Traitement de consolidation dans les cancers de l ovaire

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1 Traitement de consolidation dans les cancers de l ovaire J.-F. Geay, I. Ray-Coquard, H. Curé et É. Pujade-Lauraine Pourquoi un traitement de consolidation? Le standard de traitement de première ligne d une patiente atteinte d un cancer de l ovaire de stade IC-IV est une chirurgie d exérèse maximale suivie ou encadrée par six cycles de chimiothérapie à base de platine. Cette stratégie permet d obtenir une rémission complète clinique chez 75-80% des patientes. Malheureusement, ce bon résultat initial ne se maintient pas dans le temps et globalement 70% des patientes atteintes d un cancer de l ovaire avancé vont rechuter dans les cinq ans, avec une médiane de durée de survie sans progression de seulement dix-huit mois. C est cette frustration née du contraste entre un résultat thérapeutique initial de qualité et un résultat global médiocre qui explique la recherche dans les cancers de l ovaire d un traitement de consolidation efficace, complémentaire au traitement d induction. Traitement de consolidation ou traitement de maintenance? Actuellement les deux termes, consolidation ou maintenance, sont employés indifféremment. L imprécision sémantique souligne celle de la notion de consolidation. En effet, sous ce terme, se cache diverses conceptions. Le renforcement du traitement initial comprenant six cycles de chimiothérapie peut se faire par : la prolongation ou l intensification du traitement chimiothérapique initial. Dans ces cas, le traitement de consolidation reprend l essentiel des médicaments efficaces de la chimiothérapie de départ ;

2 318 Les cancers ovariens l administration de traitements cytotoxiques différents du traitement initial : drogues différentes de chimiothérapie, ou radiothérapie, ou traitement biologique, dans l espoir d agir directement sur les clones tumoraux résistants ; L administration de traitements d immunothérapie pour moduler les défenses de l hôte vis-à-vis des cellules tumorales La variété des concepts du traitement de consolidation se retrouve également dans la durée de ce traitement qui varie entre un cycle (intensification) et plusieurs mois étalés jusqu à la progression. Nous prendrons les définitions suivantes : la maintenance est un traitement prolongé administré jusqu à progression, tandis que la consolidation est un traitement de durée limitée. Dans les deux cas, le traitement est indiqué après une réponse à la première ligne de chimiothérapie. Les différentes traitements utilisés en maintenance/consolidation seront présentés successivement. La radiothérapie Radiothérapie abdominale totale L analyse de la radiothérapie en consolidation des cancers de l ovaire souffre du faible nombre d essais randomisés et du petit nombre de patientes dans les études. C est la conclusion de la méta-analyse de G.M. Thomas réalisée à partir de 28 essais réunissant un total de 713 patientes traitées par radiothérapie après laparotomie de deuxième regard (1). Le tableau I montre la corrélation entre le résidu à la laparotomie de deuxième regard et le pronostic, ce qui ne donne pas d indication sur l efficacité de la radiothérapie. Selon l auteur, les données ne sont pas en faveur d un rôle curatif de la radiothérapie. Néanmoins, les patientes qui pourraient bénéficier le plus d une évaluation de la radiothérapie de consolidation sont celles qui n ont plus de résidu ou seulement des résidus microscopiques. Tableau I Résultats de la méta-analyse de la radiothérapie en consolidation après la chimiothérapie dans les cancers de l ovaire (1). Taille du résidu Survie sans progression Nombre de patientes Pas de résidu 76% (83/113) < 5 mm 43% (77/158) > 5 mm 17% (34/202) Plus récemment, Sorbe et al. ont rapporté les résultats d une étude randomisée comparant radiothérapie abdominale totale, chimiothérapie ou absence de traitement chez 172 patientes FIGO de stade III en rémission complète chirurgicale après le traitement initial (2). Les 98 patientes en rémission

