Petit Vademecum Dr Pierre Vereecken Services de Dermatologie Erasme/Bordet/Brugmann

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1 Traitement du mélanome Petit Vademecum Dr Pierre Vereecken Services de Dermatologie Erasme/Bordet/Brugmann

2 Le mélanome est une maladie mortelle Quels outils thérapeutiques?

3 EPIDEMIOLOGIE du mélanome Incidence augmentée: 15/100,000/an (stades début) 7,700 décès/year (US) Jeunes patients < «Pourquoi moi et à mon âge?«risque Cancer le plus fréquent pour âge (Australie) 3 ème cancer le plus fréquent chez les femmes (après sein et colon) 4 ème chez l homme (après poumon, prostate, colon) 8-12%: histoire familiale

4 Pronostic AJCC classification des patients (2002) a. Stade I, II (local) Breslow index mm b. Stade III (locoregional) nombre de ganglions c. stade IV (distant) Primary Lymph Lymphnodes Vascul. in transit mets Distant mets: skin, lungs, liver, brain!

5 Lésion bénigne Lésion maligne (ABCD)

6 Rigel DS, Friedman RJ. The rationale of the ABCDs of early melanoma. J Am Acad Dermatol 1993; 29(6): Asymétrie Bords irréguliers Couleur inhomogène Diamètre 6mm Evolution Grob jj et al. The «ugly duckling» sign : identification of the common characteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma screening. Arch Dermatol 1998; 134(1): 103-4

7 PETIT QUIZZ Asymétrie Bords irréguliers Couleur inhomogène Diamètre 6mm Evolution Cas 1 Cas 2 Cas 3 Cas 4 Mélanome ou non? : à vous de jouer

8 Reconnaître un éléphant : A. Un corps massif B. Une trompe C. deux défenses D. deux grandes oreilles E. une petite queue Ceci est un éléphant (problème de spécificité) Ceci n est pas un éléphant (problème de sensibilité)

9 Chirurgie du mélanome Lésion primaire less is better Récidives loco-régionales Métastases en transit Métastases ganglionnaires Micrométastases Macrométastases Métastases à distance much is better Métastases des tissus mous Métastases viscérales

10 Prise en charge chirurgicale initiale du mélanome (Stade I et II, a priori)

11 Prise en charge chirurgicale initiale du mélanome Reprise (exérèse large) Recherche du ganglion sentinelle Info pour le patient («stade II n existe plus»), valeur pronostique Sélection pour les protocoles de thérapies adjuvantes Abandon de : 1. CEC (chimiothérapie locorégionale) 2. Evidement ganglionnaire prophylactique

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13 Situations adjuvantes, après chirurgie complète Stade 1 et 2 : a priori nihil (après exérèse compl) Éventuellement pour les stades 2 : protocoles d immunothérapie spécifique ou non spécifique Stade 3 : a priori nihil (après évidement ggl) Interféron a : option; schéma à hautes doses selon Kirkwood Protocoles Stade 4 : a priori nihil (après métastasectomie) Idem : interféron a (option) et Protocoles

14 Interféron-α Beaucoup de confusion (population de patient, rapports précoces, voies et rythme d administration) Actions diverses : dépend de la dose : High : cytotoxique Low : immunomodulatrice Low/intermediate : antiangiogénique Taux de réponse : 12-15% Toxicité : 1 ère phase intraveineuse schéma de Kirkwood 50% arrêt ou réduction des doses; problème majeur de dépression sur le long terme

15 Traitement de la maladie locorégionale (Stade 3)

16 Melphalan +/- TNF alfa-1a (Beromun )

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18 Imiquimod : 1-(2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO- [4,5-c]QUINOLIN-4-AMINE N NH 2 N Modificateur de la réponse immunitaire stimule l activité de la cellule NK augmente l activité de la cellule T N CH 3 CH 3 Inducteur de cytokines y compris l IFN-, le TNF et les interleukines Pas directement antiviral/antitumoral

19 Immunité Immunité humorale Immunité cellulaire Antigène: Effecteurs: Cytokines: Résultat: Bactérie, Parasite Cellules B (Anticorps) IL-4, IL-5 Production d anticorps Virus, Tumeurs Cellules T IL-2, IFN- Activation du du LTC

