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1 DU Recherche Clinique Calcul du nombre de sujets nécessaires (accent sur les phases III) S. THEZENAS I.C.M. (Ex CRLC Val d Aurelle) Unité de Biostatistiques Phases du développement clinique d un médicament Drug development process (idealized) IDEA{ Molecular In vitro In vivo Epidemiologic File cabinet Phase I OBJ: Safety ENDPT: Toxicity ) Phase II Phase III OBJ: Efficacy ENDPT: Clin. response OBJ: Effectiveness ENDPT: Survival Développement Clinique (1) Phase I Première administration chez l'homme Évaluation de la tolérance Etudes pharmacocinétiques Phase II Administration chez le patient Essais de taille réduite Evaluation de l'effet pharmacologique Evaluation de l efficacité Essais de recherche de dose Relations dose/concentration/effet Phase IV OBJ: Outcomes ENDPT: Pain, cost, 3 4 1

2 Développement Clinique (2) Déroulement d une recherche Phase III : Etude de l'efficacité thérapeutique Essais thérapeutiques sur un grand nombre de patients Contrôlés (placebo ou référence) Randomisés Évaluation de la tolérance Evaluation de la survie Idée Question N S N Protocole R A N D O Gestion et Saisie Chasse aux données manquantes Phase IV Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Suivi thérapeutique Coût Analyse Bouton magique Rapport Article 5 6 PHASE 1 : 1ère administration chez l'homme Essais de Phase I Choix de la dose initiale Dose ni trop haute, ni trop basse Première administration vs molécule déjà étudiée The FDA and EMEA recommandent de se baser sur la toxicology préclinique tester à la fois sur les espèces rongeurs et non-rongeurs Choix empirique PK, PD, pré-clinique 1/10 e de la LD10 (dose lethal à 10 %) chez les souris S il existe des toxicités évidentes chez les non-rongeurs (Chien, singe,..), 1/6 e à 1/3 de la TDL (toxic dose low) chez les especes les plus sensible. 8 2

3 PHASE 1 : Méthode Standard PHASE 1 : Principe Méthode Standard Objectif: Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) pour l efficacité du nouveau produit espéré sans effet toxique trop important Donner la dose recommandée (Palier DMT -1) Méthode: - Fixer à priori les paliers intéressants cliniquement à tester. En général 4-5 paliers. - Répertorier les toxicités limitantes (DLT) non acceptables. - Choisir i la limiteit d acceptabilité de la DMT: Quel pourcentage de toxicité est acceptable au palier de la DMT? Généralement on se fixe sur 33% (1 pts /3), plus rarement 50%. - Délai d observation des DLTs. Généralement sur les premiers cycles. 9 Tox max : 30 % PALIER 1 PALIER 2 PALIER 3 PALIER 4 0/3 0/ /3 2/ /3 Total: 15 pts (3,6,6) DMT: palier III Dose recommandée= palier 2 Nb Pts (DMT) = 6 1/ PHASE 1 : Récapitulatif Méthode PHASE 1 : Méthode CRM Méthode Standard - 3 x 3 Plusieurs paliers Prévoir un palier -1 (peu probable) Règles d arrêt (Toxicités limitantes) 3 patients par palier (6 au palier DMT) CRM / CRML (O Quigley, 1990) Plusieurs paliers Prévoir un palier -1 (peu probable) Règles d arrêt (Toxicités limitantes) méthodes tenant compte des résultats patients précédant pour le choix du palier plus efficace, moins de patients, moins pratique pour les cliniciens CRM Design Le Tourneau, J Natl Cancer Inst,

4 PHASE 1 : Récapitulatif Méthode PHASE 1b Phase Ib escalation de dose Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, 2009 Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, PHASE II Objectifs Primaire: Évaluer l'efficacité d'un dun traitement sur une population sélectionnée Secondaire : Toxicité, événement à court terme Essais de phase II Pré requis Définition DMT / phase I Identification de la population cible homogène (# Phase I) Durée : court (2-3 ans) Critères d'évaluation = REPONSE 16 4

