Carcinome hépato-cellulaire

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1 Carcinome hépato-cellulaire V. Boige et S. Dominguez-Tinajero Généralités, épidémiologie Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) est l un des cancers les plus fréquents dans le monde (un peu plus de 5% de l ensemble des cancers) et représente un problème majeur de santé publique. L incidence mondiale est estimée entre et 1 million de cas par an, variant entre 1 et 5 cas pour habitants par an en Europe du Nord et en Amérique du Nord et 20 à 150 cas pour en Afrique Noire et en Asie du Sud-Est, parallèlement à l importance de l infection par le virus de l hépatite B (VHB) (1). La prévalence est actuellement en augmentation en Occident et au Japon, en rapport avec l augmentation des taux d infection par le VHC, l amélioration de la survie des malades atteints de cirrhose, le dépistage du CHC chez les patients cirrhotiques et l amélioration des performances des techniques d imagerie (2). En France, l incidence annuelle est de 8,1 hommes et de 1,2 femme pour habitants. L incidence du CHC sur cirrhose est élevée, de l ordre de 5% par an, avec une nette prédominance masculine (sex-ratio de 6/1). Le CHC est responsable de plus de décès par an dans le monde et d environ par an en France (3). Cette mortalité augmente régulièrement dans les pays occidentaux, avec un taux de mortalité de 11,1/ chez les hommes et 2,5/ chez les femmes en 1994 pour l ensemble des tumeurs primitives hépatiques. En France, la mortalité a franchement augmenté chez les hommes entre les périodes et , passant de 1,33 à 6,91/ (4). Dans les pays occidentaux, chez l adulte, le CHC se développe sur foie cirrhotique dans plus de 90% des cas (2) et, pour cette raison, ce chapitre n abordera que cette situation. Les causes les plus fréquentes de cirrhose en France sont la surconsommation d alcool, les infections virales chroniques par le VHB et le virus de l hépatite C (VHC), et l hémochromatose. L âge moyen au diagnostic se situe aux alentours de 65 ans dans les pays occidentaux ; il est inférieur en Asie. Le profil des malades pris en charge en Occident se modifie, non seulement en raison de l augmentation de l infection par le VHC, mais aussi en raison de l augmentation de l obésité, responsable du syndrome NASH

2 196 Les cancers digestifs (non alcoholic steatosis hepatitis). La population atteinte de CHC va donc avoir tendance à rajeunir, et les CHC sur foie non cirrhotique seront plus fréquents, avec des co-morbidités liées au terrain éthylo-tabagique moins importantes. Anatomo-pathologie Le CHC est la tumeur maligne primitive du foie la plus fréquente, représentant 90 à 95% de l'ensemble de ces tumeurs chez l'adulte. Il s agit le plus souvent, d un CHC compliquant une cirrhose préexistante. Plus rarement, il peut survenir sur foie sain, ou encore sur foie avec fibrose F3 selon la classification METAVIR établie pour les hépatites chroniques virales (nombreux ponts fibreux entre deux espaces portes ou entre un espace porte et une veine centro-lobulaire, sans cirrhose constituée), notamment en cas d infection par le VHC. Le degré de difficulté du diagnostic sur biopsie ou cytoponction dépend de la différenciation. La classification d Edmonson et Steiner décrit quatre grades en fonction de l intensité de la dédifférenciation et des atypies (5). Les formes particulières de CHC sont le carcinome fibro-lamellaire (1-2% des CHC, le plus souvent sur foie sain, sans facteur étiologique connu), les CHC à cellules claires, parfois stéatosiques, à inclusions cytoplasmiques, à vacuoles claires intra-nucléaires, à stroma péliotique ou squirrheux (6). Le diagnostic différentiel avec le cholangiocarcinome et l adénocarcinome métastatique, en particulier d origine pancréatique, est parfois difficile. Diagnostic Le diagnostic est anatomo-pathologique, et peut être obtenu par biopsie, le plus souvent guidée par échographie ou scanner. L intérêt de la biopsie percutanée devra systématiquement être discuté de façon multidisciplinaire, surtout en cas d indication chirurgicale, puisqu il existe un risque théorique d essaimage tumoral sur le trajet de ponction (1 à 3%). Des critères non invasifs du diagnostic de CHC ont été déterminés lors de la conférence organisée par l EASL (European Association for the Study of the Liver) à Barcelone en 2000 (7) ; la validité de ce diagnostic probabiliste a été confirmée par plusieurs études : le diagnostic de CHC est certain en cas de mise en évidence d une image tumorale évocatrice de plus de 2 cm, hypervascularisée en phase artérielle, survenant sur une cirrhose, associée à une élévation de l alpha-fœto-protéine (AFP) > 400 ng/ml, et il n est pas indispensable de réaliser une biopsie ; le diagnostic de CHC est quasi certain en cas de mise en évidence par deux techniques d imagerie concordantes (échographie, scanner spiralé, IRM et/ou angiographie) d une image tumorale évocatrice de plus de 2 cm, survenant sur

3 Carcinome hépato-cellulaire 197 une cirrhose. La présence de facteurs de risque de CHC tels qu un âge > 55 ans, le sexe masculin, l origine alcoolique ou virale de la cirrhose, le caractère évolué de cette cirrhose, ou encore une évolutivité du ou des nodules, sont autant d arguments en faveur du diagnostic ; en cas de nodule de taille inférieure à 2 cm (> 1 cm), une biopsie est recommandée. Bilan pré-thérapeutique En dehors du bilan d extension, il est indispensable d évaluer la fonction hépatique et de rechercher des complications de la cirrhose, telles que l hypertension portale. Évaluation hépatique Évaluation de la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques par le score de Child-Pugh (tableau I). Bien que ne tenant pas compte de l extension tumorale, il peut être utilisé chez les patients atteints de CHC, avec une valeur pronostique inférieure à celle des autres classifications. Bilan étiologique de la cirrhose. Fibroscopie digestive haute, à la recherche de signes d hypertension portale. Biopsie du foie non tumoral à discuter. Tableau I Classification de Child-Pugh. Critères/points (pt) 1 point 2 points 3 points Ascite Encéphalopathie Taux de prothrombine (%) < 45 Bilirubinémie (µmol/l) < > 50 Albuminémie (g/l) > < 28 Child A : 5-6 pt B : 7-9 pt C : 10 pt Bilan d extension Les examens conseillés sont une échographie hépatique avec Doppler couleur des vaisseaux intra-hépatiques et étude de la veine porte, un scanner hélicoïdal ou une IRM hépatique, et une radiographie thoracique. En cas d indication chirurgicale, un scanner thoracique est nécessaire. D autres examens tels que la scintigraphie osseuse et le scanner cérébral ne sont réalisés qu en cas de signe d appel clinique.

