Avancées dans les glycogénoses musculaires

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1 AVANCÉES DE LA RECHERCHE Avancées dans les glycogénoses musculaires > Maladie de Pompe (type II) > Maladie de Cori-Forbes (type III) > Maladie de Mc Ardle (type V) > Maladie de Tarui (type VII) > Déficit en phosphorylase kinase (type IX) > Maladie de Di Mauro (type X) > Déficit en glycogène synthase musculaire (type 0) > Déficit en phosphoglucomutase (type XIV) > Déficit en glycogènine-1 JUIN 2013 Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur les glycogénoses musculaires, mis à jour à l'occasion des Journées des Familles 2013 de l'afm-téléthon. Il est téléchargeable sur le site internet de l'afm-téléthon : WEB Pour en savoir plus sur les glycogénoses musculaires, vous pouvez consulter les Zooms sur... les glycogénoses musculaires et le Zoom sur... la glycogénose de type II ou maladie de Pompe, ainsi que les Repères Savoir et Comprendre qui traitent de sujets scientifiques, médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles sur le site internet de l'afm-téléthon et auprès du Service régional de votre région. Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec l'équipe soignante.

2 SOMMAIRE Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'afm-téléthon, Évry Dr. Pascal Lafôret Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Faits marquants... 2 Que sont les glycogénoses musculaires?... 3 A quoi les glycogénoses musculaires sont-elles dues?... 4 La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) est due à une anomalie située dans le gène GAA... 4 Où en est la recherche dans les glycogénoses musculaires?. 8 Des bases de données pour mieux connaître les glycogénoses musculaires... 8 Dépistage de la maladie de Pompe sur tache de sang séché Un nouvel outil d évaluation clinique dans la maladie de Pompe Développer des modèles animaux Mieux comprendre la maladie de Pompe Traitements et pistes thérapeutiques dans la maladie de Pompe Traitements et pistes thérapeutiques dans la maladie de McArdle * * * Faits marquants > En octobre 2012, l'association Francophone des Glycogénoses (AFG) a organisé une journée d'information sur la maladie de Pompe. > La 2 e Journée des Thérapeutiques Genzyme pour les Myopathies a eu lieu le 26 novembre 2012 à Grenoble. > La 4 e Journée française de la maladie de Pompe s est déroulée à l Institut de Myologie (Paris) le 31 janvier > Dans la maladie de Pompe ou glycogénose de type II - L analyse de l activité enzymatique sur tache de sang séché se montre être une méthode de diagnostic rapide et fiable. - Une étude rétrospective a évalué le devenir des 11 enfants traités par enzymothérapie à long terme (sur 10 ans). - Deux études ont confirmé l intérêt du Myozyme sur la force musculaire et la ventilation chez l adulte, même s'il s'agit d'une efficacité limitée. - Des résultats préliminaires encourageants de l essai de phase I/II du BMN-701 chez 30 personnes atteintes de forme tardive de la maladie de Pompe ont été communiqués par Biomarin Pharmaceutical. - Mise au point d'une enzyme recombinante nouvelle génération plus efficace sur les modèles cellulaires et animaux. - Les résultats préliminaires de l essai de phase I/II l AT 2200 chez 23 personnes atteintes de maladie de Pompe, annoncés par Amicus Therapeutics, montre une bonne tolérance. - Bonne tolérance de la thérapie génique réalisée chez 5 enfants atteints de maladie de Pompe sous ventilation assistée. - Une nouvelle molécule candidate dans le traitement de la maladie de Pompe : le facteur de transcription EB testé dans des souris modèles. 2/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

