Cancer du rein métastatique Nouvelles approches thérapeutiques. Sophie Abadie-Lacourtoisie 20 mai 2006

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1 Cancer du rein métastatique Nouvelles approches thérapeutiques Sophie Abadie-Lacourtoisie 20 mai 2006

2 Cancer du rein à cellules claires métastatique (CRM) Plus de 30 % des CR deviendront métastatiques Évolution très variable : 50 % des patients vivent moins d un an 10% sont en vie au-delà de 5 ans Survie médiane ~ 10 mois Désespoir de l oncologue jusqu en 2005! Révolution majeure : thérapies ciblées antiangiogéniques +++

3 Chimiothérapie: constat d échec CRM particulièrement chimio-résistant Étude sur 4000 patients : 6 % RO Inefficacité des poly-chimiothérapies et des nouvelles molécules Une exception: tumeur des tubes collecteurs de Bellini 1 % des tumeurs du rein Agressives, pronostic redoutable, immunorésistantes Phase II sel de platine + gemcitabine: 5/20 patients en RO Culine et al asco 2005

4 Chimiothérapie et CRM Vinblastine 296 pts 9 % CCNU/BCNU 90 pts 7% 5FU 56 pts 12 % Hydroxyurée 144 pts 5 % Taxanes 47 pts 5 % Anti-topo I 27 pts 0 % Cyclophosphamide 132 pts 9 % Méthotrexate 5 pts 0 % Ifofsamide 15 pts 0% Thiotepa 22 pts 7 % Adriamycine 3 7pts 0% Actinomycine 37 pts 3 % Cisplatine 60 pts 0% Vindésine 24 pts 0% Bléomycine 20 pts 0 % Mitoxantrone 78 pts 0% Oxaliplatine 14 pts 0 %

5 Immunothérapie par cytokines Traitement de référence IL2 et IFN : 10 à 15 % de RO Seul IFN améliore la survie Mais phase III vs placebo bénéfice de 3 à 7 mois! IL2 + IFN :taux de RO supérieur sans bénéfice sur la survie (étude CRECY) IL2: 3 à 8 % de réponse complète chez des patients hautement sélectionnés IL2 IV > SC mais toxicité +++ Aucune association thérapeutique n améliore les résultats

6 Facteurs pronostiques de réponse ou d échec à l immunothérapie: Étude CRECY : N=782 patients IFN+IL2 vs IL2 ou IFN Un seul site métastatique et bon état général: probabilité de réponse à une association de cytokines de 27 % Métastases hépatiques Neutrophiles Intervalle tumeur-métastases Nombres de sites métastatiques Au moins 3 de ces critères: 80 % de risque de progression sous traitement et survie < 6 mois

7 3 sous-groupes pronostiques Bon pronostic Un seul site métastatique 20% des patients Probabilité de réponse aux cytokines: 37% Mediane de survie: 25 mois Pronostic intermediaire autres patients: 55% des patients Probabilité de réponse: 5-25% Probabilité d échec: 25-70% Mediane de survie: 13 mois Mauvais pronostic Patients avec au moins: > 2sites métastatiques: metastases hépatiques intervalle diagnostictraitement < 1 an augmentation des neutrophiles 25 % des patients Probabilité de progression sous cytokines: >70% Mediane de survie: 5.5 mois

8 Programme PERCY Bon pronostic PERCY Duo i.v. IL2 + IFN vs. s.c. IL2 + IFN Pronostic intermédiaire PERCY Quattro acetate de medroxyprogesterone (MPA) vs. vs. vs. IFN s.c. IL2 s.c. IL2 + IFN Mauvais pronostic Patients non candidats au traitement par cytokines

9 Survie globale en fonction du bras de randomisation MPA Median 14.9 mois [ ] 0.8 IFN Median 15.2 mois [ ] 0.7 IL2 Median 15.3 mois [ ] % Survival IFN + IL2 Median 16.8 mois [ ] Months from Moisrandomization Toxicité supérieure et altération de la qualité de vie +++

10 L angiogénèse: une cible thérapeutique majeure Gène VHL : suppresseur de tumeur impliqué dans le syndrome de Von Hippel Lindau --> régulation cycle cellulaire et Angiogénèse +++ Double inactivation pour 80 % des cancers du rein sporadiques Tumeurs hypervascularisées Angiogénèse essentielle pour la croissance T Rôle de VEGF +++ Cibles thérapeutique: Voie HIF

