Objectifs du référentiel «cancer et fertilité»

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3 Objectifs du référentiel «cancer et fertilité» Sensibiliser les soignants Infertilité = pathologie à part entière selon l OMS Contexte d amélioration de la survie et des techniques de préservation de la fertilité Meilleure prise en charge des soins en intégrant la problématique de la fertilité dans le parcours personnalisé de soins Action 8.1 du plan cancer 3 : - Devoir d information des patients et des professionnels - Développer un travail en réseau (RCP multidisciplinaires spécifiques, plateforme OF )

4 Référentiel 6 : Cancer et fertilité Préservation de la fertilité féminine J.Saïas-Magnan Laboratoire de Biologie de la Reproduction- CECOS Hôpital de la Conception - Marseille

5 Progrès en préservation de la fertilité féminine 1 / 47 a un cancer avant 39 ans (American Cancer Society 2011) 1- Conservation de tissu ovarien : > Congélation embryonnaire : > 11/04/ MIV + congélation des ovocytes maturés in vitro : 1ère naissance 09 (Chian et al) 4- Vitrification des ovocytes matures > juillet ère naissance 2009 (hors OF), 2011 (post LMC) Prise en charge spécifique pluridisciplinaire : -Gynécologue -Biologiste de la Reproduction Contexte d urgence!!! -Psychologue

6 Cas clinique n 1 : maladie de Hodgkin Mme C, 33 ans, vie commune depuis 15 ans, G1P1 : 1 enfant de 3 ans, 2 ème grossesse envisagée après guérison Traitement prévu : - Chimiothérapie : 6 Beacopp* - Accord pour décaler le traitement si besoin d une dizaine de jours 1- Impact gonadique? 6 Beacopp *: Bléomycine? DC = 384 mg Etoposide? DC = 4.32 g Doxorubicine? DC = 336 mg Endoxan? DC = 10.2 g Procarbazine? DC = 1.92 g

7 REFERENTIEL Cancer et Fertilité Mécanismes physiopathologiques de la gonadotoxicité chez la femme/ Chimiothérapie Les données publiées relatent l impact de la chimiothérapie sur le risque d aménorrhée chimio-induite (ACI) (définie de façon variable selon les auteurs), sans mesure de l insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Ce risque est fonction du type d agents de chimiothérapie, de la dose cumulée et de l âge de la patiente (et surtout de sa réserve folliculaire avant traitement). Risque élevé > 80 % ACI Risque modéré % ACI Risque faible < 20 % ACI Aucun risque Risque inconnu 6 CMF, FEC, FAC F > 39 6 CMF, FEC, FA (entre 30 et 39 ans) AC (Age > 39 ans) 6 FEC, FAC F < 30 AC F Taxanes * Agents alkylants : Cyclophosphamide HD ++ Busulfan Melphalan Ifosfamide Chlorambucil Protocoles sans alkylant : ex ABVD, CHOP, COP Anthracycline +cytarabine Méthotrexate Fluoro-Uracile Vincristine Oxaliplatine Irinotecan Thérapies ciblées Protocoles avec Procarbazine (ex MOPP, COPP, MVPP, BEACOPP) * protocoles comportant des taxanes en adjuvant ou néoadjuvant pour cancer du sein montrent une incidence ACI très variable selon les auteurs (mais hétérogénéité des critères d évaluation, et âge de la population). D après LEVINE, JCO 2010 Copyright AFSOS, version validée du /12/2011 7

8 Mécanisme physiopathologique de la Gonadotoxicité chez la femme /chimiothérapie Fonction de : - Age de la patiente (réserve ovarienne folliculaire) - Classe d agent, voie d administration, dose (Mme C. recevra 10.2g d Endoxan) dose stérilisante d Endoxan : 30.4 g à 20 ans, 9.3 g à 30 ans, 5.2 g à 40 ans - Fréquence des cures - Association de drogues Récupération de la fonction ovarienne peu prévisible Age chronologique + 10 ans (Larsen et al., 2003) REFERENTIEL Cancer et Fertilité TOXICITE DIRECTE SUR LES FOLLICULES OVARIENS : Destruction des follicules en croissance : Aménorrhée temporaire chimio-induite (arrêt de de la sécrétion endocrine le plus souvent réversible) Destruction des follicules primordiaux (follic. de réserve) : IOP (agents alkylants à forte dose +++) carences hormonales (risque ostéoporose, troubles de la sexualité ) Copyright AFSOS, version validée du /12/2011 8