5 PHASE II : Stratégie PHASE II : Critère Principal = REPONSE Principe : Recherche d'une activité anti-tumorale Stratégie du Go/NoGo (en phase III) Rejeter le plus vite possible une molécule «inefficace» ou passer rapidement en essai de phase III une molécule «efficace» = minimiser NSN TRAITEMENT Régression Tumorale - exprimé en % - Codée suivant les critères RECIST (V1.1 Jan 2009) RC Complète RP Partielle ST Stable Phase II Trial of Arsenic Trioxide for Melanoma/Kim et al., Cancer, 2005 PD Progression Nvl lésion Mais avec un risque faible de ne pas rejeter un traitement inefficace (α) et de passer à côté d'une molécule efficace (β). -100% -30% +20% REPONDEUR NON REPONDEUR CONTRÔLE DE LA MALADIE PHASE II : Critères Secondaire PHASE II : Concept calcul NSN TOXICITE Lié à la chimiothérapie Grade toxicité NCI-CTC (v4- Mars 09) Grade Max observé par patient Taux de grade 3/4 Hémato Non hémato (Cardio, rénale, Gastro-intestinale,..) Global Hypothèses H0 : p0 p1 H1 : p0 > p1 p0 : Probabilité d inefficacité maximal p1 : Probabilité d efficacité minimale SURVIE Généralement PFS Essai trop court Piste pour phase III (taux, médiane) Zone d'inefficacité 0% Rejet de H1 p0 p1 Zone d'efficacité Rejet de H0 100%

6 PHASE II : Choix des «A Priori» PHASE II : Designs (plan) - Bibliographie - Revue de la littérature Rationnel - Expériences cliniques - Recrutement possible - Multicentrique? - Critères inclusions - Disponibilité des produits Faisabilité Gehan 1962 Plans à 2 étapes Fleming 1982 Plans multi-étapes Simon 1989 Plans à 2 étapes Bellissant 1990 Test triangulaire groupé Ensign 1995 Plans à 3 étapes Bryant and Day 1995 Efficacité et Toxicité - Pertinence clinique - Critères de jugement - Avis cliniciens... Clinique Le principe reste le même. Réaliser l'étude en plusieurs étape afin de minimiser le nombre de patients exposés inutilement à un traitement qui, au mieux, ne marche pas PHASE II : Exemple Plan de Simon (2 étapes) Critère: Réponse objective (phase II) p0=50% ; p1=70%; =5%; β=10% 61 patients Etape Nombre de patients Nb max de réponses (CR+PR) Nb total de patients Rejet π>0,70 Rejet π<0,50 1ère étape: Après l'inclusion de 18 patients on pourra arrêter l'essai précocement, si on a moins de 13 réponses sur 24, pour inefficacité. Sinon, on inclut 37 patients supplémentaires / p p /61 37/61 Essai ide phase III 2ème étape: on pourra conclure à l'inefficacité du traitement si on observe moins de 36 réponses on pourra conclure à l'efficacité du traitement si on observe 37 réponses ou plus 23 6

7 PHASE III : Généralité PHASE III :Objectif primaire Phase III = Comparer efficacité de 2 traitements (ou +) Grande échelle, multicentrique t i Standard (BSC) plutôt que placebo Prouver l'efficacité relative du traitement expérimental Supériorité. non supériorité infériorité (Absence of evidence is not evidence of absence) Equivalence ou Non infériorité Phase III = plusieurs années (Cancérologie) Inclusion : 1 à 3 ans Suivi : 3 à 5 ans. Tests basés sur nombre d'événements Dernière étape avant AMM Essais Adjuvants : Patients cliniquement sans maladie après un traitement initial potentiellement curatif Survie globale, sans cancer, sans rechute, sans récidive locale Essais maladies avancées : Patients pour lesquels un traitement local n'est pas considéré curatif Survie sans progression Control des symptômes/qualité de vie Evaluation économique Pathologie fatale (pancréas, métastatiques, ) S. Globale Pathologie à évolution lente, chronique S. Sans récidive PHASE III : Objectifs secondaires POPULATION ASCO 2005 Efficacité Phase II randomisé Réponse au traitement, guérison Durée de la réponse (RECIST) Toxicité (essais en cross over) Surveillance des toxicités tardives (CTC NCI) Possibilité modification doses trouvées en phase I Qualité de vie (QLQC30) Primordial +++ Pas facile car fonction pays, région, Actuellement peu de recul Coût Peu fiable Faire étude à part 27 A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07 N=407 A planned comparison of menopausal symptoms during the first year in 1,000 patients receiving either exemestane or tamoxifen in a double-blind adjuvant hormonal study. N=997 Randomized phase III study of 3 irinotecan regimens in 1st-line metastatic colorectal cancer (CRC): safety/tolerability of irinotecan + oral capecitabine with or without celecoxib (BICC) N=902 Results of 3rd line therapy on N9841: a randomized phase III trial of oxaliplatin/5- fluorouracil (5FU)/leucovorin (FOLFOX4) versus irinotecan (CPT-11) in patients (pts) with advanced colorectal cancer (CRC) previously treated with prior 5FU chemotherapy N=