20 Mode d action de l Imiquimod L Imiquimod active les monocytes/ macrophages et et les cellules dendritiques pour produire interféron et et d autres cytokines Effets de de l interféron :: antiviral, antiprolifératif, antiangiogène Les CL activées migrent vers les ganglions lymphatiques -- stimulent les cellules T spécifiques d antigènes tumoraux (cytotoxiques) Immunité à médiation cellulaire d où destruction des cellules tumorales

21 Métastase cutanée Cellules tumorales Cellules dendritiques Lymphocytes T nonspecifiques

22 15mm J0 J30 J60

23 Traitement de la maladie systémique (Stade 4)

24 Thérapies systémiques et/ou ciblées et mélanome : 2006 Chirurgie, radiofrequency ablation, radiotherapie, gamma-knife Hormonothérapie : pas de bénéfice (Tamoxifen) Chimiothérapie : ASCO 2003 polychimiothérapie, biochimiothérapie : pas de bénéfice Immunothérapie : Cytokines : Interféron a, Interleukine 2 : bénéfice marginal en monothérapie Vaccins : réduction de l enthousiasme : problème de l identification des éventuels répondeurs (biais de sélection) New molecular targets (Proapoptotique oblimersen, antiangiogenic thalidomide/avastin, anti-egfr, anti- VEGFR Nexavar, anti-braf, anti-ctla4 )

25 Chirurgie, radiofrequency ablation, radiothérapie, gamma-knife

26 C D A B E

27 RADIOSURGERY Cobalt 60 Co MeV Gamma rays 1.17 MeV Helmet ( secondary collimators ) Primary collimators Fixed source / fixed patient = Gamma Knife radiosurgery ( mechanical precision : 0.3 mm )

28 Mélanome & Radiochirurgie : Contrôle local Treatment 1 month 9 months 27 months

29 Chimiothérapie : ASCO 2003, ESMO 2004 : polychimiothérapie, biochimiothérapie : pas de bénéfice

30 Dacarbazine, TMZ Taux de réponse 10-25% (Réponses complètes durables rares) Avantage TMZ barrière hématoméningée, prise orale mais pas de remboursement uniquement dans le cadre de protocoles Pas en situation adjuvante TMZ en cours d évaluation 7 jours on/7 jours off (protocole EORTC DTIC/TMZ)

31 Immunothérapie

32 Sensitization Tumoral AG APC DC Peptide CMH II CD8 CTL Th1 Peptide CMH I CD40 CD4 CD40L Th2 CD8 CD8 CTL

33 ANTITUMORAL VACCINE BASED ON DC Pulsed with MAGE peptides Peptides Dendritic Cells (DC) GM-CSF + IL-4 1 week PBMC leucapheresis

34 Vaccins : questions Les vaccins peuvent-ils induire une réponse immunologique? La vaccination peut-elle induire une réponse de lymphocytes T mémoire? Peut-on mettre en évidence une efficacité clinique?

35 Vaccination Schedule UTCM 99.1 (UTCM 98.1) D1 D15 (D21) (V1) (V2,f) D43(D42) (V3) D71(D85) (V4) Each series of injection -4 subcutaneous injections -4 intradermal injections -(1 intranodal injection) (1 IV injection) -Each injection: min. 1 million DC, max. 10 millions DC -Range of total number of DC infused: 9-90 millions (6-60) -f: «frozen» Subcutaneous IL-2 (Chiron) given the day after DC infusion (4.5 millions IU twice a day for 5 days)

36 Vaccination with DC + Mage-1,-3 peptides KLH, IL-2 Cytokine flow cytometry Elispot IFN-g producing cells (%) 1 0 V1 V2 V3 MAGE-3.A2 Ctrl (MAGE-1.A1) V4 Nb of spots / million T+NK cells MAGE-3.A2 Ctrl (MAGE-1.A1) V1 V2 V3 V Weeks Weeks

37 Before DC vaccine Regression of lung metas in a melanoma pt After DC vaccine

38 SIDE EFFECTS Clinical: vitiligo 2/60 pts Biological: auto-immunity 2/60 pts transient asymptomatic increase of anti-nuclear factor from 1/ to >1/10,000