4 198 Les cancers digestifs Recherche d autres néoplasies, épidémiologiquement liées Si une transplantation ou une chirurgie d exérèse sont envisagées, des cancers liés à une éventuelle intoxication éthylo-tabagique (essentiellement voies aérodigestives supérieures) sont systématiquement recherchés. Bilan d opérabilité, si un traitement chirurgical est envisagé. Classifications TNM (tableau II) Tableau II Classification TNM. Variables Tumeur primitive Tx T0 T1 T2 T3 T4 Adénopathies régionales Nx N1 N2 Métastases à distance M0 M1 Résultats Non évaluable. Pas de tumeur primitive évidente. Tumeur unique 2 cm dans sa plus grande dimension sans envahissement vasculaire. Tumeur unique 2 cm dans sa plus grande dimension avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe hépatique 2 cm dans leurs plus grandes dimensions sans envahissement vasculaire ou tumeur solitaire > 2 cm dans sa plus grande dimension sans envahissement vasculaire. Tumeur unique > 2 cm dans sa plus grande dimension avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe 2 cm dans leurs plus grandes dimensions avec envahissement vasculaire ou tumeurs multiples localisées à un seul lobe dont une > 2 cm dans sa plus grande dimension avec ou sans envahissement vasculaire. Tumeurs multiples dans les deux lobes ou tumeur(s) envahissant une des branches principales de la veine porte ou une (les) veine(s) hépatique(s) ou avec envahissement d organes adjacents autres que la vésicule biliaire ou avec envahissement du péritoine viscéral. Non évaluables. Pas d adénopathie régionale métastatique. Adénopathies régionales métastatiques. Pas de métastase. Métastase(s) à distance. NB. Pour la classification, le foie est divisé en deux lobes par un plan passant par la veine cave inférieure et le lit vésiculaire. L examen histologique d un curage ganglionnaire doit porter sur au moins trois ganglions (pn0 ou pn1).

5 Carcinome hépato-cellulaire 199 Il s agit d une classification essentiellement utilisée en postopératoire, basée sur le nombre et la localisation des nodules tumoraux, la taille du plus gros nodule et la présence d un envahissement vasculaire ou d un organe adjacent. Dans la classification histo-pathologique ptn, les catégories pt et pn correspondent aux catégories T et N (8). Sa valeur pronostique est remise en question, notamment après traitement chirurgical, et certains auteurs ont proposé des classifications simplifiées (9). Quoi qu il en soit, cette classification est peu adaptée au CHC dans la mesure où elle ne tient pas compte de certains facteurs pronostiques importants comme la fonction hépatique. Okuda (tableau III) Il s agit d une classification relativement ancienne, établie à partir d une étude rétrospective, fréquemment utilisée dans les essais thérapeutiques (10). Tableau III Classification d Okuda. Critères/points (pt) 0 pt 1 pt Envahissement tumoral hépatique < 50% 50% Ascite cliniquement perceptible 0 + Albuminémie (g/l) 30 < 30 Bilirubinémie (µmol/l) 50 > 50 Stade I : 0 pt II : 1-2 pt III : 3-4 pt CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) (tableau IV) Cette classification a été établie à partir d une large étude rétrospective italienne en 1998 (11) et a été validée ultérieurement par une étude prospective (12). Sa valeur pronostique paraît supérieure à celle des classifications de Child-Pugh, d Okuda et TNM. Tableau IV Classification du CLIP. Score total : de 0 à 6. Variable Résultat Score Classe de Child-Pugh A 0 B 1 C 2 Morphologie tumorale Uninodulaire et extension 50% 0 Multinodulaire et extension 50% 1 Diffuse ou extension > 50% 2 AFP (µg/l) < Thrombose portale Non 0 (échographie) Oui 1

6 200 Les cancers digestifs GRETCH (Groupe d étude et de traitement du carcinome hépato-cellulaire) Il s agit d une classification encore peu utilisée établie à partir d une population de malades français atteints principalement de CHC compliquant une cirrhose alcoolique, validée par une seule étude rétrospective (13). Elle comporte en particulier les phosphatases alcalines, critère pronostique non habituel dans les CHC, mais ne contient pas de critère d extension tumorale. Pronostic Le pronostic du CHC sur cirrhose est mauvais, avec une survie globale à cinq ans inférieure à 5%, mais variable selon le stade auquel il est découvert (14, 15). En cas de tumeur symptomatique, seulement 30% des patients sont en vie soixante jours après que le diagnostic a été porté sur les signes cliniques (19). La médiane de survie des CHC non traités est de trois à quatre mois à partir du début des symptômes, avec une survie à un an de l'ordre de 30% (14). Les CHC asymptomatiques survenant sur cirrhose peu sévère (classée A de Child-Pugh) et découverts habituellement à l'occasion d'une échographie systématique ont un meilleur pronostic : 96% de survie spontanée à un an et 50% à deux ans (16). Les principaux facteurs pronostiques sont le stade, la vitesse de croissance de la tumeur, la fonction hépatique, le taux d AFP, l état général du patient, l existence d une thrombose portale et les traitements spécifiques. Ainsi, les classifications «uni-dimensionnelles» telles que le Child-Pugh, le TNM et le Karnofski ont une faible valeur pronostique contrairement aux classifications d Okuda, du CLIP et du GRETCH. Traitement Le traitement va dépendre de l extension tumorale (intra- et extra-hépatique), d une part, et de la fonction hépatique et du terrain du patient, d autre part. Les traitements potentiellement curatifs sont la chirurgie (résection et transplantation hépatiques) ou les méthodes de destruction locale percutanée ou per-opératoire (alcoolisation ou radiofréquence). Ces traitements ne peuvent être réalisés que chez moins d un quart des malades atteints de CHC, du fait de l extension hépatique et vasculaire précoce de la maladie, et/ou des complications de la cirrhose sous-jacente. Les alternatives thérapeutiques sont multiples, mais le plus souvent décevantes. La rareté des études contrôlées comparant les différentes approches rend difficile l'interprétation de leur efficacité.