8 PHASE III : Plans expérimentaux Parallèles Croisés Essai de phase III : Randomisation 29 Imputabilité de la causalité Objectif du TAS Le seul moyen d'obtenir 2 groupes de malades aussi semblables que possible est : Pour chaque patient inclus, d'attribuer le traitement par le biais du hasard, c'est à dire faire un tirage au sort ou randomisation 1) supprimer les biais de sélection : o o Un nouveau traitement présentant d'importants effets secondaires sera plutôt réservé aux malades susceptibles de mieux le supporter ou à ceux pour lesquels l'espoir de guérison est faible Si le choix du traitement est défini par le médecin, les deux groupes ne seront pas comparables

9 Objectif du TAS Objectif du TAS 2) Équilibrer la répartition des facteurs pronostiques (connus ou inconnus) entre les groupes comparés : Exemple : Essai de chimiothérapie des cancers du sein dans lequel il n'est pas prévu de chirurgie ganglionnaire : grâce au tirage au sort les malades porteurs de ganglions histologiquement envahis (facteur pronostique majeur non mesurable sans chirurgie) seront répartis équitablement entre les groupes comparés. 3) Garantir la validité des tests statistiques utilisés pour comparer les résultats observés : La distribution et la variance des paramètres étudiés étant de ce fait «identiques» en moyenne dans les groupes comparés, les tests permettant de dissocier des différences réelles des différences aléatoires peuvent s'appliquer Objectif du TAS Objectif du TAS 4) Neutraliser les effets cohortes : o Les maladies évoluent au cours du temps : changement des modes de prise en charge, o des moyens diagnostiques, o des traitements... Cet ensemble de changements concourt à l'amélioration des résultats et s'ajoute à l'effet des traitements (facteur de confusion) 5) Équilibrer les données manquantes Uniformise la collecte initiale des données dans les groupes comparés Gérer les Données manquantes Simplifier l étude CRFs (des questions simples) Queries Gros effort pour les compléter toutes les demandes de corrections

10 Objectif du TAS 6) Permettre l'utilisation de placebo: le médecin n'a pas à choisir les patients recevant le placebo 7) Permettre d'effectuer l'étude en aveugle: optimum mais très difficile Type de TAS Equilibré ou par bloc Répartition aléatoire et équilibré des traitements Exemple : TAS équilibré par bloc de 6 sujets entre deux groupes au bout de 6 sujets, on ait 3 dans chacun des deux groupes : ABABBA BBAABBA BABABA AAABBB Simple Double Avec ou sans placebo Randomisation obligatoire Double Traitement reçu connu du statisticien uniquement Stratifié Exemple : population concernée par un essai est constituée de sous-groupes [strates] (hommes, femmes, etc ) constitution des listes distinctes de TAS pour chacune des strates équilibrer les deux groupes de traitement au sein de chaque strate NB : dans un essai multicentrique, le centre est une variable de stratification (obligatoire??) Critère principal La Survie Critère d évaluation des traitements Un survivant, c est un succès (une réussite) Un décès, c est un échec (un désastre) Essai de phase III : Critère principal = Survie Si on attend suffisamment longtemps Tous décédés Si on ne suit pas les patients Tous vivants aux dernières nouvelles 40 10

