylant (chloraminophène, cyclophosphamide) peut être encore utilisé chez les patients avec un âge avancé ou analogue des purines (fludarabine).
5 Le traitement de référence actuel est le R-FC (6 cycles). La place de la Bendamustine par rapport à l association fludarabine-endoxan reste à clarifier. Stade C : Le traitement de référence actuel est le R-FC (4 à 6 cycles) en dehors des LLC 17p. Dans les LLC 17p, la place d emblée de l Idelalisb et de l ibrutinib en aassociation avec le rituximab a supplanté le Mab Campath. La place des nouvelles molécules (GA-101, bcl2 inhibiteur, ) est en cour d évaluation mais risque aussi de transformer rapidement les standards de traitement. L allogreffe en particulier avec conditionnement réduit est activement évaluée chez les sujets pouvant en bénéficier avec des facteurs pronostics défavorables.
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