7 Carcinome hépato-cellulaire 201 Traitements potentiellement curatifs Ils concernent un faible nombre de malades (10-15% environ), puisqu ils sont en principe indiqués pour une tumeur unique de moins de 5 cm ou pour moins de trois tumeurs de moins de 3 cm, le bénéfice sur la survie n ayant pas été démontré pour de plus larges tumeurs. Chirurgie La chirurgie n est possible actuellement que chez environ 10% des malades. Transplantation hépatique (TH) Son principal intérêt est de traiter à la fois le CHC et la cirrhose sous-jacente. Ses indications sont limitées, concernant en principe les petites tumeurs en nombre limité chez des patients sans contre-indications d ordre général à la transplantation et ayant une insuffisance hépato-cellulaire marquée (17, 18). Dans la série de Mazzaferro et al., la survie à quatre ans était de 75% (85% chez les patients ayant une tumeur unique de moins de 5 cm ou moins de trois tumeurs de moins de 3 cm) (18). Cette survie chutait à 50% chez les patients ayant des tumeurs plus volumineuses et/ou plus nombreuses. Le tableau V reprend les critères les plus consensuels d indication de TH. La survie à cinq ans des patients transplantés pour de petits CHC rejoint celle des patients transplantés pour une autre cause qu une tumeur maligne et le taux de récidive est faible (moins de 25%) au cours du suivi (19). Les problèmes posés par la TH sont essentiellement la pénurie de greffons, l immuno-suppression et le coût et, pour les patients porteurs d une infection virale C chronique, l infection virale du greffon et le développement d une cirrhose. Il n a pas été montré qu un traitement adjuvant améliorait la survie après transplantation. L intérêt de la chimio-embolisation néo-adjuvante, dans l attente du greffon, est discuté ci-dessous. Résection hépatique Elle concerne environ 10% des patients. Les critères les plus consensuels de résécabilité sont les suivants (tableau V) : tumeur unique < 5 cm, absence de métastase et de thrombose porte, fonction hépatique compatible avec la quantité de parenchyme hépatique à réséquer. Dans une étude non randomisée comparant résection et transplantation (prenant en compte le délai d attente du greffon) chez 164 malades, il n a pas été montré de différence de survie à deux ans, et les résultats de la résection étaient meilleurs pour les patients Child A et sans hypertension portale (20). La mortalité opératoire est de 3 à 12%, et la survie globale à cinq ans de l ordre de 30%. Le problème essentiel est, non seulement la récidive de la tumeur initiale, mais aussi l émergence de nouvelles tumeurs au sein du foie cirrhotique laissé en place, de l ordre de 50% à trois ans, et de 70% à cinq ans (21).

8 202 Les cancers digestifs Tableau V Critères de transplantation et de résécabilité (associés avec un meilleur pronostic). Critères Critères de transplantation Critères de résécabilité Nombre tumeur unique tumeur unique Taille < 5 cm (ou moins de trois tumeurs < 5 cm de moins de 3 cm) Métastases absentes absentes Thrombose porte absente absente Fonction hépatique insuffisance hépato-cellulaire compatible avec l hépatectomie marquée (Child C ou B «fort») nécessaire du fait de la localisation et de l extension de la ou des tumeur(s) Terrain pas de contre-indication d ordre pas de contre-indication d ordre général à la transplantation général à la résection Méthodes de destruction percutanée Il s agit d alternatives à la résection chirurgicale pour les tumeurs localisées, notamment en cas de fonction hépatique non compatible avec l hépatectomie nécessaire. Leurs limites sont les troubles sévères de l hémostase, l ascite, les tumeurs volumineuses (5 cm pour l alcoolisation, de 3 à 4 cm pour la radiofréquence), proches d une structure vasculaire ou biliaire ou encore de la capsule, et les tumeurs non visibles en échographie (pour les techniques échoguidées). Leurs avantages par rapport à la chirurgie sont le caractère moins invasif de la technique, une durée d hospitalisation plus courte et une morbimortalité moins importante. Alcoolisation L injection intra-tumorale d éthanol, effectuée en général sous contrôle échographique, est un traitement bien toléré et efficace sur des petites tumeurs, notamment de moins de 3 cm (22, 23). Son coût est faible. La récidive survient avec une fréquence similaire à celle observée après résection hépatique, et la survie semble être comparable, mais il n y a pas d essai randomisé le démontrant. Seules des études rétrospectives (22) ou de cohorte (24) suggèrent une survie similaire, notamment chez les patients Child-Pugh A avec des petits CHC. Chez les patients Child-Pugh B et C, la survie est souvent altérée par les complications liées à l insuffisance hépato-cellulaire. Injection intra-tumorale d acide acétique à 50 % Son principal intérêt par rapport à l alcoolisation est de nécessiter moins de séances, avec une efficacité et une tolérance paraissant équivalentes (25). Radiofréquence La destruction des tumeurs du foie par radiofréquence (RF) induit une nécrose de coagulation par hyperthermie. Il s agit d une technique en cours