3 Traitement de consolidation dans les cancers de l ovaire 319 complète histologique ont été randomisées entre radiothérapie (n = 32), chimiothérapie (n = 35) et absence de traitement (n = 31), tandis que les 74 patientes qui avaient des lésions microscopiques recevaient de la radiothérapie ou de la chimiothérapie. La survie sans progression des patientes en rémission complète histologique traitées par radiothérapie (116 mois) était supérieure à celle des patientes traitées par chimiothérapie (37 mois) ou par simple observation (32 mois). Le faible effectif des bras comparés incite à garder quelques réserves sur ces résultats néanmoins encourageants en faveur de la radiothérapie de consolidation chez les patientes en rémission complète histologique à la laparotomie de deuxième regard. À noter une incidence de 10% de toxicité intestinale sévère, principalement des occlusions. Radiothérapie par voie intrapéritonéale La radiothérapie sous forme de 32 P administré par voie intrapéritonéale a été évaluée au cours d une large étude de 267 patientes atteintes d adénocarcinome ovarien de stade III en rémission complète chirurgicale à la laparotomie de deuxième regard (3). Aucune différence n a été observée, aussi bien en terme de survie sans progression (43,3 mois pour le 32 P versus 32,9 mois pour la surveillance) qu en terme de survie à cinq ans. Une autre technique de radiothérapie consiste à administrer par voie intrapéritonéale un anticorps monoclonal anti-mucine (antigène MUC1) pour pouvoir mieux cibler l administration d yttrium-90 couplé à l anticorps (HMFG1). L étude SMART de Seiden et al. comprenant 447 patientes n a pas montré de différence en terme de survie et de qualité de vie entre les patientes traitées par HFMG1-Y-90 par voie intrapéritonéale ou celles soumises à une simple surveillance (4). Au total, un seul essai avec seulement 32 patientes dans le bras expérimental a démontré une augmentation de la survie sans progression grâce à la radiothérapie abdominale totale chez les patientes en rémission complète histologique à la laparotomie de deuxième regard. Ces données restent insuffisantes pour que la radiothérapie soit un standard en consolidation des cancers de l ovaire. La chimiothérapie Poursuite de chimiothérapie Huit essais randomisés ont exploré la prolongation de la chimiothérapie audelà des six cycles standards (tableau II). Dans quatre essais, le traitement de consolidation a consisté à poursuivre la chimiothérapie à base de platine à raison de trois à six cycles supplémentaires (5-7, 11). Le platine pouvait être

4 320 Les cancers ovariens Tableau II Corrélation entre le résidu à la laparotomie de deuxième regard et le pronostic. Référence Nombre Traitement Résultats de patientes Hakes et al versus 10 cycles de CAP Pas de différence avec 10 cycles (5) Bertelsen et al versus 12 cycles de CAP Pas de différence en réponse, (6) médiane de survie Lambert et al versus 8 cycles de cisplatine Pas de différence de survie sans (7) ou carboplatine progression et globale Scarfone et al. 162 Observation versus epirubicine x 4 Pas de différence de survie (8) Pfisterer et al. 1,308 Observation versus topotecan x 4 Pas de différence de survie sans (9) progression et globale Pignata et al. 273 Observation versus topotecan x 4 Pas de différence de survie sans (10) progression Piccart et al cycles de cisplatine intrapéri- Pas de différence de survie sans (11) toneal (90 mg/m 2 ) ou observation progression et globale Markman et al or 12 cycles de paclitaxel Survie sans progression en (12) tous les 28 jours faveur de 12 cycles (28 m versus 21 m; p < 0,005) administré en monothérapie par voie intraveineuse, ou par voie intrapéritonéale, ou en association avec l administration de doxorubicine et de cyclophosphamide. Aucun de ces essais n a démontré de bénéfice en faveur de la prolongation de la chimiothérapie avec platine. Néanmoins, en raison du faible nombre de patientes incluses dans ces essais (de 78 à 233), il est difficile d affirmer que la question est parfaitement close. Dans deux essais, les patientes ont été randomisées après six cycles de carboplatine-paclitaxel pour recevoir quatre cycles de topotecan ou être soumises à une simple surveillance (9, 10). L essai AGO-GINECO est l essai de consolidation le plus important à ce jour (1 308 patientes). Aucun avantage n a été observé chez les patientes traitées par quatre cycles de topotécan supplémentaires. Un autre essai de taille modeste (n = 162) n a pas montré de gain à l addition de quatre cycles d epirubicine (8). Contrairement à tous les essais précédents dont les résultats étaient négatifs, l essai randomisé du SWOG a montré une différence significative de survie sans progression pour les patientes traitées par douze cycles de paclitaxel à la dose de 135 mg/m 2 par mois par rapport à celles traitées par seulement trois cycles supplémentaires (11). Les 277 patientes incluses dans cet essai étaient en rémission clinique complète après les cinq à six cycles initiaux de carboplatinepaclitaxel. Le traitement prolongé par paclitaxel a entraîné une plus grande fréquence de neurotoxicité, mais a permis un retard significatif de la rechute (28 mois versus 21 mois; p < 0,005). Malheureusement, étant donné que l objectif principal était atteint, le Comité indépendant de surveillance a arrêté