3 AFM - M. Gilles Avancées dans les glycogénoses musculaires > Dans la maladie de Cori-Forbes ou glycogénose de type III - Une étude de suivi prospectif chez 30 personnes atteintes de glycogénose de type III est en cours de recrutement à l Institut de Myologie (Paris). - Une étude réalisée chez six personnes atteintes de glycogénose de type III met en évidence une intolérance à l exercice liée à une hypoglycémie. > Dans la maladie de McArdle ou glycogénose de type V - Un nouveau modèle de souris plus pertinent a été développé. Que sont les glycogénoses musculaires? Les glycogénoses musculaires sont des maladies musculaires rares, d origine génétique. Elles résultent d'un défaut dans la chaîne de réactions chimiques qui transforment les sucres que nous mangeons en énergie utilisable par notre corps. Les glycogénoses musculaires sont des maladies du métabolisme du glycogène. Elles sont dues à une accumulation anormale d'une forme de réserve énergétique de l'organisme, le glycogène. Le foie et le muscle sont les organes les plus souvent atteints car ils représentent des réserves importantes en glycogène. Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur Les maladies rares font l'objet d'une politique de santé publique commune dans les domaines de la recherche, de l'information et de la prise en charge. Les glycogénoses sont dues à un défaut dans l'une des réactions chimiques de mise en réserve, de déstockage ou de recyclage du glycogène. Habituellement, les sucres (glucides) que nous mangeons et que nous n'utilisons pas tout de suite sont stockés dans les cellules sous forme de glycogène. Lors de l'exercice physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable par les muscles, grâce à une série de réactions biochimiques qui font intervenir plusieurs enzymes (déstockage). Une partie du glycogène est aussi régulièrement recyclée dans les lysosomes grâce à d'autres AFM-Téléthon>Myoinfo 3/16

4 Une enzyme est une protéine qui permet, facilite ou accélère spécifiquement telle ou telle réaction chimique de notre organisme (digestion cellulaire, contraction musculaire ). La myoglobine est une protéine du muscle qui, comme l'hémoglobine dans le sang, a pour fonction de fixer l'oxygène. L'hypoglycémie est la diminution du taux de sucre (glucose) dans le sang. Le glucose est une source importante d'énergie pour le corps. Lorsque le taux de glucose est trop faible, la personne se sent faible et peut faire un malaise. Les maladies d'origine génétique sont des maladies dues à des anomalies de l'adn, c'est-à-dire de l'information qui détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente dans nos cellules sous forme de chromosomes. Nous l'héritons de nos parents et nos enfants héritent de la nôtre. C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une même famille atteints par la maladie génétique. Les maladies lysosomales sont des maladies liées à un défaut de fonctionnement des lysosomes de la cellule. Le rôle des lysosomes est de digérer des matériaux issus du fonctionnement cellulaire et de les transformer en petites molécules, qui sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. On dénombre environ une cinquantaine de maladies lysosomales atteignant les enfants et les adultes réactions chimiques. Si une de ces réactions ne se fait pas ou se fait mal, le glycogène s'accumule dans les cellules sans pouvoir être utilisé ou recyclé. C'est ce qui se passe dans les glycogénoses musculaires, où son accumulation perturbe le fonctionnement de différents organes (muscles, foie, cœur, cerveau...). Les glycogénoses musculaires se manifestent fréquemment par une intolérance à l'effort, des douleurs musculaires (myalgies) ou des crampes. Les symptômes se déclenchent à l'exercice physique. D'autres symptômes peuvent être associés, comme une atteinte du foie, du cœur ou une myoglobinurie (urines rouges par perte urinaire de myoglobine)... La maladie de Pompe se manifeste par une faiblesse musculaire, en particulier des muscles respiratoires et par une atteinte cardiaque grave chez les tout-petits. Le diagnostic précoce permet de mettre en route une prise en charge adaptée. A l exception de la maladie de Pompe (ou glycogénose de type II), aucun traitement spécifique n'est disponible actuellement dans les glycogénoses, si ce n'est de prévenir tout effort intense et d'éviter les épisodes d hypoglycémie. Limiter les efforts, aménager des temps de repos, adapter son régime alimentaire selon des critères précis, permettent de mieux vivre au quotidien. Dans la maladie de Pompe, un traitement visant à fournir l enzyme manquante (enzymothérapie substitutive) est disponible depuis seulement quelques années. A quoi les glycogénoses musculaires sont-elles dues? Les glycogénoses sont des maladies d