9 Limite des techniques de préservation de la fertilité «On ne peut stimuler que ce qui est stimulable» Essayer d avoir un bilan de RO au moment de la consultation d oncofertilité Avant toute prise en charge oncologique FSH, LH, E2 J2-3 cycle AMH à tout moment du cycle (non remboursé SS) Compte Follicule Antraux (écho VV) J2-5 cycle Moment du cycle indifférent (surtout si patiente sous CO en continu (Lutéran) Hansen, Fertil steril 2010 Copyright AFSOS, version validée du /12/2011 9

10 CC n 1 : Mme C. Maladie de Hodgkin, 33 ans Bilan de réserve ovarienne? bilan hormonal = normal AMH non faite 13 Follicule Antraux (écho) J2-5 cycle = satisfaisant + Risque ovarien élevé : endoxan = 10.2 grammes en DC Indication justifiée de préservation de la fertilité QUELLE METHODE???

11 La congélation de tissu ovarien Cancer et Fertilité > h Fragmentation tissu ovarien - Analyse histologique +/-Analyse biologie moléculaire - Congélation Ovariectomie/coelioscopie Courbière, Gyn Obst Fertil 2007 Enfant ou <35 ans Chirurgie à programmer Peu de délai Données de l ABM (2010) : 1296 CTO Copyright AFSOS, version validée du /12/

12 Conservation de tissu ovarien : aspects techniques Cancer et Fertilité Consultation d oncofertilité multidisciplinaire Bilan de réserve ovarienne pré-opératoire si possible (échographie, bilan hormonal) Coelioscopie : ovariectomie unilatérale parvenue dans l heure au laboratoire (fig. 1) Examen anatomopathologique de la médullaire ovarienne et d un fragment de cortex pour : (1) recherche de maladie résiduelle, idéalement par biologie moléculaire si existence d un marqueur spécifique (ex: transcrit bcr-abl), (2) Compte des follicules par mm2 (quantification de la réserve ovarienne potentiellement utilisable) Actuellement, congélation de fragments de cortex ovarien (congélation d un ovaire entier avec son pédicule vasculaire expérimental). Fig1: Follicules primordiaux dans le cortex ovarien après ovariectomie Autogreffe de fragments de cortex ovarien Au moins 15 naissances dans le monde depuis 2004 (Donnez et al., 2004), dont 2 naissances en France (Roux et al., 2010; Piver 2010). Technique encore considérée comme expérimentale mais dont la procédure tend à être codifiée (greffe souvent en position orthotopique, c est-à-dire en replaçant les fragments de tissu ovarien à leur position initiale, au niveau du pelvis) Utilisation possible des fragments décongelés Après ACCORD ONCOLOGIQUE POUR UNE GROSSESSE et interrogation sur le risque de réintroduction de la pathologie Folliculogenèse in vitro Technique qui serait idéale en évitant une nouvelle chirurgie à la patiente et tout risque de réintroduction des cellules cancéreuses. Malgré des naissances chez la souris, et des travaux prometteurs chez le primate, technique non réalisable actuellement chez la femme. Copyright AFSOS, version validée du /12/2011 Eppig JJ & O Brien, Biol Reprod Desai et al., 2010.

13 II.1.4. Conservation de tissu ovarien Cancer et Fertilité - Seule technique possible chez les enfants - Femmes ayant une bonne réserve ovarienne (en général < 35 ans) - N est indiqué que si traitement hautement gonadotoxique, càd > 90 % de risques d IOP (ex: greffe de mœlle, alkylants à forte dose) - Parfois réalisé par certaines équipes en complément d une conservation ovocytaire pour diversifier «l offre» en terme de préservation de la fertilité. A discuter: Traitement anticancéreux prévoyant une hystérectomie Discutable si antécédent ou prévision de radiothérapie utérine (échec d implantation à prévoir en plus de l aspect expérimental de la greffe ovarienne) ETHIQUE - Consentement chez les jeunes enfants (cf ) -Absence de certitude sur l utilisation ultérieure si risque de maladie résiduelle Avantages: Possible si célibataire Pas de traitement inducteur de l ovulation, pas d hyperoestrogénie induite Tissu obtenu sans délai par cœlioscopie Cortex ovarien contenant de nombreux ovocytes immatures moins sensibles à la cryoconservation Inconvénients: Greffe de tissu ovarien devant être réalisée dans le cadre d un protocole de recherche: Risque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduelles, en particulier dans les leucémies (Donnez et al., Blood 2010). Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

