Rapport du comité d'experts
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- Marianne Cantin
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1 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Thérapie des maladies génétiques de l'université Aix-Marseille 2 février 2008
2 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Thérapie des maladies génétiques de l'université Aix-Marseille 2 février 2008
3 Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Thérapie des maladies génétiques Label demandé : UMR_S N si renouvellement : Nom du directeur : M. Michel Fontés Université ou école principale : Université Aix-Marseille 2 Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM Date(s) de la visite : 29 février
4 Membres du comité d'évaluation Président : Mme Judith MELKI, Jerusalem, Israel Experts : Mme. Francoise CLERGET-DARPOUX, Villejuif M. Lawrence WRABETZ, Milano, Italy Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD..) : M. François LEMOINE, Paris, représentant des CSS de l INSERM M. Nicolas BOURMEYSTER, Poitiers, représentant du CNU (section 44) Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : M. Philippe BOUVET, Lyon Représentant de l'université ou école, établissement principal : M. Jacques DERRIEN, représentant de l Université d Aix-Marseille 2 Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : Mme. Catherine LABBE-JULLIE, chargée de mission de l INSERM 3
5 Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Nombre d enseignants-chercheurs : 5 Nombre d ingénieurs, techniciens et administratifs : 5 dont 3 statutaires Nombre de doctorants : 2, tous les deux bénéficiant d un financement Nombre de membres de l unité titulaires d une HDR : 3 Nombre de thèses soutenues depuis Janvier 2004 : 2 Durée moyenne lors des 4 dernières années : 3 ans et 6 mois Nombre d enseignants-chercheurs et chercheurs statutaires publiants : 5 sur 5 2 Déroulement de l'évaluation Le document écrit et les présentations orales ont été de très bonne qualité. Les présentations orales ont consisté en une présentation générale du laboratoire puis des 2 thèmes de recherche, l un sur la maladie de Charcot Marie Tooth et l autre sur la polykystose rénale autosomique dominante. Le comité a vivement apprécié la qualité de la présentation du médecin responsable, au sein du CIC de l Hôpital de la Timone, de l essai clinique français de l acide ascorbique dans la maladie de Charcot Marie Tooth. Ces présentations ont été suivies de discussions. Le comité de visite a visité les locaux puis rencontré les étudiants et les IATOS. Une discussion avec le directeur du laboratoire, au terme des conclusions du comité, a permis de transmettre à celui-ci les points forts de l unité ainsi que les recommandations du comité. 3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen L UMR 491 rattachée à l Université Aix Marseille 2 demande à être reconnue comme UMR avec comme organisme partenaire l Inserm. Son intitulé est Thérapie des Maladies Génétiques. Le directeur de l Unité est titulaire d une thèse de doctorat d Etat (1981), ancien directeur de recherche 1ere classe au CNRS (1997) et Praticien Hospitalier - Professeur d Université depuis Il s agit d une unité composée de 5 enseignants chercheurs statutaires, dont 3 titulaires d une HDR. Le nombre d IATOS est de 5 dont 3 rattachés à l Université et 2 sur contrats. L unité se compose aussi de 5 étudiants dont 3 en thèse de science et 2 en Master. De 2003 à 2007, deux thèses de science ont été soutenues dirigées par le directeur de l unité. Les membres de l équipe ont une production scientifique honorable rapportée au nombre de personnels HU impliqués dans ces 2 projets ces 4 dernières années. Les membres de l équipe sont en effet dans les 3 premiers auteurs ou dernier auteur dans des revues telles que Eur J Hum Genet, J Med Genet, Nature Medicine, Kidney International et Brain. Le brevet déposé par l équipe sur l utilisation de l acide ascorbique dans le CMT1 date de
6 L équipe dispose d une surface de 600 m2 de locaux entièrement rénovés par l Université qui soutien vivement l équipe. Elle dispose d une plateforme de RT-PCR en temps réel à haut débit et une pièce A2 pour les essais thérapeutiques chez la souris. Le directeur de l unité est cofondateur d une start up appelée Murigenetics installée au même étage. Les financements acquis proviennent d Institutions publiques (Université et ANR) ou caritatives (AFM). 