origine génétique, liées à une accumulation anormale de glycogène. Chacune des enzymes impliquées dans le métabolisme du glycogène est codée par un ou plusieurs gène(s) différent(s). Les glycogénoses musculaires sont dues à des anomalies dans ces gènes, entraînant le déficit d une de ces enzymes. La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) est due à une anomalie située dans le gène GAA C'est une maladie génétique héréditaire qui se transmet selon le mode autosomique récessif. Elle fait partie des glycogénoses et a la particularité d'être aussi une maladie lysosomale. Le gène GAA, localisé sur le chromosome 17, code une enzyme, l'alpha-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide. Cette enzyme est spécifiquement responsable de la dégradation du glycogène (forme de stockage du sucre) en glucose (forme utilisable du sucre) dans un compartiment de la cellule appelé le lysosome. Il en résulte une accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscles...). Dans la maladie de Pompe, le gène GAA présente des anomalies qui provoquent l'absence ou le mauvais fonctionnement de l'alphaglucosidase acide. Du coup, le processus de dégradation du glycogène ne se déroule pas comme il le devrait. Il en résulte une accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscles...). Avec le temps, le 4/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

5 AFM - M. Gilles Avancées dans les glycogénoses musculaires glycogène va aussi s'accumuler dans le cytoplasme des cellules, en dehors des lysosomes. myofibrille glycogène dans le cytoplasme mitochondrie lysosome Fibre musculaire vue en coupe dans la glycogénose de type II ou maladie de Pompe Le cytoplasme d'une fibre musculaire (à gauche) est rempli de myofibrilles dont la contraction provoque la contraction du muscle. Les noyaux (en violet) sont à la périphérie sous la membrane cellulaire. Entre les myofibrilles se trouvent d'autres organites cellulaires comme les mitochondries (en bleu), qui fournissent l'énergie de la contraction, les lysosomes (en vert pâle), qui éliminent ou recyclent les déchets issus du fonctionnement de la fibre musculaire. Dans la maladie de Pompe (à droite), le glycogène non dégradé s'accumule dans les lysosomes qui prennent de plus en plus de place, ainsi qu'entre les myofibrilles et les autres organites contenus dans le cytoplasme de la fibre musculaire. On pense que l'accumulation de glycogène dans les lysosomes et le cytoplasme des cellules musculaires entraine une désorganisation des myofibrilles et, à terme, la dégénérescence des fibres musculaires. La désorganisation cellulaire des fibres musculaires ainsi que leur disparition progressive se manifestent par une diminution de force musculaire. Selon l'anomalie génétique en cause dans le gène GAA, il peut persister une certaine activité enzymatique de l'alpha-glucosidase acide. Moins il reste d'alpha-glucosidase acide fonctionnelle, plus la maladie est grave. glycogène accumulé dans les lysosomes La maladie de Cori-Forbes (ou glycogénose de type III) est due à des anomalies dans le gène AGL. C'est une maladie génétique héréditaire qui se transmet selon le mode autosomique récessif. Le gène AGL, localisé sur le chromosome 1, code l enzyme débranchante du glycogène. Cette enzyme intervient dans une des premières étapes de la transformation du glycogène en glucose. Elle joue un rôle essentiel dans la dégradation du glycogène musculaire et hépatique. Les anomalies du gène AGL provoquent le déficit de l enzyme débranchante dans les muscles ou dans le foie ou dans ces deux tissus à la fois, entraînant l accumulation toxique de glycogène dans ce(s) organe(s). Une maladie héréditaire est transmise sur le mode récessif lorsque la personne malade a ses deux copies du gène - celle reçue de son père et celle reçue de sa mère - porteuses d une anomalie génétique. La maladie ne se manifeste que lorsque les deux copies du gène sont altérées. La maladie de McArdle (ou glycogénose de type V) est due à des anomalies dans le gène PYGM. C'est une maladie génétique héréditaire qui se transmet selon le mode autosomique récessif. AFM-Téléthon>Myoinfo 5/16