14 II.3. Cas particulier de la conservation de tissu ovarien : Quels risques après greffe? Information préalable indispensable avant conservation de tissu ovarien: Risque théorique de réintroduction de cellules cancéreuses après greffe de tissu ovarien Risque basé sur l observation de cellules cancéreuses dans du tissu ovarien, mais jamais de réintroduction de maladie résiduelle décrite à ce jour. Greffe non systématique, dépendant du feu vert de l oncologue Cancer et Fertilité Risque faible Risque modéré Risque élevé? Tumeurs du sein stades précoces Maladie de Hodgkin Rosendhal et al., 2011 Sanchez-Serrano et al., 2009 Seshadri et al., 2006 Lymphomes non hodgkinien (sauf Burkitt) Sarcome d Ewing Meirow et al., 2008 Abir et al., 2010.Neuroblastome Certaines hémopathies (leucémies, Burkitt ) Dolmans et al., Blood 2010 Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

15 La congélation ovocytaire en préservation de fertilité? OVOCYTES MATURES Métaphase II Congélation «lente» Célibataire / Pubère % enfant/ovocyte congelé<5% 1 ère naissance 1986 Oktay Fertil Steril 2006 Stimulation ovarienne Hyperoestrogénie Délai 2-3 semaines (retard début du traitement?) Ponction transvaginale Vitrification > Juillet 2011: faible recul 6 ovocytes pour 1 enfant Première naissance : 2011 Copyright AFSOS, version validée du /12/

16 Vitrification d ovocytes matures Passage d une solution à l état de glace amorphe ou «état vitreux» Minasi et al., 2012 Fortes concentrations en CP perméables Vitesses de refroidissement et de réchauffement ultra rapides 80 % survie ovocytaire au réchauffement 8 ovocytes vitrifiés pour une grossesse** Rienzi et al., 2012 Utilisation en ICSI Copyright AFSOS, version validée du /12/

17 Cancer et Fertilité II.1.2. Conservation des ovocytes matures Conditions à respecter: - Patiente pubère - Nécessité d un intervalle libre de 2 semaines pour pouvoir induire l ovulation A discuter: Cancer hormono - dépendant Traitement anticancéreux prévoyant une hystérectomie Avantages: Possible si célibataire Technique pouvant laisser espérer de bons résultats depuis l autorisation de la technique de cryoconservation par vitrification (Juillet 2011). Inconvénients: Peut retarder le début du traitement anticancéreux Réponse parfois médiocre aux traitements inducteurs si atcd de chimiothérapie Information difficile car manque de recul sur les chances de grossesse après cryoconservation ovocytaire réalisée dans ce contexte: risque d atrésie au réchauffement, d échec de fécondation Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

18 FIV + congélation embryonnaire Cancer et Fertilité > 2008 Stimulation ovarienne Hyperoestrogénie Délai 2-3 semaines Ponction transvaginale + Couple + Projet parental Recul important 25% de grossesses par transfert Enquête nationale GRECOT 2011 Copyright AFSOS, version validée du /12/

19 II.1.1. FIV et conservation embryonnaire Conditions à respecter: - Patiente adulte en couple, envisageant un projet parental (impossible si patiente prépubère ou célibataire) - Nécessité d un intervalle libre de 3 semaines pour pouvoir induire l ovulation Avantages: Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de chances de grossesse (env. 30 %)* * Enquête nationale GRECOT 2011 A discuter: Cancer hormono - dépendant Traitement anticancéreux prévoyant une hystérectomie Inconvénients: Risque de retarder le début du traitement anticancéreux Réponse parfois médiocre à l induction si atcd de chimiothérapie Peu de données et de suivi à long terme sur les résultats de FIV réalisées dans ce contexte. Cancer et Fertilité > 2008 QUESTIONS ETHIQUES SPECIFIQUES - Couple «stable»?: délai de vie commune, enfant(s) déjà né(s)), réalité d un désir d enfant partagé (transfert des embryons conditionné par la «survie du couple»; si séparation, choix douloureux entre arrêt de la conservation ou don à la recherche) - FIV proposée «en urgence» avec projection dans un projet parental parfois jusque là non envisagé par le couple, décision du conjoint +/- imposée avec risque de sentiment de culpabilité si refus. Quintero et al. Fertil. Steril, 2010 Copyright AFSOS, version validée du /12/

