Mécanismes moléculaires à l origine des maladies autoimmunes

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1 Mécanismes moléculaires à l origine des maladies autoimmunes Sébastien Lacroix-Desmazes INSERM UMRS 1138 Immunopathology and herapeutic Immunointervention CRC - Paris, France

2 Ma connaissance d un patient

3 Les patients que je traite

4 Rôles du système immunitaire Le système immunitaire: Protège contre les microbes Protège contre le Soi altéré (cancer) => olérance du Soi => Le problème principal est la distinction entre le Soi et le Non-Soi

5 Distribution des cellules du système immunitaire Canal lymphatique Ganglions lymphatiques hymus Coeur Canal thoracique Rate Gut-associated issu lymphoïde lymphoid associé tissue aux (GAL) muqueuses Moelle osseuse

6 Activation du système immunitaire Antigène présentatrice de l antigène (APC) Y YY Y Y Y Y Y Y YYY IgG. Internalisation de l antigène par les CPA. Présentation «immunogénique» de l antigène aux cellules naïves

7 Activation du système immunitaire Antigène présentatrice de l antigène (APC) Y YY Y Y Y Y Y Y YYY IgG Cytokines: NF-α IL-10 Signal 3 HLA cr Signal 1 naïve Inflammation Signal 2 Molécules de costimulation: CD40 <-> CD40L CD80/CD86 <-> CD28 activée

8 Activation du système immunitaire Antigène présentatrice de l antigène (APC) Y YY Y Y Y Y Y Y YYY IgG. Internalisation de l antigène par les CPA. Présentation «immunogénique» de l antigène aux cellules naïves. Activation and différenciation des cellules naïves spécifiques de l antigène. Activité cytotoxique des cellules / Neutralisation de l antigène par les IgG

9 Le système immunitaire Ministère de l intérieur + Ministère de la défense + Service du renseignement

10 Le système immunitaire

11 Conséquences d une dérégulation du système immunitaire Echec de l immuno-surveillance Infections Cancer Réactivité exacerbée contre des antigènes non nocifs Allergie Réponse non-désirée contre des antigènes étrangers Rejet de greffe Réponses allo-immunes contre les protéines thérapeutiques Réactivité non-contrôlée contre les constituants du Soi Maladies autoimmunes

12 Maladies autoimmunes Organes ciblés hyroïde Pancréas Maladies rénales Foie Peau Système nerveux Œil Maladies articulaires Intestins Maladie de asedow, hyroïdite de Hashimoto Diabète de type 1 Syndrome de Goodpasture, Glomérulonéphrite extra-membraneuse Hépatite autoimmune, Cirrhose biliaire primitive Psoriasis, Phemphigus, Pemphigoïde bulleuse Sclérose en plaque, Myasthénie, Syndrome de Guillain-arré Uvéite autoimmune Arthrite rhumatoïde Maladie de Crohn, Recto-colite hémorragique

13 Maladies autoimmunes Organes ciblés ou pas Dépendantes des anticorps Y Spécifiques d organes Pemphigus Pemphigoïde bulleuse Maladie de asedow Myasthénie Anémie de iermer Syndrome de Goodpasture Non-spécifiques d organes Lupus érythémateux disséminé Syndrome de Sharp Syndrome des antiphospholipides Cytopénies autoimmunes (PI, AH) Dépendantes des cellules Diabète insulino-dépendant Sclérose en plaques Psoriasis Uvéite autoimmune Cirrhose biliaire primitive IPEX (mutations FoxP3)

14 Maladies autoimmunes Risques multifactoriels Facteurs génétiques de susceptibilité Environnement Maladie autoimmune Anomalies de la réponse immunitaire

15 olérance au soi Adapted from I Cohen Kadishman s tree La tolérance au Soi résulte de l'ignorance du Soi "Horror autotoxicus" Paul Ehrlich

16 olérance au soi La tolérance au Soi résulte de l'ignorance du Soi Elimination des cellules et autoréactives Sélection négative Inactivation des cellules et autoréactives Anergie Sanctuaires immunologiques Ignorance (Oeil, testicule, cerveau)

17 olérance au soi Adapted from I Cohen Escher s angels La tolérance au Soi est basée sur la connaissance du Soi "Gnothi seauton" "Know yourself" S Avrameas

18 s autoréactives Natural FVIIIspecific naturelles cells Y Y cell cell Y cell Y Y Y Connais-toi toi-même FVIII Y Anticorps Natural anti-idiotypic anti-idiotypiques IgG naturels Y Y Y YY Anticorps autoréactifs Natural anti-fviii naturels IgG s régulatrices naturelles/induites regs regs cell regs cell Natural s FVIIIreactive cells autoréactives naturelles cell cell cell

19 Maladies autoimmunes Elimination des cellules et autoréactives Sélection négative Inactivation des cellules et autoréactives Anergie Sanctuaires immunologiques Ignorance (Oeil, testicule, cerveau) Induction de tolérance s ou régulatrices Anticorps anti-idiotypiques

20 Maladies autoimmunes Risques multifactoriels Facteurs génétiques de susceptibilité Environnement Maladie autoimmune Anomalies de la réponse immunitaire

21 Prédispositions génétiques Cytokines: NF-α IL-10 Signal 3 HLA cr s naïve Signal 1 Inflammation Molécules de co-stimulation: CD40 <-> CD40L CD80/CD86 <-> CD28 Signal 2 s activée

22 Associations des HLA avec les maladies autoimmunes Maladie Association forte Spondylarthrite ankylosante Maladie cœliaque Diabète de type 1 Syndrome de Goodpasture Pemphigus Uvéite Association modérée Psoriasis Sclérose en plaque Arthrite rhumatoïde Maladie de asedow hyroïdite de Hashimoto Lupus érythémateux disséminé Myasthénie Allèle 27 DQ2 DR3/4 DR2 DR4 27 CW6 DR2 DR4 DR3 DR5 DR3 8/DR3 Risque relatif

23 Géographie de la sclérose en plaque et des migrations Compston Lancet 2008

24 Prédispositions génétiques Cytokines: NF-α IL-10 Signal 3 HLA cr s naïve Signal 1 Inflammation Molécules de co-stimulation: CD40 <-> CD40L CD80/CD86 <-> CD28 Signal 2 s activée

25 Néphropathie extra-membraneuse idiopathique iochimie Génétique Récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R1) PLA2R1 HLA-8 HLA-DR3 HLA-DQA1 NFα IL-6 SA4 Ronco Nat Rev Neph 2012

26 Maladies autoimmunes Risques multifactoriels Facteurs génétiques de susceptibilité Environnement Maladie autoimmune Anomalies de la réponse immunitaire

27

28 Incidence de quelques maladies infectieuses et autoimmunes sur 4 décennies % 100 Hepatitis A % 300 Asthma IDDM 50 Rheumatic fever uberculosis 200 Crohn's disease Measles Multiple sclerosis Maladies infectieuses Maladies autoimmunes => héorie de l hygiène

29 Mimétisme moléculaire et maladies autoimmunes Rhumatisme articulaire aigu Streptocoques et autoantigènes cardiaques Syndrome de Guillain-arré Myéline et gangliosides, campylobacter jejunii Diabète de type 1 Glutamate-décarboxylase et virus Coxsackie

30 Maladies autoimmunes Risques multifactoriels Education du système immunitaire dans les 1ères années de la vie Facteurs génétiques de susceptibilité Infections virales ou bactériennes Environnement Maladie autoimmune Anomalies de la réponse immunitaire raumatismes psychologiques

31

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