6 Le gène PYGM, localisé sur le chromosome 11, code l enzyme phosphorylase musculaire (ou myophosphorylase). Cette enzyme intervient dans la première étape de la transformation du glycogène en glucose. Les anomalies du gène PYGM provoquent le déficit de l enzyme phosphorylase musculaire et l accumulation toxique de glycogène majoritairement dans les cellules musculaires. La maladie de Tarui (ou glycogénose de type VII) est due à des anomalies dans le gène PFKM. C'est une maladie exceptionnelle qui touche environ une trentaine de personnes, principalement dans les populations japonaise et juive ashkénaze. Le gène PFKM, localisé sur le chromosome 12, entraînant un déficit de l'enzyme phosphofructokinase. La glycogénose de type VIII est due au déficit de l enzyme phosphorylase b kinase. C'est une maladie rarissime dont seulement une quinzaine de cas a été rapportée. Ses manifestations sont proches de celles d une maladie de McArdle en plus modérées. Habituellement et en réponse à des stimuli neuronaux ou hormonaux, l'enzyme phosphorylase b kinase active la phosphorylase musculaire, l enzyme impliquée dans la maladie de McArdle. La glycogénose de type IX est due au déficit en phosphoglycérate kinase (PGK). C'est une maladie qui touche environ une vingtaine de personnes. Elle se transmet sur le mode récessif liée à l X. La glycogénose de type X est due au déficit en phosphoglycérate mutase (PGAM). C'est une maladie dont seulement une quinzaine de cas a été rapportée. La glycogénose de type XI est due au déficit en lactatedéhydrogénase (LDH). Elle n'a été décrite que chez une dizaine de personnes. De nouvelles glycogénoses musculaires ont été décrites ces dernières années. Il s agit, d une part, de la glycogénose musculaire de type 0, due au déficit en glycogène synthase musculaire, et décrite chez deux frères et une sœur d une même famille. D autre part, l Institut de Myologie a décrit le premier cas adulte avec manifestations musculaires de la glycogénose de type XIV, due à un déficit en phosphoglucomutase. Enfin un cas de glycogénose due à un déficit en glycogénine-1 a été décrit. 6/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

7 Métabolisme du glycogène Selon les besoins de l organisme et sous l action de nombreuses enzymes : le glycogène (forme de stockage du sucre) est formé à partir des sucres fournis par l alimentation (glucose essentiellement) : glycogénèse. le glycogène est transformé en glucose (forme utilisable du sucre) pour fournir l énergie aux cellules au fur et à mesure de leurs besoins énergétiques : glycogénolyse. Les différentes formes de glycogénoses sont déterminées par le niveau de l'atteinte du métabolisme du glycogène, c'est-à-dire de l'enzyme déficitaire. AFM-Téléthon>Myoinfo 7/16

8 Où en est la recherche dans les glycogénoses musculaires? Avec les progrès de la génétique et des techniques de diagnostic moléculaire, on connaît désormais beaucoup mieux les bases génétiques de cet ensemble hétérogène que sont les glycogénoses musculaires. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l apparition des différents symptômes musculaires (crampe musculaire aiguë ou faiblesse musculaire chronique) demeurent mal connus. En octobre 2012, l'association Francophone des Glycogénoses (AFG) a organisé une journée d'information sur la maladie de Pompe. Cette journée a été l occasion de présenter les 3 associations françaises qui s'occupent de la maladie de Pompe (Association Francophone des Glycogénoses, Association française contre les myopathies et Vaincre les Maladies Lysosomales) et de faire un point sur l évaluation de la force musculaire et l'imagerie musculaire dans le suivi, la thérapie génique, la thérapie enzymatique et le réentrainement à l'effort dans la maladie de Pompe. La 2 ème Journée des Thérapeutiques Genzyme pour les Myopathies a eu lieu le 26 novembre 2012 à Grenoble. Au cours de cette Journée, les participants ont pu échanger sur l actualité scientifique et médicale dans les maladies neuromusculaires et dans la maladie de Pompe, en particulier. La 4 e Journée française de la maladie de Pompe s est déroulée à l Institut de Myologie (Paris) le 31 janvier Elle a été consacrée aux formes pédiatriques et aux formes adultes. Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de tout traitement (médicaments, kinésithérapie, chirurgie ). Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique. Des bases de données pour mieux connaître les glycogénoses musculaires Le développement de bases de données de patients permet d effectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l histoire naturelle de celle-ci et d'établir des corrélations génotype/phénotype. La détermination de l histoire naturelle d'une maladie est un prérequis important avant la mise en place de traitements ou d'essais cliniques. La base de données internationale "Maladie de Pompe" Depuis 2004, le laboratoire Genzyme, qui a mis au point un traitement de substitution par l'alglucosidase alpha (Myozyme ), sponsorise une base de données internationale de patients dans la maladie de Pompe. Ce programme a pour but de mieux comprendre l histoire naturelle de la maladie de Pompe, d'évaluer l efficacité et la tolérance à long-terme des traitements disponibles et de développer des recommandations sur le suivi et les soins prodigués aux patients. Accessible sur internet, elle est alimentée par les médecins de toute personne atteinte de maladie de Pompe (traitée ou non par enzymothérapie substitutive) qui souhaite y être enregistrée. WEB Entre 2004, date de sa création, et septembre 2009, 742 patients ont été recensés à travers 28 pays. Soixante-dix pour cent d'entre eux ont présenté des symptômes après l âge d un an et 23% avant l âge d un an ; 78% des personnes enregistrées recevaient une enzymothérapie de substitution. 8/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

9 Afin de mieux décrire l'évolution des grossesses chez des femmes atteintes de maladie de Pompe, sous enzymothérapie ou non, ainsi que celles de leurs enfants, une "sous-base" de la base internationale Genzyme a été créée en décembre Elle recueille les informations médicales des femmes atteintes de maladie de Pompe, avec ou sans enzymothérapie, étant enceintes ou ayant eu une (ou plusieurs) grossesse(s). Des spécialistes de la maladie de Pompe se sont intéressés à la fréquence des déformations du rachis en étudiant les données de 711 patients recueillies dans la base de données internationale Genzyme. Les résultats publiés en 2012 ont montré la présence d'une scoliose chez un tiers des personnes étudiées, surtout entre 2 à 20 ans. Le fait d être en fauteuil roulant était clairement corrélé avec la présence d'une scoliose. Le registre français de la maladie de Pompe En France, un registre national, soutenu par l AFM-Téléthon, a été créé en 2004 sous la responsabilité scientifique de P. Laforêt (Institut de Myologie, Paris). Il regroupe les renseignements médicaux de la centaine de patients français atteints de cette maladie, traités ou non par enzymothérapie substitutive. La tenue d un tel registre permet de définir les critères les plus pertinents à prendre en compte pour le suivi des malades ou l évaluation des effets d un traitement. Certaines données vont aussi alimenter la base de données internationale. La labellisation de ce registre par le Comité National des Registres - Maladies Rares obtenue fin 2008, a été renouvelée pour 3 ans début En juin 2013, 138 personnes atteintes de maladie de Pompe en France ont été recensées dans ce registre entre 2004 et 2012, avec 120 personnes sous traitement par enzymothérapie substitutive. Les registres de patients sont des recueils centralisés de données médicales concernant des personnes atteintes par une même maladie. Ces données sont fournies, avec l'autorisation de celles-ci dans le respect du secret professionnel, par les médecins qui les suivent. Les registres permettent de mieux connaitre l évolution et la répartition de la maladie et d'en améliorer la prise en charge. Vers une meilleure connaissance de la glycogénose de type III Afin de mieux connaître sa fréquence, son histoire naturelle, et notamment la fréquence de certaines complications, la maladie de Cori-Forbes ou glycogénose de type III (déficit en enzyme débranchante) est étudiée en détail par l'institut de Myologie (Paris) et l'hôpital Béclère (Clamart). Une étude de suivi prospectif de 30 personnes atteintes de glycogénose de type III est en cours à l Institut de Myologie. Cette