20 REFERENTIEL Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 (Source Francim) CC1 : Maladie de Hodgkin, 33 ans, couple stable, G1P1 - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. Décision de FIV + congélation embryonnaire Validée par le couple et la RCP Information spécialisée des possibilités, risques et limites de chaque technique Stimulation ovarienne : 14 jours - Antagoniste + déclenchement par agoniste de la LH RH (Risque de mauvaise réponse à la stimulation ovarienne) FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. FIV + congélation embryonnaire : 22 ovo rec /18 fécondables / 13 embryons cryoconservés Pas encore d utilisation à ce jour Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

21 CC n 2 Mme R ans, pas d enfant, - En couple depuis 2 ans sans vie commune, - Maladie de Hodgkin - Chimiothérapie par 2 Beacopp + 4 ABVD - Pas de projet parental immédiat -Très bonne réserve ovarienne: AMH à 3.6 et 14 FA au total Copyright AFSOS, version validée du /12/

22 CC n 2 Mme R., 30 ans Quel risque gonadique? Endoxan : DC = 3.9 grammes vs 9.3 gr à 30 ans Risque ovarien modéré - CTO non indiquée -Tumeur non hormono-dépendante - Stimulation ovarienne autorisée par la RCP - Couple pas suffisamment stable pour FIV + congélation embryons Copyright AFSOS, version validée du /12/

23 CC n 2 Mme R., 30 ans Décision collégiale de stimulation avec vitrification ovocytaire - 12 jours de stimulation, Ponction à J14 ; 7 ovocytes recueillis mais seulement 6 ovocytes matures vitrifiés Copyright AFSOS, version validée du /12/

24 Cas clinique n 3 : cancer du sein Mme 33 ans, vie commune depuis 10 ans, G0P0, Infertilité secondaire de Mr (52 ans, 2 enfants) Chirurgie conservatrice RH+, GG- Bilan Mme: infertilité tubaire Désir de grossesse de Mme +++ Traitement prévu : -Chimiothérapie adjuvante : 3 FEC Taxotère -Hormonothérapie 5 ans (car RH+) Impact gonadique? 2,4 g d endoxan Chimiothérapie de risque intermédiaire (9.3 g à 30 ans) MAIS pas d accord de grossesse avant 5 ans 39 ans

25 Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 ans (Source Francim) - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. Information spécialisée des possibilités, risques et limites de chaque technique FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

26 REFERENTIEL Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. CC 3 : cancer du sein - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 ans (Source Francim) - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. Evaluation de la réserve ovarienne? - AMH à 16 ng/ml, - CFA : 25 à 30 FA Information spécialisée des possibilités, risques et limites de chaque technique FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. MAIS tumeur hormono-dépendante Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

27 REFERENTIEL Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 ans (Source Francim) - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. CTO non envisageable CC 3 : cancer du sein Information spécialisée des possibilités, Stimulation ovarienne risques contre-indiquée et limites de chaque technique par la RCP Seule solution = MIV (quand aucune autre option ) FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

28 féminine : La congélation ovocytaire OVOCYTES IMMATURES MIV Congélation/vitrification ICSI Vésicule germinative Prophase I Congélation MIV Recherche Copyright AFSOS, version validée du /12/

29 Cancer et Fertilité II.1.3. Conservation des ovocytes immatures Patiente pubère -Théoriquement réalisable chez les patientes prépubères (mais info sur la nécessité de ponction ovarienne transvaginale) A discuter: Traitement anticancéreux prévoyant une hystérectomie (car l Agence de la Biomédecine n autorise pas l exportation des gamètes ou de tissu germinal à l étranger en vue d une Grossesse pour autrui / Greffe d utérus encore expérimentale) Avantages: Possible si célibataire Pas de traitement inducteur de l ovulation, pas d hyperoestrogénie induite Pas de risque de réintroduction de maladie résiduelle Inconvénients: Technique nécessitant une maturation ovocytaire in vitro (= MIV, encore peu pratiquée en France) Absence de recul concernant les chances de grossesse après MIV puis congélation de l ovocyte mature ainsi obtenu. Tucker et al.,1998; Chian et al., 2009 Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