9 Carcinome hépato-cellulaire 203 d évaluation dont la place par rapport à la chirurgie d exérèse et aux autres techniques de destruction percutanée n est pas encore clairement déterminée. Cette technique est réalisée, soit par voie percutanée, nécessitant une neuroleptanalgésie avec anesthésie locale ou une anesthésie plus profonde, soit en per-opératoire. Elle nécessite un nombre moindre de séances que l alcoolisation, avec des résultats en terme d efficacité (réponses objectives) similaires (26). Dans l étude randomisée de Lencioni et al. qui portait sur 102 patients, la RF était supérieure à l alcoolisation en terme de survie sans récidive (26). Le contrôle à long terme semble meilleur avec la RF, et la taille de la nécrose semble plus reproductible. Le pourcentage de nécrose totale obtenue est de 72 à 90 %, la destruction étant obtenue en une ou deux séances. Dans une étude portant sur 110 malades, la taille moyenne des lésions traitées en percutané était de 2,8 cm et de 4,6 cm en per-opératoire, et le pourcentage de récidive des lésions traitées était de 3,6 % (27). La survie à un an était de 100 %. Les effets secondaires sont à type de nausées, vomissements précoces, fièvre modérée, douleurs, notamment après traitement de tumeurs du dôme hépatique, et cytolyse hépatique modérée (2-4N). Les complications graves de la RF hépatique sont rares (< 2-3 %) nécessitant très rarement un traitement chirurgical (27, 28) : brûlures cutanées au contact des plaques de dispersion, hémopéritoine, hématomes intra-hépatiques, pneumothorax, cholécystites et abcès. Des épanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont relativement fréquents. Il existe un risque théorique d essaimage sur le trajet de l aiguille, risque probablement réduit par la cautérisation du trajet lors du retrait de l aiguille. Le coût de cette technique est élevé, mais cependant nettement moindre que celui d une résection hépatique. Les limites sont liées au nombre, à la taille et la localisation des lésions. La RF est récusée si le nombre de nodules dépasse 3 à 6 (variable selon les équipes), si la taille est supérieure à 5 cm (efficacité maximale pour des nodules de moins de 3 cm), et si la localisation est sous-capsulaire, ou proche des structures digestives gastrique ou colique (risque de nécrose pariétale) ou vasculaires. La localisation proche de la vésicule biliaire ou du hile hépatique est une contre-indication relative. Autres techniques de destruction tumorale D autres techniques de destruction tumorale telles que la cryothérapie, les micro-ondes et le laser existent, mais elles ne sont pas d utilisation courante et n ont pas été évaluées sur de grandes séries de patients porteurs de CHC. Traitements adjuvants Des essais randomisés sont nécessaires afin de tenter d améliorer la survie des malades après chirurgie à visée curative. Actuellement, il n y a pas de traitement adjuvant ou néo-adjuvant standard, même si quelques approches thérapeutiques ont donné des résultats encourageants.

10 204 Les cancers digestifs Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) L administration postopératoire de lipiodol IAH émulsionné avec de l adriamycine et de la mytomycine C chez 33 malades comparée à l absence de traitement a permis une augmentation significative de la survie sans récidive dans un essai, mais pas de la survie globale (29). Une étude prospective randomisée sur 57 patients n a montré aucun bénéfice d une chimiothérapie adjuvante par épirubicine IAH et IV associée au carmofur (dérivé oral du 5-FU) per os pendant un an, mais le protocole n avait été suivi complètement que par 7% du groupe traité (30). Chimio-embolisation néo-adjuvante et transplantation hépatique La chimio-embolisation (CE) est parfois utilisée en attente d une transplantation hépatique, essentiellement en raison du délai d attente du greffon (31), sans qu il ait été démontré à ce jour que cette attitude allongeait la survie des malades. Radiothérapie in situ par Lipiocis (Lipiodol marqué à l Iode 131) En adjuvant, le Lipiocis a donné, dans un essai randomisé chez 43 patients après résection hépatique curative, une meilleure survie sans récidive et une meilleure survie à trois ans que la chirurgie seule (46 versus 86%, p = 0,039), justifiant l arrêt de cet essai (32). D autres essais sont en cours, dont un en France. Immunothérapie Interféron (IFN) Une équipe taïwanaise a randomisé 30 patients dans trois groupes : surveillance, IFN continu (3 MUI trois fois par semaine), et IFN discontinu (3 MUI/j dix jours par mois pendant six mois, puis 3 MUI/j pendant dix jours tous les trois mois pendant dix-huit mois) (33). La durée totale du traitement était de vingt-quatre mois. Après un suivi médian de vingt-sept mois, le taux de récidive était de 45% chez les patients traités par IFN versus 90% dans le bras surveillance (p = 0,021). Les deux paramètres indépendants dans cette petite série étaient le traitement par IFN et un Ag HBs+. Lymphocytes activés par l interleukine-2 Une étude randomisée a testé chez 150 patients l intérêt d un traitement adjuvant par injection de lymphocytes autologues activés in vitro par interleukine-2 et anticorps anti-cd3 après chirurgie curative d un CHC (34). Le suivi médian était supérieur à quatre ans. La survie sans récidive à cinq ans était significativement supérieure dans le bras traité (38% versus 22%, p = 0,008), mais la survie globale n était pas différente entre les deux groupes. Autres traitements adjuvants Une étude randomisée japonaise utilisant un dérivé de l acide rétinoïque, l'acide polyprénoïque, a suggéré une action de ce traitement dans la prévention de la récidive de CHC après alcoolisation ou résection complète (35). Les