étude permettra de mieux connaitre l histoire naturelle, de préciser les meilleures méthodes de suivi de l évolution de la maladie au niveau du muscle (test de la fonction motrice, de la flexion et de l extension du genou et de la vitesse de marche) et de préparer les essais cliniques. Étude en cours de recrutement Étude de suivi prospectif de 30 personnes atteintes de glycogénose de type III pour mieux connaitre l histoire naturelle de cette maladie. - Recrutement en cours. - Centre investigateur : Institut de Myologie (Paris) Très récemment, une étude réalisée par l équipe de P. Lafôret (Institut de Myologie, Paris) chez six personnes atteintes de glycogénose de type III, âgées de 17 à 36 ans, a montré que le blocage de l accumulation du glycogène dans les muscles et dans le foie entraine une intolérance à l exercice avec une baisse de la glycémie. Ainsi, la glycogénose de type III n'est pas uniquement AFM-Téléthon>Myoinfo 9/16

10 caractérisée par des symptômes liés à une atrophie musculaire mais aussi par des symptômes de la fatigue musculaire liée à l'exercice. Vers une meilleure connaissance de la glycogénose de type V Un projet de registre concernant la maladie de McArdle ou glycogénose de type V va bientôt être créé. Il bénéficie d un financement européen et regroupera les données provenant d Allemagne, Danemark, Espagne, France, Grèce, Italie, Royaume- Uni et Turquie. Dépistage de la maladie de Pompe sur tache de sang séché Diagnostiquer une maladie de Pompe peut être difficile tant les signes et les symptômes peuvent être partagés par d'autres maladies (comme les myopathies des ceintures, les dystrophinopathies ou les myopathies inflammatoires). Un consensus international recommande de confirmer le diagnostic de maladie de Pompe par une analyse de l activité enzymatique de la GAA sur une tache de sang séché. L'étude POPS, a été réalisée en 2011, dans le but d'évaluer la fréquence de la maladie de Pompe chez des personnes avec une faiblesse musculaire des ceintures progressive et/ou axiale et/ou une insuffisance respiratoire. Le dépistage de cette maladie était fait grâce à une analyse de l activité de la GAA sur tache de sang séché. Au bout de 16 mois, 150 personnes ont été incluses à cette étude et 3 diagnostics de maladie de Pompe ont été confirmés. L analyse de l activité enzymatique sur tache de sang séché, méthode peu invasive, se montre donc rapide et fiable. La créatine phosphokinase (CPK ou créatine kinase, CK) est une enzyme musculaire qui joue un rôle dans la production d'énergie directement utilisable par les cellules. Abondamment présente dans les cellules musculaires, elle est libérée dans la circulation sanguine en cas d'atteinte musculaire. Son dosage dans le sang est utile au diagnostic de certaines myopathies. Un modèle animal est un animal qui reproduit les caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique et sur le plan clinique) permettant l'étude des mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements potentiels. Très récemment, le dépistage de la maladie de Pompe sur tache de sang séché a été réalisée chez 137 personnes peu symptomatiques et présentant une augmentation du taux des créatine phosphokinase. Parmi elles, 3 personnes se sont avérée avoir une maladie de Pompe à début tardif (soit une prévalence de 2,2%). Un nouvel outil d évaluation clinique dans la maladie de Pompe En 2012, des médecins néerlandais et nord-américains ont mis au point un outil d évaluation destiné à mieux suivre l évolution des personnes atteintes de glycogénose de type II, avec ou sans enzymothérapie substitutive. Le Quick Motor Function Test (ou QMFT) comporte 16 items cotés de 0 à 4. Il a été validé avec succès chez 91 personnes atteintes de maladie de Pompe, âgées entre 5 et 76 ans, et suivies au centre de référence de Rotterdam. Réalisable en 10 à 15 minutes, il apparaît comme un outil utile et utilisable dans les essais thérapeutiques en cours ou à venir. Développer des modèles animaux Pour étudier les mécanismes moléculaires en jeu dans les glycogénoses musculaires et tester de nouvelles pistes thérapeutiques, les chercheurs développent des modèles animaux qui reproduisent les anomalies génétiques et les signes cliniques de la maladie. Il existe également des animaux qui développent spontanément la maladie. Différents modèles animaux, incluant la souris, le rat, la caille, ont été développés pour étudier les mécanismes moléculaires de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. 10/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