11 Fonction normale et aberrante de la proteine Von Hippel-Lindau (VHL) : Rini, B. I. et al. J Clin Oncol; 23:

12 Mécanisme d action de VEGFR Rini, B. I. et al. J Clin Oncol; 23:

13 Mecanisme d action des thérapeutiques dirigées contre la fonction du Vascular endothélial Growth Factor (VEGF) Rini, B. I. et al. J Clin Oncol; 23:

14 Bevacizumab (Avastin) AC monoclonal recombinant humanisé anti VEGF bloque la fixation de VEGF sur son Récepteur reconnaît toutes les isoformes de VEGF effets antiangiogénique par: perfusion tumorale densité de la micro vascularisation pression interstitielle production de cellules endothéliales 2 Phase I encourageantes : 2 RO et 5 stabilisations / 8 CRM

15 Cancer Rénal Métastatique : essai NCI Phase II Randomisée RCC métastatique Bevacizumab 3 mg/kg/2s (n=37) Bevacizumab 10 mg/kg/2s (n=39) PD PD Critères de jugement principal : RR & TTP Placebo (n=40) PD Pouvaient recevoir Avastin après progression Stratification selon traitement antérieur par IL-2 Analyses intermédiaires prédéfinies Yang J, et al. N Engl J Med 2003;349:

16 Avastin : essai NCI Réponses objectives n CR PR RR Placebo % Haute-Dose * 10% Faible-Dose % *Durées de 39+, 25+, 8+, 6 mois Yang et al. N Engl J Med 2003;349:427-34

17 AVASTIN essai NCI Etude stoppée lors de l analyse intermédiaire à 110 patients (différence entre 2 bras) TTP : médiane =4,8 mois/2,5 mois (p<0,001) Tolérance : pas de grade IV HTA - Protéinurie p<0,001 Yang J, et al. N Engl J Med 2003;349:

18 Avastin : essai NCI Yang J, et al. N Engl J Med 2003;349:

19 Bevacizumab (Avastin) Avastin actif en 2 ligne développement en association prometteur +++ autre thérapie ciblée ou Immunothérapie car faible taux de RO Études en cours en première ligne : 2 phases III 700 et 638 patients objectif primaire = survie IFN + avastin vs IFN alpha IFN +avastin vs IFN + Placebo résultats attendus pour 2006

20 Cibles thérapeutiques dans les cancers du rein

21 Bevacizumab + erlotinib Inhibition de VEGF et EGF EGFR est sur-exprimé dans 80 à 90 % des CR inhibiteur de EGFR: activité dans le CR phase II n= 63 patients (43 prétraités par Immunothérapie ) Bévacizumab 10 mg/kg /15j iv + erlotinib 150mg po 25 % RO et 61 % Stabilisations Survie Sans progression à 1 an : 45 % Survie Globale à 1 an : 76 % toxicité : cutanée, digestive,hta, protéinurie» Spigel et al asco 2005» Hainsworth et al JCO 2005

22 Avant traitement Aprés 6 mois de traitement

23 Avant traitement Aprés 14 mois de traitement

24 Avant traitement Aprés 4 mois de traitement

25 Sorafenib BAY Inhibiteur multikinase oral deux types d activités anti tumorale RAF Antiangiogénique VEGFR 2 et PDGFR ß premiers signes d activité CRM en phase I (n=11) phase II CRM (n=202) vs placebo : 70 % patients sans progression à 12 semaines amélioration SSP significative 15 % RO Toxicité modérée (dermato,diarrhée, HTA)

26 Sorafenib BAY Proportion de patients sans progression 1,00 0,75 0,50 0,25 Sorafenib (n=32) Placebo (n=33) Censurés Survie sans progression depuis la randomisation: Placebo = 6 semaines Sorafenib = 24 semaines p = 0, Période de 12 semaines Jours depuis la randomisation Ratain MJ et al. ASCO 2005, Orlando, FL Escudier B et al. présentation orale, ECCO 13, Nov 3, 2005

27 Etude TARGETS Eligibility criteria Histologically/cytologically confirmed, unresectable and/ or metastatic disease (1:1) Clear-cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months ECOG PS 0 or 1 Randomization n~903 Stratification Motzer criteria Sorafenib 400 mg bid Placebo Major endpoints Survival (alpha=0.04) PFS (alpha=0.01) Good organ function No brain metastasis Country Poor risk Motzer group excluded Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, Nov 3, 2005

28 TARGETs Proportion de patients sans progression 1,00 0,75 0,50 0,25 Survie sans Progression SSP médiane Sorafenib = 5,5 mois Placebo = 2,8 mois Hazard ratio = 0,51 Sorafenib Placebo Censurés 0 résultats sur 769 patients Temps depuis la randomisation (mois) Escudier B et al. présentation orale, ECCO 13, Nov 3, 2005