30 REFERENTIEL Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 ans (Source Francim) - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). CC 3 : cancer du sein Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. MIV réalisée en urgence (Paris) Information spécialisée des possibilités, risques et limites de chaque technique 15 ovocytes recueillis / 8 maturés in vitro FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

31 REFERENTIEL Cancer et Fertilité II.1.5. Cas particulier du cancer du sein chez la femme < 35 ans. - Cancer du sein = femmes / an < 40 ans, < 900 / an < 35 ans (Source Francim) - Double indication de préservation de la fertilité dans le cancer du sein: potentielle toxicité de la chimiothérapie (bien que non stérilisante avant 30 ans) + mise en différé du projet de grossesse (ex: délai de 5 ans en cas d hormonothérapie). Pas d indication de conservation de tissu ovarien dans une majorité de cas. Information spécialisée des possibilités, risques et limites de chaque technique FIV pour congélation embryonnaire / Cryoconservation ovocyte mature Nécessité d un traitement inducteur de l ovulation, classiquement contre-indiqué dans les tumeurs hormonodépendantes du fait de l hyperoestrogénie transitoire induite. Actuellement, développement de protocoles de stimulation par quelques équipes dans des conditions bien précises. Pas d AMM de la stimulation par anti-aromatases (AFSSAPS 2006) MIV puis cryoconservation des ovocytes matures Théoriquement réalisable en évitant une induction de l ovulation et une hyperoestrogénie. Encore peu proposée en France pour des contraintes techniques. Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA Cas clinique n 4 : Enfant, 4 ans, Neuroblastome surrénalien gauche : localisation médiane avec envahissement ostéomédullaire et ganglionnaire retropéritonéales et iliaques bilatérales + métastases osseuses multiples ChimioT: 8 cures avec en doses cumulées : ENDOXAN: 2.4g- VINCRISTINE:7g CISPLAT:185mg- ETOPOSIDE: 800mg- CARBOPLATINE: 860mg- Adressée avant: Intensification: BUSILVEX : 250mg (dose totale)- MELPHALAN 84 mg, + autogreffe. Puis : chirurgie de la tumeur et radiothérapie sur le volume tumoral et les aires ganglionnaires (à proximité de l ovaire) : 24 grays

32 II.1.4. Conservation de tissu ovarien - Seule technique possible chez les enfants - Femmes ayant une bonne réserve ovarienne (en général < 35 ans) - N est indiqué que si traitement hautement gonadotoxique, càd > 90 % de risques d IOP (ex: greffe de mœlle, alkylants à forte dose) - Parfois réalisé par certaines équipes en complément d une conservation ovocytaire pour diversifier «l offre» en terme de préservation de la fertilité. Cancer et Fertilité ETHIQUE - Consentement chez les jeunes enfants (cf ) -Absence de certitude sur l utilisation ultérieure si risque de maladie résiduelle Avantages: Possible si célibataire Pas de traitement inducteur de l ovulation, pas d hyperoestrogénie induite Tissu obtenu sans délai par coelioscopie Cortex ovarien contenant de nombreux ovocytes immatures moins sensibles à la cryoconservation A discuter: Traitement anticancéreux prévoyant une hystérectomie Discutable si antécédent ou prévision de radiothérapie utérine (échec d implantation à prévoir en plus de l aspect expérimental de la greffe ovarienne) Inconvénients: Greffe de tissu ovarien devant être réalisée dans le cadre d un protocole de recherche: Risque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduelles, en particulier dans les leucémies (Donnez et al., Blood 2010). Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

33 Cancer et Fertilité II.3. Cas particulier de la conservation de tissu ovarien : Quels risques après greffe? Information préalable indispensable avant conservation de tissu ovarien: Risque théorique de réintroduction de cellules cancéreuses après greffe de tissu ovarien Risque basé sur l observation de cellules cancéreuses dans du tissu ovarien, mais jamais de réintroduction de maladie résiduelle décrite à ce jour. Greffe non systématique, dépendant du feu vert de l oncologue Risque faible Risque modéré Risque élevé? Tumeurs du sein stades précoces Maladie de Hodgkin Rosendhal et al., 2011 Sanchez-Serrano et al., 2009 Seshadri et al., 2006 Lymphomes non hodgkinien (sauf Burkitt) Sarcome d Ewing Meirow et al., 2008 Abir et al., 2010.Neuroblastome Certaines hémopathies (leucémies, Burkitt ) Dolmans et al., Blood 2010 Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> du JJ/MM/AAAA