11 Carcinome hépato-cellulaire 205 résultats obtenus après trente mois de suivi moyen chez 89 patients répartis en deux groupes sont les suivants : 27% de récidives dans le groupe traité contre 49% parmi les patients recevant le placebo. Cette molécule ne semble plus disponible actuellement. Traitements médicaux palliatifs du CHC Chimiothérapie Chimiothérapie systémique La chimiothérapie systémique représente actuellement une voie de recherche importante dans le cadre du traitement des CHC, malgré le caractère peu chimiosensible du CHC et les difficultés d utiliser des cytotoxiques avec index thérapeutique étroit chez ces patients ayant en majorité une cirrhose. En effet, l hypoalbuminémie associée à l insuffisance hépatique, la cholestase, et l hypertension portale fréquemment compliquée d une ascite et d une insuffisance rénale fonctionnelle, peuvent perturber le métabolisme et l excrétion des médicaments anticancéreux, et exposer ainsi les malades à des toxicités accrues. La chimiothérapie par voie systémique a été testée dans de nombreuses études de phase II, le plus souvent sur de faibles effectifs. Chimiothérapies classiques La drogue la plus étudiée a été l'adriamycine qui donne en monothérapie un taux de réponse compris entre 0 et 34%, avec, sur un total de 644 patients inclus dans 13 études publiées, un taux de réponses objectives de 19% (36). En terme de survie, il n a pas été montré de bénéfice majeur en faveur d un traitement par adriamycine par rapport à un traitement symptomatique ou à un traitement par tamoxifène seul (37). Les autres mono-chimiothérapies classiques n ont pas donné des taux de réponses objectives supérieurs à 20% (étoposide, cisplatine, mitoxantrone, 5-fluoro-uracile (5-FU)). La chimiorésistance des carcinomes hépatocellulaires étant liée, au moins en partie, à la fréquente expression des gènes MDR (multidrug resistance) par les cellules tumorales, une chimiothérapie par étoposide oral a été associée à du tamoxifène, donné dans le but de «réverser» la résistance induite par les gènes MDR (38). Cette association a permis d obtenir 24% de réponses et une survie sans progression de six mois chez 33 patients traités, ce qui reste intéressant compte tenu de la faible toxicité et de la facilité d emploi de ces médicaments. La polychimiothérapie qui semble la plus intéressante, mais associée à une toxicité importante, associe le cisplatine, la doxorubicine, le 5-FU et l interféron α (protocole «PIAF»). Dans une étude de phase II publiée en 1999, portant sur 50 malades d origine chinoise atteints de CHC non résécables, le taux de réponse partielle était de 26%, au prix d une forte toxicité hématologique avec deux décès toxiques dans un contexte d aplasie fébrile (39). Fait intéressant, 9 patients ont pu être secondairement opérés à visée curative et,

12 206 Les cancers digestifs chez 4 d entre eux, il n existait plus aucune cellule tumorale viable sur la pièce opératoire. Ces mêmes auteurs ont rapporté en 2002 les résultats chez 149 patients traités par cette polychimiothérapie : le taux de réponse objective était de 16,8% (réponse complète chez 3 patients) avec une survie médiane de 30,9 mois (40). Les facteurs prédictifs indépendants et significatifs de bonne réponse étaient l absence de cirrhose, un taux de bilirubine 6 mg/l et une sérologie de l hépatite C positive ; chez les patients sans cirrhose et avec un taux bas de bilirubine, le taux de réponses objectives était de 50%. Ce type de polychimiothérapie «agressive» pourrait éventuellement être proposé à des malades ayant un état général et des fonctions hépato-cellulaires satisfaisants, d une part, et potentiellement opérables, d autre part, dans le but de réduire la masse tumorale avant résection. La validité de cette approche doit néanmoins être confirmée par d autres essais. En l absence de toute perspective chirurgicale liée à l extension de la maladie ou au terrain, un traitement aussi lourd n est pas licite, ces protocoles de chimiothérapie à base d anthracyclines étant finalement peu efficaces et souvent mal tolérés chez des malades le plus souvent fragiles. «Nouvelles» chimiothérapies Une des causes de résistance au 5-FU est la dégradation rapide du médicament par la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) dont l activité est élevée dans le CHC. L UFT (uracil/tegafur), dérivé oral du 5-FU associé à un inhibiteur de DPD, serait donc potentiellement plus actif que le 5-FU dans le CHC, mais aucune réponse objective n a été observée en phase II (41). En revanche, des résultats préliminaires encourageants ont été récemment rapportés avec la capécitabine, prodogue orale du 5-FU : sur un effectif de 37 patients avec un CHC, 11% ont présenté une réponse objective, et la survie médiane était de dix mois (42). L avantage de cette molécule, outre sa prise orale, est sa faible toxicité. Un essai est en cours en France, sous l égide de la FFCD, testant l association capécitabine-oxaliplatine. La gemcitabine, malgré des résultats initialement prometteurs en terme de taux de réponse objective et une bonne tolérance, semble finalement assez décevante ; dans un essai de phase II réalisé chez 30 malades, il n a pas été observé de réponse, le pourcentage de maladies stables étant de 30%, avec une survie médiane de 6,9 mois et une survie à un an de 40% (43). L association gemcitabine-oxaliplatine (Gemox ) a donné dans un essai prospectif un taux de réponses objectives de 19% chez 21 malades, le taux de maladies stables étant de 48%, avec un profil de tolérance tout à fait acceptable (44). La survie médiane était de douze mois. Les nouveaux inhibiteurs de thymidylate synthase testés en phase II raltitrexed (Tomudex ) et nolatrexed (Thymitaq AG337) et les taxanes se sont révélés décevants, ces derniers étant mal tolérés en cas d insuffisance hépatique, nécessitant une adaptation de dose en cas de perturbation des tests hépatiques. Peu d essais ont été consacrés aux inhibiteurs de topoisomérases I. L efficacité du topotécan a été testée chez 36 malades atteints de CHC : 14% d entre eux ont présenté une réponse partielle, au prix d une toxicité hématologique non négligeable (69% de neutropénies grade 4, dont un décès toxique et 25% de thrombopénies de grades 3-4) (45). Deux essais récents n ont pas confirmé