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40 Production Process Biopsy Dissection Mechanical Dissaciation of cells Cell Haptenization Vaccine Formulation and dispensing Freeze lot in injectable freezing media Irradiate frozen vaccine & store at T < 60 C Control and release of vaccine lot Product Description Product Name: M-Vax Active Substance: autologous tumor cell suspension, haptenized, frozen and irradiated Form: injectable suspension (Intradermal) Dosificación: 2 ±1 million cells/unit in 200 µl Conservation: T < - 60 C Treatment: 8 vaccine doses of 200µl Adjuvants: BCG (Immucyst ) Cyclophosphamide 300 mg/m² Thaw vaccine dose and administer to patient

41 Before Vaccination After

42 April, 1996 Pre-Vacccination September, weeks Post-Vaccination April, Years Post-Vaccination

43 Jan Pre-Vaccination Jan Year Post-Vaccination Jan Years Post-Vaccination

44 Feb Pre-Vaccination Dec Post-Vaccination

45 Optimizing M-Vax Efficacy M-Vax autologous vaccine is coadministerd with BCG, a powerful adjuvant in terms of immune response Cyclophosphamide administered in a low dose (300 mg// m²), 7 days following the first vaccine dose without BCG (induction dose) allows the elimination of Suppressor T cells and optimizes the immune response

46 Clinical Experience Metastasis inflammatory response Tumor infiltration by CD8+ T cells in situ production of gamma interferon Clonal expansion of specific tumor responding T cells Delayed Type Hypersensitivity (DTH) against unmodified melanoma autologous cells The first clinical studies done by Dr. D. Berd, started in 1989 at Thomas Jefferson Hospital in Philadelphia In total 447 patients have been treated by different clinical studies : 214 stage III melanoma 97 stage IV melanoma 30 ovarian cancer (O-Vax) 10 kidney cancer (K-Vax)

47 Actuarial tumor control Percent Survival Months

48 Efficacité clinique vaccins Preuve conceptuelle (essai clinique >20 patients) Mais : réponses <10% et confinée aux patients en stade M1a (métastases cutanées et/ou ganglionnaires, LDH normales) Enjeu : situation adjuvante, nécessite exploration sur nb élévé de patients

49 Nouvelles cibles : new targets

50 Oblimersen/Genasense Agent proapoptotique Bcl-2 : protéine antiapoptotique exprimée par nb cancers et impliquée dans les mécanismes de chimiorésistance Prétraitement au Genasense (7mg/kg 5jours) va réduire le taux de Bcl-2 et augmenter les chances de réponse à DTIC 1000mg/m2 (OS intent to treat : median survival GNS/DTIC 9.1 mois vs 7.9 mois pour le DTIC seul)

51 Bay Nexavar Raf proteins (A,B and CRaf) : famille de kinases ser/thréonine spécifiques régulation de la prolifération, de la différentiation et de la survie Encodées par protooncogène RAS Mutations Braf 70% des mélanomes Sorafenib (400mg 2x/j per os): CRaf et VEGFR inh.; et inh de Braf, inducteur d apoptose Toxicité cutanée et digestive corrélée à la réponse (Phase I/II/III) En combinaison avec chimiothérapie? phase III

52 HspPC-96 Heat shock proteins : production cellulaire en réponse à un stress physique, chimique ou immunologique Impliquées dans la régulation de l apoptose, et modulation de la réponse immunitaire (HspPC- 96) Phase II mélanome : 45 patients tolérance OK; réponses cliniques dans 18%, 2CR et 3SD Essais ultérieurs : combinaison avec Gm-CSF, Ifn a; AJCC : 350 patients stade IV HspPC-96 vs Chimiothérapie et/ou chirurgie : resultats de cette étude en attente

53 Anticorps anti-ctla4 Tolérance ag tumoraux via production ag CTLA- 4 par lymphocytes suppresseurs (T regulatory cells) liaison Ag costimulation B7 Greffes tumorales modèles murins : AC anti- CTLA4 aboutissent au rejet de la tumeur Nb molécules ; par ex ac monoclonal ticilimumab phase I 34 patients stade IV : 2CR et 2PR, MDX-10 +/- vaccin S100 (protocole en cours); +/- Chimiothérapie (protocole en cours) OR 13-22%

54 Commentaires Le mélanome reste une maladie mortelle, si le diagnostic est tardif, la lutte contre l augmentation d incidence doit donc passer par une prévention et un dépistage adéquat L amélioration conjointes des techniques chirurgicales et des approches «ciblées» permet sans aucun doute d augmenter la survie des patients, et ce sans altérer leur qualité de vie. Il faut poursuivre les efforts de compréhension de la biologie de cette tumeur et Merci pour votre attention