34 Conservation de tissu ovarien : aspects techniques Cancer et Fertilité Consultation d oncofertilité multidisciplinaire Bilan de réserve ovarienne pré-opératoire si possible (échographie, bilan hormonal) Coelioscopie : ovariectomie unilatérale parvenue dans l heure au laboratoire (fig. 1) Examen anatomopathologique de la médullaire ovarienne et d un fragment de cortex pour : (1) recherche de maladie résiduelle, idéalement par biologie moléculaire si existence d un marqueur spécifique (ex: transcrit bcr-abl), (2) Compte des follicules par mm2 (quantification de la réserve ovarienne potentiellement utilisable) Actuellement, congélation de fragments de cortex ovarien (congélation d un ovaire entier avec son pédicule vasculaire expérimental). Utilisation possible des fragments décongelés Fig1: Follicules primordiaux dans le cortex ovarien après ovariectomie Après ACCORD ONCOLOGIQUE POUR UNE GROSSESSE et interrogation sur le risque de réintroduction de la pathologie Autogreffe de fragments de cortex ovarien Au moins 15 naissances dans le monde depuis 2004 (Donnez et al., 2004), dont 2 naissances en France (Roux et al., 2010; Piver 2010). Technique encore considérée comme expérimentale mais dont la procédure tend à être codifiée (greffe souvent en position orthotopique, c està-dire en replaçant les fragments de tissu ovarien à leur position initiale, au niveau du pelvis) Folliculogenèse in vitro Technique qui serait idéale en évitant une nouvelle chirurgie à la patiente et tout risque de réintroduction des cellules cancéreuses. Malgré des naissances chez la souris, et des travaux prometteurs chez le primate, technique non réalisable actuellement chez la femme. Eppig JJ & O Brien, Biol Reprod Desai et al., Copyright AFSOS, version validée du /12/

35 Cancer et Fertilité II.4. Cancer et préservation de la fertilité féminine: Comment en parler? Rester dans sa compétence Aborder avec la patiente la question de la parentalité (l avait-elle déjà envisagée?) Faire reformuler les connaissances de la patiente et/ou de ses proches concernant la préservation de la fertilité en faisant préciser les sources (internet, presse ) Donner des informations actualisées et personnalisées, en orientant vers des professionnels de santé spécialisés le cas échéant. Utiliser des supports d information écrits (brochures, plaquettes des sociétés savantes comme le GRECOT) afin que la patiente puisse «y revenir». Proposer un lien: assurer le patient de notre disponibilité à son égard pour d autres renseignements ou pour un soutien ultérieur. Copyright AFSOS, version validée du /12/

36 Problèmatique : savoir dire «non» - Tenir compte de la RO, de l âge (> 38 ans) - Le désir d enfant est souvent au 1 er plan - Prendre conscience que la priorité = se soigner et guérir - La préservation de la fertilité n est pas toujours possible et les naissances non plus - Don d ovocyte/ adoption Accompagnement par les psychologues des CECOS Orientation vers un suivi à distance des traitements : Développer les consultations gynécologiques post-cancer car l ovaire n est pas qu une réserve à ovocytes: Carence en oestrogènes Retentissement sur la qualité de vie (bouffées de chaleur) Retentissement sur vie sexuelle Retentissement sur la formation de l os (ostéoporose)

37 II.5. Les problèmes éthiques Cancer et Fertilité Contexte particulier des femmes > 36 ans Réserve ovarienne en général insuffisante pour une conservation de tissu ovarien. FIV avec congélation embryonnaire discutable en fonction du bilan de réserve ovarienne. Nécessité de tenir compte du délai avant un accord pour une éventuelle grossesse et pour évaluer la guérison (délai variable selon la pathologie). Prise en charge de l AMP par la sécurité sociale limitée à 43 ans, limitant par exemple la préservation de la fertilité à 38 ans pour les femmes ayant un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs et qui bénéficieront d une hormonothérapie pendant 5 ans. Copyright AFSOS, version validée du /12/ Copyright AFSOS, version de <travail ou validée> 10/11/2011