13 Carcinome hépato-cellulaire 207 l efficacité du CPT-11 dans le CHC (46, 47). Le rationnel de l encapsulation des médicaments cytotoxiques dans des liposomes dans le traitement de CHC est la forte captation hépatique via le système réticulo-endothélial, la diminution des toxicités systémiques et la modulation du système MDR. Des essais ont été réalisés sur de faibles effectifs avec des anthracyclines liposomales comme la daunoxome (daunorubicine) ou la doxorubicine, sans résultats probants : 1 réponse complète et 43% de stabilités dans une étude portant sur 17 patients traités (48). En conclusion, il n y a pas de bénéfice thérapeutique démontré de la chimiothérapie systémique dans le CHC, mais quelques études semblent suggérer une certaine efficacité, notamment en péri-opératoire. La monochimiothérapie donne des taux de réponse le plus souvent inférieurs à 10%, et il n y a pas de poly-chimiothérapie standard. Ces résultats doivent être améliorés. En effet, les trois quarts des malades ne peuvent encore bénéficier actuellement d un traitement potentiellement curatif, et aucune alternative thérapeutique palliative n a démontré son efficacité en terme de survie en dehors de la chimio-embolisation, de façon récente. D après les quelques essais randomisés récents, l adriamycine ne peut plus être considérée comme la chimiothérapie de référence. Les nouveaux cytotoxiques, ainsi que certains cytostatiques comme les inhibiteurs de l angiogenèse, devraient peut-être permettre d optimiser les résultats dans les années à venir. Les objectifs des futurs essais étudiant la chimiothérapie sont multiples : à court terme, trouver des protocoles peu toxiques et efficaces pour augmenter la survie et améliorer la qualité de vie des malades ayant une maladie avancée ; à plus long terme, augmenter le taux de curabilité du CHC et améliorer le pronostic des malades pouvant bénéficier d un traitement radical grâce à la chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique Le rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) repose sur le principe d une différence de vascularisation entre celle du foie sain assurée par le système porte, et celle du foie tumoral principalement assurée par l artère hépatique. L objectif consiste à délivrer le cytotoxique préférentiellement dans le tissu tumoral, afin d en augmenter la concentration locale et l efficacité, et d en diminuer les effets indésirables systémiques. La CIAH a été utilisée beaucoup moins souvent en cas de CHC qu'en cas de métastases hépatiques isolées de cancers colorectaux. Une des réserves concernant la CIAH dans le CHC est celle de l hypertension portale et des thromboses portales fréquemment associées. Les résultats disponibles montrent un certain intérêt en terme de réponse par rapport à la chimiothérapie par voie générale sans gain net en survie (49). Un essai comparant trois groupes de malades avec thrombose portale traités, soit par cisplatine IAH plus interféron α systémique, soit par cisplatine IAH seul, soit par soins de confort, a montré une augmentation

14 208 Les cancers digestifs significative du taux de réponse (33%) et de la survie médiane (dix-neuf semaines) du premier groupe, et aucune différence de survie entre le deuxième et le troisième groupes (50). Cependant, l effectif relativement faible de cette étude (68 patients), ajouté à la tolérance souvent médiocre de l interféron en cas de cirrhose, rendent l interprétation des résultats délicate. La chimio-embolisation (CE) La chimio-embolisation consiste en l administration d une CIAH suivie d une embolisation artérielle hépatique, de façon plus ou moins sélective selon les équipes. La chimiothérapie est le plus souvent mélangée à du lipiodol, qui a un rôle de vecteur par sa sélectivité tumorale en se concentrant de façon plus importante dans la tumeur que dans le reste du foie et qui, par ailleurs, entraîne un ralentissement du flux sanguin, favorisant une ischémie locale. Les médicaments le plus souvent utilisés sont l adriamycine, le 5-fluoro-uracile et le cisplatine. Outre les bénéfices de la CIAH cités ci-dessus, l embolisation favorise une nécrose ischémique et potentialise l effet antitumoral de la chimiothérapie en augmentant son temps de contact avec la tumeur. L occlusion artérielle est en général réversible, permettant la répétition des séances de CE tous les deux à quatre mois, en fonction de l efficacité observée. Ses contre-indications sont une thrombose portale complète ou un flux portal inversé (hépatofuge), une insuffisance hépato-cellulaire importante (Child-Pugh C), un stade Okuda III et un antécédent d anastomose porto-cave chirurgicale. Le syndrome postembolisation (douleurs de l hypocondre droit, fièvre et cytolyse hépatique) est fréquent, de même que l aggravation (transitoire en général) de l insuffisance hépato-cellulaire. Les complications graves sont rares. Jusqu en 2001, un effet anti-tumoral avait été mis en évidence par différentes études, avec des taux de réponse en phase III compris entre 16 et 39%, sans effet sur la survie, probablement en raison d une morbidité relativement importante (aggravation fréquente de l insuffisance hépato-cellulaire) (51-53). En 2002, deux essais randomisés (54, 55) et une méta-analyse (56) avec des résultats positifs en survie ont été publiés. Les deux essais randomisés ont montré une supériorité de la CE sur le traitement symptomatique («best supportive care») en terme de survie (54, 55). Il est important de souligner que le traitement par CE a été proposé à des patients ayant en majorité une cirrhose d origine virale, et très sélectionnés (représentant seulement environ 15% de l effectif total des CHC pris en charge dans les équipes concernées), et que dans l étude de Lo et al. (55), la CE était réalisée de façon super-sélective dans l artère hépatique vascularisant la tumeur chez la moitié des patients. Une deuxième méta-analyse positive en faveur de la CE a été publiée en 2003 (57). Les deux méta-analyses ont montré que la CE améliorait la survie par rapport à un traitement symptomatique ou un traitement «inactif» (56, 57). Dans une étude publiée en 1994, les facteurs prédictifs de l efficacité de la CE étaient un nodule unique, hypervascularisé, ayant bien fixé le lipiodol (58). La CE a été comparée à la