29 TARGETS : SSP par sous-groupes Sorafenib benefit Placebo benefit Age <65 years Age 65 years Low Motzer score Intermediate Motzer score No prior IL-2/Interferon Prior IL-2/Interferon No metastasis in lung at baseline Metastasis in lung at baseline No metastasis in liver at baseline Metastasis in liver at baseline Time from diagnosis <1.5 year Time from diagnosis >1.5 year Hazard ratio Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, Nov 3, 2005

30 TARGETS: Réponses Objectives Best Response (RECIST) Sorafenib (n=451)* Placebo (n=452)* Complete Response 1 (<1%) 0 (0%) Partial Response 43 (10%) 8 (2%) Stable Disease 333 (74%) 239 (53%) Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%) Missing 18 (4%) 38 (8%) *Patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005 Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, Nov 3, 2005

31 TARGETS June 21, 2005 October 17, 2005 Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, Nov 3, 2005

32 TARGETs Analyse intermédiaire de la survie globale 1,00 Survie globale Bénéfice dans tous les sous groupes Amélioration SG de 39 % 0,75 0,50 Survie globale médiane 0,25 Sorafenib Placebo Censurés Placebo = 14,7 mois Sorafenib = Non atteinte 0 0 Hazard ratio = 0, p = 0,018** Temps depuis la randomisation (mois) *Résultats préliminaires d une analyse intermédiaire prévue dans le protocole (220 évènts) Escudier B et al. présentation orale, ECCO 13, Nov 3, 2005 **significativité à p<0.0005

33 TARGETs : Effets indésirables Syndrome main-pied +++ HTA +++ Escudier B et al. Oral presentation, ECCO 13, Nov 3, 2005

34 Projets Sorafenib Phase III randomisée première ligne: 160 patients Sorafenib 400 mg x 2/j vs IFN 9 Mui x3 / sem Résultats attendus mi-2006 Association avec Avastin Efficacité / aux autres antiangiogéniques?

35 SU Sunitinib Inhibiteur oral multi-cible des récepteurs tyrosines kinases de VEGF, PDGF ß Phase I : 3 RO /4 patients 2 Phases II 2 ligne CRM en échec immunothérapie 50 mg / j per os 4 / 6 semaines RECIST Essai 1 Essai 2 Patients n = 63 n = 106 RO RC RP 25(40%) 0 25(40%) 41(39%) 1(1%) 40(38%) Stabilisation 18(28%) 25(23%) Progression 16(25%) 33(31%) Non évaluable 4(6%) 7(7%)

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38 SU Sunitinib Toxicités: asthénie, diarrhée, cutanée et hématologique Réduction de doses chez 35 % et 23 % des patient Efficacité quelque soit le groupe pronostique +++ Phase III première ligne CRM n = 690 Sutent vs IFN résultats en attente

39 AG très prometteur +++ Autre inhibiteur multicible de TK oral affinité +++ contre Récepteurs PDGF ß et VEGF 1 phase II CRM en échec immunothérapie 52 patients 5 mg x 2/j per os en continu 46 % RO 40 % stabilisations toxicités: diarrhées, asthénie, HTA, protéinurie médiane de temps jusqu à progression non atteinte après 12 et 18 mois de suivi!» Rini et al asco 2005

40 Futur proche Évaluation des thérapeutiques ciblées en situation adjuvante (haut risque de rechute) et néo adjuvante pour les tumeurs localement avancées (sunitinib) Efficacité sur les autres histologies: sunitinib et cancer papillaire

41 Pour le Néphrologue... Protéinurie potentiellement corrélée à l HTA : majorité de grade I, rares syndromes néphrotiques Arrêt des traitements si grade 3-4 Mécanisme de l HTA et de la protéinurie inconnu Hypothèse: modification de la perméabilité glomérulaire liée aux péricytes Altération du tamisage moléculaire glomérulaire sans altération de la fonction rénale

42 Conclusion (1) Évolution spectaculaire dans la prise en charge du CRM+++ ATU de cohorte après échec immunothérapie pour : SUTENT (malate de sunitinib) NEXAVAR (sorafenib) Déclin de l immunothérapie? NON!!! à réserver aux patients de bon pronostic Les critères pronostiques s appliquent-ils toujours à ces nouvelles drogues?

43 Conclusion (2) Critères d efficacité optimaux: RO, SSR,SG? Nouveaux marqueurs d efficacité? Durée des traitements chez les patients répondeurs ou stabilisés? Associations et stratégies des thérapies ciblées entre elles? Résistance croisée entre ces drogues? développement des molécules anti HIF