4 Analyse équipe par équipe et par projet Au cours des dernières années, cette unité a focalisé son activité de recherche sur deux thèmes : (1) la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), une neuropathie périphérique héréditaire sensitivo- motrice et (2) la polikystose rénale autosomique dominante (PKD). Pour le CMT, l unité s est distinguée par la qualité et l originalité de ses travaux. L équipe a créé un modèle murin de CMT1A, la forme la plus fréquente autosomique dominante de CMT liée à la duplication du gène PMP22. Ce modèle murin porte l insertion du gène PMP22 et développe un phénotype similaire à celui observé chez l Homme. L équipe s est servi de ce modèle pour tester une molécule candidate, l acide ascorbique, et a montré l effet bénéfique de cette molécule sur le phénotype. L acide ascorbique agit sur le pool de camp et diminue l expression de PMP22. Fort de ces résultats, le CIC de l Hôpital de la Timone, en collaboration étroite avec cette équipe, a mis en place un essai clinique de phase II/III. Cet essai inclus 180 patients CMT1A et trois centres cliniques (Lyon, Marseille et Paris). Cet essai est mené en double aveugle avec placebo et deux doses d Acide Ascorbique (1 et 3 gr) sur une durée de 12 mois. Le projet de recherche va consister à cribler le modèle cellulaire de CMT1A (cellules de Schwann sur-exprimant PMP22) à l aide de composés approuvés par la FDA ou possédant une AMM. L effet de ces molécules est fondé sur une évaluation en temps réel de l abondance des transcrits PMP22. Le deuxième axe de recherche est de tester l effet moléculaire de l acide ascorbique par l analyse des transcrits (par microarray) ce qui pourrait conduire à reconnaître de nouvelles cibles thérapeutiques (notamment sur la croissance tumorale). Le troisième axe consiste à construire un modèle murin de CMTX due à des mutations de la connexine 32 par transgenèse d un BAC porteur d une mutation de ce gène observée chez les patients. Le deuxième projet de l unité est d appliquer une stratégie un peu similaire au précédant projet à la PKD due à des mutations du gène PC-2. Le laboratoire a entrepris de sur-exprimer une version normale de ce gène chez la souris ce qui peut surprendre puisque que la maladie humaine est vraisemblablement due à une perte de fonction. Les souris transgéniques développent une tubulopathie mais pas de kystes rénaux. Par contre, le KO généré par une autre équipe développe des kystes. Apparemment il y aurait trois pistes physiopathologiques et thérapeutiques: 1- anomalies des centrosomes retrouvées chez les souris transgéniques ou KO pour PC-2 ; 2- implications des CAMKII car des inhibiteurs de ceux-ci corrigeraient les anomalies des centrosomes et 3- possible implications des adrénorecepteurs. Le projet va consister à valider ou exclure le lien entre kystogenèse et anomalies des centrosomes, l implication des CAMKII ou des adrénorecepteurs dans la pathogenèse des PKD. Le projet est basé sur l analyse des modèles KO de PC-2 et une collaboration avec une équipe de Strasbourg (qui dispose d une collection de composés inhibiteurs de CAMKII). 5 Analyse de la vie de l'unité En termes de management : Très bonne recherche translationnelle avec de très bonnes collaborations avec des structures cliniques (CIC), privée (création d une start up), ou scientifiques (pour l obtention de modèles murins ou des banques de composés chimiques). L université soutien fortement ce projet. En termes de ressources humaines : Insuffisance du nombre de personnels de soutien à la recherche, en particulier en ce qui concerne le secrétariat et la gestion. En termes de communication : La communication scientifique interne au laboratoire est en cours d organisation. 5
7 6 Conclusions Points forts : Le projet 1 dirigé par le directeur de l unité est solide. Les travaux issus de cette équipe sont reconnus sur le plan international et des essais thérapeutiques sont en cours dans plusieurs pays. Il faut saluer les applications potentielles de cette recherche et son caractère translationnel (des modèles murins aux patients). Le projet de recherche est original et innovant. Cette unité a donc révélé sa force dans la capacité à générer des résultats originaux et innovants, à monter un essai thérapeutique multicentrique engageant les meilleurs centres français (des essais cliniques sont aussi en cours à l étranger) et à créer une start-up. Les membres du comité portent donc un avis très favorable sur cette équipe. Le directeur de l unité a montré sa capacité à établir des collaborations scientifiques (dans le domaine PKD) ou médicales (dans le domaine CMT) de très bonne qualité. Les étudiants sont réellement impliqués dans la vie scientifique de l unité. Ils sont cosignataires en très bonne position sur les publications. Points à améliorer : Le projet PKD est moins avancé: les hypothèses physiopathologiques sont fragiles et il nous est apparu essentiel de reposer ce projet sur des hypothèses plus solides. Recommandations : Sur les 2 projets, l équipe a montré sa capacité à générer des modèles animaux et à identifier une cible thérapeutique potentielle dans les CMT1A. Par contre les aspects de biologie cellulaire qui permettraient de mieux définir la physiopathologie et les cibles thérapeutiques ou de les valider devront être renforcés soit au sein des équipes existantes par l accueil de chercheurs post-doctorants soit par l accueil d une nouvelle équipe rendu possible par la disponibilité de locaux au sein de l unité. Enfin, le comité a noté un manque de lisibilité dans l implication de certains enseignants-chercheurs dans les projets déposés ou présentés. Sur le plan des personnels, il nous parait important que les organismes de rattachement puissent soutenir l équipe pour ce qui concerne le secrétariat et l entretien du laboratoire. 6
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