15 Carcinome hépato-cellulaire 209 résection chirurgicale dans un essai prospectif monocentrique non randomisé, puisque la CE était proposée en cas de refus de la chirurgie par les patients (59). La survie à cinq ans était significativement meilleure après résection pour les patients classés CLIP 0 ou T1-T2N0M0 (61% versus 31%, p = 0,003). Pour les patients classés CLIP 1 ou 2 ou T3N0M0, ou encore T1-T2N0M0 avec bonne captation intra-tumorale du lipiodol, la survie n était pas statistiquement différente. Un essai randomisé japonais a comparé la CE associée à une alcoolisation à une alcoolisation seule chez des patients ayant 1 à 3 nodules d un diamètre maximum de 3 cm : le taux de récidive locale était significativement inférieur dans le bras traité par l association thérapeutique, mais il n y avait pas de bénéfice sur la survie, sauf dans le sous-groupe de patients ayant des nodules de moins de 2 cm (60). L embolisation artérielle hépatique seule a beaucoup moins été étudiée. Dans un essai randomisé, elle a été comparée à un traitement symptomatique (61). Son effet antitumoral a été confirmé, mais il n y avait pas de bénéfice significatif sur la survie. En résumé, la CE peut apporter un bénéfice à une population très sélectionnée de patients ayant une cirrhose compensée et un CHC pauci-nodulaire et hypervascularisé. Autres traitements médicaux L'hormonothérapie La présence de récepteurs hormonaux dans le foie tumoral, plus nombreux que dans le foie non tumoral, ont justifié l utilisation de l hormonothérapie dans le CHC. Après quelques résultats préliminaires encourageants obtenus avec les anti-œstrogènes, quatre études randomisées prospectives réalisées sur de plus grands effectifs ayant comparé le tamoxifène à l abstention thérapeutique n ont montré aucun bénéfice en terme de survie (62-65). Dans une étude prospective randomisée comparant le mégéstrol (progestatif avec action antiœstrogénique) au placebo chez 45 patients avec récepteurs aux œstrogènes mutés (RT/PCR), la survie était significativement supérieure dans le bras traité (dix-huit versus sept mois, p = 0,009) (66). Les anti-androgènes se sont également révélés décevants dans une grande étude de phase III menée par l EORTC portant sur 244 patients, sans différence de survie observée entre les différents groupes de traitements (67). L'immunothérapie L immunothérapie du CHC reste du domaine de la recherche thérapeutique dans le cadre d essais prospectifs. L interféron est un immuno-modulateur qui restaure l activité des cellules LAK et NK. Il a aussi un effet antitumoral propre montré in vitro sur des cellules d hépato-carcinome et aurait, en outre, des propriétés anti-angiogéniques. Il s agit d un traitement administré par voie sous-cutanée ayant des effets indésirables très fréquents, dose-dépendants, susceptibles d altérer de façon importante la qualité de vie des malades. Dans une étude, une équipe a comparé l interféron alpha recombinant à fortes

16 210 Les cancers digestifs doses (50 millions d unités trois fois par semaine) à un simple traitement symptomatique, trouvant une amélioration de la médiane de survie relativement conséquente : 14,5 semaines pour le groupe traité versus 7,5 semaines (68). Des doses inférieures, 3 millions d unités trois fois par semaine, ont plus récemment été comparées à un traitement symptomatique chez 58 patients dans une étude randomisée, sans bénéfice sur la survie (RO : 6,6 %) (69). À noter que, même à cette dose peu élevée, 43 % des malades ont dû interrompre l interféron pour toxicité. Au total, seul l interféron à fortes doses semble efficace, mais il s agit de doses difficilement envisageables chez des patients. L interleukine 2 semble peu efficace. Les analogues de la somatostatine L intérêt potentiel des analogues de la somatostatine a été suggéré par une étude randomisée montrant la supériorité d un traitement par octréotide par rapport à un traitement symptomatique en terme de survie dans une population de CHC non résécables (70). Deux études plus récentes sont malheureusement négatives, venant contredire ces premiers résultats encourageants (71, 72). Les résultats d une étude randomisée française comparant l octréotide LP (Sandostatine LP 30 mg) à un placebo sont en attente. Radiothérapie La radiothérapie in situ par le Lipiocis L apparition d une thrombose porte marque un tournant dans l histoire de la maladie et contre-indique la chirurgie et la chimio-embolisation. Cette méthode consiste en une injection intra-artérielle hépatique non sélective de lipiodol marqué à l iode 131 (I 131 ). La radioactivité tumorale hépatique est deux à douze fois supérieure à celle du foie non tumoral. Un plateau de radiologie vasculaire interventionnelle et des mesures de radioprotections sont nécessaires Les séances sont éventuellement répétées en fonction des résultats obtenus. Plusieurs études randomisées ont été publiées, mais sur de petits effectifs. Le Lipiocis a été comparé à un traitement médical chez des patients porteurs de CHC avec thrombose de la veine porte dans une étude interrompue après inclusion de 27 patients, en raison d une amélioration très significative de la survie avec le Lipiocis (survie médiane de vingt-quatre semaines versus huit semaines) (73). L indication de l AMM en France (CHC avec thrombose porte non accessibles à un traitement chirurgical) est basée sur ces résultats. Dans une autre étude randomisée publiée par la même équipe, le Lipiocis a été comparé à la chimio-embolisation avec du cisplatine chez 142 malades (74) : les taux de réponses morphologique et biologique étaient comparables, mais le Lipiocis était significativement mieux toléré. Les effets secondaires sont en général mineurs. Rarement, une insuffisance hépato-cellulaire (première cause de décès de ces patients), une fièvre importante et prolongée, une asthénie majeure, une hémorragie digestive ou une pneumopathie allergique (de 2 à 5 %) peuvent être observées ;