5 Traitement de consolidation dans les cancers de l ovaire 321 l essai avant que le nombre de patientes nécessaires pour détecter une différence de survie aient pu être incluses. En l absence de données sur la survie, l intérêt de traiter par paclitaxel les patientes douze mois supplémentaire pour retarder la rechute de sept mois reste discuté en regard des effets secondaires du paclitaxel (alopécie, neurotoxicité). Au total, un seul essai randomisé de poursuite de la chimiothérapie au-delà des six cycles standards a montré un bénéfice significatif en terme de survie sans progression. Ce résultat est à ce jour insuffisant pour que la poursuite de la chimiothérapie au-delà de six cycles soit considérée comme un standard. Chimiothérapie de consolidation à hautes doses Dans cet essai du GINECO-FNCLCC-SFGM, H. Curé et al. ont inclus 110 patientes très sélectionnées (moins de 60 ans, répondeurs à la chimiothérapie, résidus > 2 cm à la laparotomie de deuxième regard) pour recevoir, soit un cycle à hautes doses de carboplatine (1600 mg/m 2 )-cyclophosphamide (6g/m 2 ) avec support de cellules souches, soit trois cycles de la même association à dose standard. La survie sans progression (17, 5 mois versus 12,2 mois) et la survie globale (54 mois versus 42 mois) sont supérieures chez les patientes traitées par la chimiothérapie à hautes doses, mais la différence n est pas significative (13). Traitement de maintenance par immunothérapie La modulation des défenses immunitaires ou la stimulation des défenses dirigées contre les cellules tumorales sont deux voies particulièrement séduisantes pour tenter de maintenir la réponse anti-tumorale obtenue par l association de la chirurgie et de la chimiothérapie. Dans un premier essai randomisé, 300 patientes en rémission complète clinique ou stable après la chimiothérapie ont été randomisées entre surveillance ou traitement par interféron alpha administré trois fois par semaine en sous-cutané jusqu à progression (14). Aucun bénéfice en termes de survie sans progression ou de survie globale n a été observé chez les patientes traitées par interféron. L activité de l anticorps MAab B4313 dirigé contre le CA 125 a été évaluée en traitement de maintenance au cours d un essai randomisé qui a inclus 345 patientes en rémission complète clinique après la chirurgie et la chimiothérapie initiale (15). Le MAab B4313 est un anticorps monoclonal de souris qui génère chez les patientes des anticorps antisouris (HAMA) dont on peut espérer qu il vont cibler les cellules tumorales où s est fixé le MAab B4313. Le MAab B4313 est administré par voie intraveineuse aux semaines 0, 4, 8, 12, puis toutes les douze semaines jusqu à la progression. Aucune différence signi-