11 Critère principal Critère principal La Survie dépend du temps Pour estimer la proportion de survivants 3 ans après le diagnostique Définir une cohorte de patients chirurgie à l hôpital en 2009 (N patients) Les suivre pendant au moins 3 ans Prendre des nouvelles en 2012 Estimer la survie à 3 ans Calculer le nombre de survivants 3 ans depuis la date de la chirurgie et diviser par N (insuffisant) Inconvénients Attendre 3 ans pour tous les sujets Pourquoi pas estimer la survie à 1 an, 2 ans, ou 5 ans? - Relever uniquement la fréquence des événements étudiés peut se révéler insuffisant. Il peut être également important de connaître dans quel délai ces événementsé sont susceptibles de survenir. - Survenue événement une seule fois : décès, guérison, 1ère rechute, temps de doublement du PSA, du volume tumoral,... -Les méthodes d'analyse de survie (cancérologie) permettent d'associer la fréquence et le délai de survenue de l'événement étudié. - Méthode d estimation : Kaplan-Meier (+ répandue) Formation Biostat, Fév 2009 Critère principal Date d origine Date de naissance Date de diagnostique Date de début du traitement Date de dernières nouvelles Echec Date de décès Date de progression de la maladie Date de rechute Censure Date la plus récente sans échec Critère principal Do REC/PD REC/PD DCD Type de survie Globale (OS) Sans récidive (RFS) Sans progression (PFS, TTP) Sans maladie (DFS) Sans récidive Loco-régionale (LRFS) PDV * DCD Dp * * Evénement Décès Récidive Progression et/ou déces Prog ou REC ou décès Récidive locale * censuré (à droite) aux Dre Nouv

12 Formation Biostat, Fév 2009 Critère principal Overall Survival Patient sans événement à cette date (dernière connue). D0 1ère PD DDN Date de censure La fonction de survie commence toujours à 100% 1 «Marche» = 1 événement 01/01/ /01/2003 Date de début de l étude Date de point de l étude Do: Date Origine (Randomisation, Diagnostique, Début TRT) Dp: Date de Point (Moment analyse) Follow up Médiane Essai de phase III : principe calcul NSN 48 12

13 Calcul NSN Calcul NSN Le critère de jugement, d efficacité, des phases III est un critère de survie, dont l expression peut être - Qualitatif : taux de survie à?? unité temps (données censurées) Ex: améliorer le taux de survie à 1 an de 50% (p0) à 65% (p1) entre le bras A et le bras B Calcul NSN : p0, p1, alpha, béta=puissance Hypothèses H0 : p0 p1 H1 : p0 > p1 p0 : Probabilité d inefficacité maximal ( Taux de Base) p1 : Probabilité d efficacité minimale p1-p0 : Différence minimale d intêret - Quantitatif : médiane de survie Ex: augmenter la médiane de survie de 4 mois (p0) à 7 mois (p1) dans le bras expérimental) Calcul NSN : p0 (+SD), p1 (+SD), alpha, béta=puissance Zone d'inefficacité 0% Rejet de H1 p0 p1 Zone d'efficacité Rejet de H0 100% Calcul NSN Calcul NSN Choix de la différence d intérêt minimal Comparaison de deux moyennes co H 0 : tt = - Bibliographie - Revue de la littérature - Expériences cliniques Rationnel H 1 : tt co variance du critère de jugement (littérature) Valeur tabulée Ɲ(0,1) α=0.05 ε α = Recrutement possible - Multicentrique? - Critères inclusions - Disponibilité des produits - Pertinence clinique - Critères de jugement - Avis cliniciens... Faisabilité Clinique 51 NSN dans chaque groupe n 2 2 s ( /2 2 différence minimale cliniquement intéressante que l on veut détecter sur le critère de jugement ) 2 Valeur tabulée Ɲ(0,1) 1-β=0.80 ε β =