17 Carcinome hépato-cellulaire 211 cette dernière complication, probablement plus en rapport avec le lipiodol qu avec la radioactivité, débute en général quatre à six semaines après la seconde injection et est le plus souvent fatale. Son traitement repose sur la corticothérapie. Il pourrait s agir d une technique intéressante en adjuvant après résection hépatique curative (des essais sont en cours) ou en néoadjuvant en attente d une transplantation hépatique, voire à visée curative pour une petite tumeur inaccessible chirurgicalement ou par traitement percutané. Ce traitement mériterait également d être évalué dans les formes inopérables sans thrombose porte, ou en association avec une chimiothérapie. La radiothérapie externe La radiothérapie a fait l objet d un faible nombre de publications, notamment en raison de la sensibilité des hépatocytes aux doses tumoricides, et sa place reste à préciser. Utilisée seule ou en association avec de la chimiothérapie, la radiothérapie a donné des taux de réponse compris entre 0 et 45 % (75, 76). Très peu d essais randomisés sont disponibles. Dans une étude, 200 patients étaient randomisés en cinq groupes thérapeutiques : traitement symptomatique, embolisation artérielle hépatique, CIAH, chimiothérapie intraveineuse et radiothérapie (77). Il n y avait pas de différence significative de survie entre les différents groupes. La tolérance est bonne en général, avec moins de 2 % d hépatites radiques dans les essais publiés. La radiothérapie conformationnelle représente très certainement un progrès thérapeutique, mais reste à évaluer dans cette indication. Enfin, la radiothérapie est utile dans certains cas à titre palliatif, à visée antalgique et/ou anti-œdémateuse en cas de métastases osseuses, cutanées et cérébrales (78). Stratégie thérapeutique La place respective des différentes possibilités thérapeutiques énumérées cidessus n a pas été déterminée par des essais prospectifs randomisés. Il est important de pouvoir inclure ces malades dans des essais thérapeutiques. Le choix thérapeutique dépendra bien sûr du bilan d extension, mais également de la fonction hépatique. Pour les cancers localisés, uniques, mesurant moins de 5 cm, ou multiples, en nombre inférieur à 3 et mesurant moins de 3 cm (situation rare), la discussion portera sur la résection chirurgicale, les méthodes de destruction percutanées, la transplantation étant à discuter au cas par cas. Le traitement et la prévention des complications de la cirrhose (varices œsophagiennes, sevrage éthylique, traitement antiviral ) sont indispensables dans cette situation, de même que la recherche de maladies associées, telles que les néoplasies des VADS en cas d intoxication éthylo-tabagique.

18 212 Les cancers digestifs Pour les patients avec cancers localisés, mais ne pouvant bénéficier des traitements proposés ci-dessus, ou avec CHC localement évolués, la chimioembolisation pourra être discutée. En cas de thrombose portale, le Lipiocis a l AMM, mais son indication sera à discuter au cas par cas. La chimiothérapie systémique ou intra-artérielle hépatique et les analogues de la somatostatine seront proposés plutôt dans le cadre d essais thérapeutiques prospectifs. Enfin, pour le moment, le traitement symptomatique reste malheureusement la seule option pour de nombreux malades. Surveillance post-thérapeutique Il n y a pas d étude montrant un bénéfice sur la survie de la surveillance des patients traités pour CHC. Les modalités (types d examens et rythme) de cette surveillance ne sont pas consensuelles. Après transplantation, la surveillance sera effectuée en général par l équipe de transplantation. Après résection chirurgicale, alcoolisation ou radiofréquence, une surveillance régulière clinique, biologique (fonction hépatique et AFP si élevée au départ), radiographique (radiographie pulmonaire) et échographique pourra être proposée, notamment chez les patients qui pourraient bénéficier d un traitement en cas de récidive ou de nouvelle localisation. Un scanner hélicoïdal ou une IRM hépatique pourront être réalisés à des intervalles plus espacés chez ces patients. Les complications éventuelles de l hépatopathie chronique seront prévenues et traitées (par exemple prévention de la rupture de varices œsophagiennes par bêtabloquant ). Enfin, un dépistage d autres néoplasies liées à une intoxication éthylo-tabagique éventuelle sera réalisé, là encore seulement chez les patients qui pourraient bénéficier d un traitement curateur si une néoplasie ORL, œsophagienne ou autre était mise en évidence. Dépistage du CHC La nécessité d un dépistage du CHC et ses modalités (types d examens et rythme) chez les patients porteurs d une cirrhose sont discutées, et il devrait être proposé à des patients chez lesquels le traitement d un CHC découvert précocement pourrait être curatif (Child A sans terrain défavorable, voire Child C sans contre-indication à une transplantation hépatique) (79). Son but est de diminuer la mortalité spécifique liée au CHC, mais ceci n a pas encore été démontré par un essai randomisé. Le rapport «coût-efficacité» pourrait être intéressant chez des patients sélectionnés (80). Les examens préconisés actuellement sont le dosage de l AFP sérique (80) et l échographie hépatique (81) tous les six mois.

19 Carcinome hépato-cellulaire 213 Prévention du CHC Les résultats encourageants obtenus avec des dérivés rétinoïques en adjuvant (35) invitent à poursuivre les essais thérapeutiques afin de confirmer leur efficacité dans la chimio-prévention du CHC. Dans un essai randomisé portant sur 90 patients atteints d hépatite chronique C et cirrhose compensée, l interféron-alpha diminuait le risque de CHC (82). Conclusion Le CHC pose donc actuellement plusieurs problématiques. Son histoire naturelle est encore très mal connue et l évolution est très variable d un malade à un autre. Par ailleurs, l évaluation de l efficacité des nombreux traitements disponibles est difficile, rendant nécessaire le développement d essais thérapeutiques randomisés et l inclusion des malades dans ces essais. Le pronostic de cette maladie reste sombre, et les méthodes actuelles de dépistage insuffisantes, puisqu une faible proportion des malades (20%) peut actuellement bénéficier d un traitement curatif représenté par la chirurgie ou les techniques de destruction percutanée. Les traitements néo-adjuvants et adjuvants n ont pas fait jusqu à présent preuve de leur efficacité. En l absence de possibilité de traitement à visée curative, les résultats du traitement médical du CHC restent décevants et doivent être améliorés. Étant donné la multiplicité des approches existantes, et la rareté des études randomisées les comparant entre elles, il est difficile d aboutir à un consensus sur la prise en charge médicale palliative. La chimiothérapie systémique s est révélée jusqu à présent décevante, justifiant la poursuite des études de phase II avec de nouveaux cytotoxiques. Les traitements loco-régionaux, en particulier la CIAH, doivent être réévalués en utilisant de nouveaux cytotoxiques. Des essais randomisés sont en cours avec les analogues de la somatostatine. D autres voies thérapeutiques comme les dérivés de l acide rétinoïque, les inhibiteurs de l angiogenèse, ainsi que les thérapies ciblées comme les inhibiteurs de l EGF, paraissent prometteuses et doivent être évaluées. Références 1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J (1993) Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in Int J Cancer 54: El-Serag HB, Mason AC (1999) Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 340: Murray CJ, Lopez AD (1997) Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 349: La Vecchia C, Lucchini F, Franceschi S et al. (2000) Trends in mortality from primary liver cancer in Europe. Europ J Cancer 36:

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