6 322 Les cancers ovariens ficative de survie sans progression n a été détectée entre les patientes traitées par le MAab B4313 ou celles soumises à une simple surveillance. Néanmoins, dans la branche immunothérapie, les patientes (60%) qui ont généré des HAMA ont un temps jusqu à rechute significativement supérieur à celles qui n ont pas eu de réponse immunologique au MAab B4313. Au total, il n existe pas à ce jour de données positives en faveur d une efficacité d un traitement de maintenance par immunothérapie. Nouvelles molécules ciblées L efficacité de l inhibition des métalloprotéinases, impliquées dans les processus d invasion et de métastases, a été évaluée dans un essai randomisé de 243 patientes où les patientes dans le bras expérimental étaient traitées par le BAY per os et celles dans le bras standard recevaient un placebo (16). Aucune différence de survie sans progression n a été détectée entre les deux bras. Tous les espoirs actuels des traitements de maintenance dans les cancers de l ovaire sont portés par les molécules qui ciblent les voies initiées par les facteurs de croissance ou les voies de l angiogenèse. Au cours des années , devraient être activés plusieurs essais. Un essai EORTC/GINECO doit évaluer deux ans de traitement par erlotinib (Tarceva ) versus surveillance chez des patientes atteintes de cancer ovarien FIGO stade III en rémission complète clinique après la chirurgie et la chimiothérapie initiale. Par ailleurs, le GOG et les groupes européens rassemblés sous l étiquette ICON (essai ICON 7) devraient explorer l association de l anticorps monoclonal bevacizumab (Avastin ) avec la chimiothérapie dans différents schémas, y compris l évaluation d un traitement de maintenance. Conclusion Le désir des patientes et de leurs médecins de disposer d un traitement permettant de consolider ou de maintenir dans le temps les bons résultats, mais éphémères, de la stratégie thérapeutique initiale des cancers de l ovaire avancés n est actuellement pas exaucé. Aucune thérapeutique (radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, molécules ciblées) n a pu atteindre à ce jour le standard scientifique nécessaire, c est-à-dire deux essais randomisés de haute qualité démontrant les mêmes résultats. Lors de la Conférence de consensus sur les cancers ovariens qui s est tenue en septembre 2004 à Baden-Baden (en cours de publication), le constat a été

7 Traitement de consolidation dans les cancers de l ovaire 323 le suivant : les données actuelles ne sont pas en faveur d une recommandation d un traitement de maintenance/consolidation dans le bras standard des futurs essais thérapeutiques. Références 1. Thomas GM (1993) Is there a role in for consolidation or salvage radiotherapy after chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer? Gyn Oncol 51: Sorbe B (2003) Consolidation treatment of advanced ovarian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 13 Suppl 2: Varia MA, Stehman FB, Bundy BN et al. (2003) Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group.J clin Oncol 21: Seiden M, Benigno B, The SMART study investigator group (2004) A pivotal phase III trial to evaluate the efficacy and safety of adjuvant treatment with R1549 (yttrium-90-labeled HMFG1 murine monoclonal antibody) in epithelial ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 23 (abstr 5008) 5. Hakes TB, Chalas E, Hoskins WJ et al. (1992) Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 45: Bertelsen K, Jakobsen I, Nielsen SK et al. (1993) A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: A Danish Ovarian Study Group trial (DA-COVA). Gynecol Oncol 49: Lambert HE, Rustin GJ, Gregory WM et al. (1997) A randomized trial of five versus eight courses of cisplatin or carboplatin in advanced epithelial ovarian carcinoma: A North Thames Ovary Group Study. Ann Oncol 8: Scarfone G, Merisio C, Garavaglia E et al. (2002) A phase III trial of consolidation versus NIHIL (NIL) for advanced epithelial ovarian cancer (AEOC) after complete remission (CR). Proc Am Soc Clin Oncol 21: 204a (abstr 812) 9. Pfisterer J, Lortholary A, Kimmig R et al. (2003) Paclitaxel/carboplatin (TC) versus paclitaxel/carboplatin followed by topotecan (TC-Top) in first-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb-IV: Interim results of a gynecologic cancer intergroup phase III trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group and GINECO. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 446 (abstr 1793) 10. Pignata S, Deplacido S, Scambia G et al. (2003) Topotecan versus nihil after response to carboplatin and paclitaxel in advanced ovarian cancer: Early results of the MITO-1 (Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer) study. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 446 (abstr 1791) 11. Piccart MJ, Floquet A, Scarfone G et al. (2003) Intraperitoneal cisplatin versus no further treatment: 8-year results of EORTC 55875, a randomized phase III study in ovarian cancer patients with a pathologically complete remission after platinum-based intravenous chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 13: (suppl 2) 12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. (2003) Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: A Southwest Oncology Group an Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 21: Cure H, Battista C, Guastalla JP et al. (2001) Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy (HDC) and peripheral blood stem cell (PBSC) support as consolidation in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC): 5-year follow-up of a GINECO/FNCLCC/SFGM-TC study. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 204a (abstr 815)

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