14 Calcul NSN Calcul NSN Comparaison de 2 proportions H0 : tt = co H1 : tt co co n 1 co tt 1 tt 2 tt co 2 co = taux dans groupe contrôle (traitement de référence) tt = taux dans groupe expérimental (nouveau traitement) /2 Le nombre de sujets nécessaires pour mettre en évidence une différence de 15% (40% versus 25%) des complications cardiovasculaires chez des sujets présentant un diabète de type 2, avec une puissance de 90% et un risque alpha bilatéral à 5% était de 203 par groupe. Le nombre de sujets nécessaires pour détecter une différence de 15 mm Hg entre deux groupes de patients hypertendus, l'un recevant un antihypertenseur A et l'autre un anticalcique B, avec une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5% en considérant une hypothèse bilatérale était de 55 par groupe Interraction NSN En pratique Fixer α et β (en principe respectivement 5% et 10%) Préciser le type d'hypothèse: uni (> ou <) ou bilatérale ( ) Estimer les paramètres attendus en fonction de données de la littérature, d'études préliminaires (p0, p1). Interagir avec le NSN N Calculer le nombre de sujets à l'aide de formules, logiciels ou abaques spécifiques

15 Interaction NSN Interaction NSN Minimiser Δ pour un risque α et β donné Augmenter la taille de l'échantillon n + - échantillon différence - + Taille échantillon inversement proportionnel à la différence recherchée Dépend des hypothèses de départ (p0, p1) et de la différence ( ) à mettre en évidence entre les traitements. Différence 10-40% 30-60% Dépend de la durée de suivi : inversement proportionnel NSN augmente si durée de suivi faible Minimiser α ou β pour une différence Δ donnée Augmenter la taille de l'échantillon n ( ) =β=0.05 α=0.05; =0.20 γ= Interaction NSN Interaction NSN Majorer j (+5-10%) le calcul pour compenser les éventuelles exclusions Inéligibilité après coup, EIG particulier Taux de recrutement surestimé Inintérêt des patients Critères inclusions trop strictes Dans les essais de supériorité où on essaye de montrer une différence, l'hypothèse nulle est absence de différence. En cas d'échec, on ne peut pas conclure à l'équivalence des traitements. «Absence of evidence is not an evidence of absence» Dans les essais de non-infériorité/équivalence où on essaye de montrer une absence de différence, l'hypothèse nulle est présence de différence. La différence Δ utilisée dans les essais de non-infériorité est plus petite que celle utilisée dans les essais de supériorité ( grands effectifs) Exemple: Le taux de réponses attendu dans le bras contrôle est de 50%. Pour mettre en évidence une différence de 20% (taux de réponses à 70%) avec le bras expérimental, pour un test alpha bilatéral de 5% et une puissance de 90%, il faut inclure 242 patients éligibles. En considérant un taux de 5% de patients inéligibles, il faudra inclure un nombre total de 256 patients, soit 128 dans le bras bichimiothérapie et 128 dans le bras trichimiothérapie

16 Interaction NSN On a besoin de moins de sujets pour démontrer l'efficacité versus placebo d'une substance active que pour mettre en évidence sa supériorité éventuelle sur un produit de référence validé. La taille de la différence attendue entre les effets des traitements comparés n'est pas la même dans les deux cas. Conclusion 61 Formation Biostat, Fév 2009 La partie «DESIGN», calcul NSN se termine quand le protocole est imprimé. Le Protocole est LA «bible» de l essai Si ce n est pas dans le protocole... Alors c est impossible!! Ou il FAUT un amendement

17 Réalité du développement de médicament Le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN) dans un essai dépend: From P. Girard, INSERM Du type de l essai (phase I, II, III, IV) Du critère de jugement principal (Rep. Obj, Survie,..) Des résultats estimés du groupe de référence (p0) Des résultats attendus du traitement (p1) Des risques de première et deuxième espèce ( ) Mais aussi Du nombre de bras d étude (1 ou plus) Si l essai est équilibré ou non Des éventuels perdus de vue à prendre en compte (±5-10%) Découverte Préclinique Phase I Phase II Phase IIII Approuvé Approved Référence EXERCICES

18 EXERCICES 69 18

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