11 Pour la maladie de McArdle, il existe deux modèles spontanés de la maladie : un mouton et un bœuf charolais. En 2012, une souris modèle de la maladie de McArdle a été développée en lui transférant l'anomalie du gène PYGM la plus fréquente chez l homme. L étude biochimique, moléculaire et des tissus de l animal ainsi que des tests de performance à l exercice montrent que ce modèle présente les caractéristiques de la maladie de McArdle : absence de phosphorylase musculaire et accumulation de glycogène dans les muscles squelettiques, faible performance à l exercice Concernant la glycogénose de type VII, un modèle animal, de survenue spontanée, existe chez le chien épagneul anglais. Mais le déficit en phosphofructokinase de l'animal n'entraîne ni faiblesse musculaire, ni fatigue, ni myoglobinurie. Il se traduit uniquement par des crises de destruction des globules rouges (hémolyse causant une anémie) en rapport avec le stress. Mieux comprendre la maladie de Pompe Une accumulation du glycogène dans les lysosomes mal comprise D'une part, on comprend mal à quoi sert la dégradation du glycogène en glucose dans le lysosome, sachant que cette voie du métabolisme des sucres ne fournit pas d'énergie supplémentaire. D'autre part, alors qu'il existe des lysosomes dans toutes les cellules de l'organisme, on ne sait pas pourquoi seuls quelques organes (muscle squelettique, muscle cardiaque, muscle lisse et foie dans une moindre mesure) sont principalement touchés dans la maladie de Pompe. Une autophagie cellulaire excessive Il semble que des facteurs autres que la seule accumulation de glycogène dans les lysosomes - en particulier, une autophagie excessive des lysosomes - jouent un rôle dans la dégénérescence des cellules musculaires. Au cours de la vie cellulaire, certaines molécules se dénaturent et les structures cellulaires (organites) peuvent vieillir et se détériorer. Ces organites endommagés sont alors détruits (dégradés) et remplacés par de nouvelles structures fonctionnelles synthétisées par la cellule. L'élimination du matériel cellulaire endommagé se fait par un processus dit "d'autophagie". Dans la maladie de Pompe, il semble qu'il y ait une augmentation de l'autophagie. On ne sait pas encore très bien si ce sont les lysosomes en surcharge et/ou le glycogène en excès qui la provoque. Traitements et pistes thérapeutiques dans la maladie de Pompe Plusieurs pistes thérapeutiques sont étudiées dans la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. La plus avancée est l'enzymothérapie substitutive puisque l'alglucosidase alpha (Myozyme ) a déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la maladie de Pompe (pour la forme infantile). Cependant, des recherches se poursuivent pour en améliorer l'efficacité. En parallèle, d'autres pistes thérapeutiques, comme la thérapie génique ou l'utilisation de protéines chaperonnes sont explorées. AFM-Téléthon>Myoinfo 11/16

12 Les protéines recombinantes sont produites par un organisme dont l'adn a été modifié (par une technique appelée recombinaison génétique). Cette technique permet de faire fabriquer par des cellules mises en culture ou par des animaux des protéines humaines identiques, ou presque, à la protéine naturellement produite chez l'homme. L'enzymothérapie substitutive L enzymothérapie substitutive est un traitement visant à remplacer l enzyme qui manque dans la maladie de Pompe (l alphaglucosidase acide ou maltase acide) par une enzyme recombinante humaine (fabriqué en laboratoire). L'alglucosidase alpha, commercialisée sous le nom de Myozyme par le laboratoire Genzyme a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) comme traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme des formes infantile ou tardive de la maladie de Pompe (déficit en alpha-glucosidase acide).. WEB A la suite d essais cliniques réalisés dans la forme infantile puis dans la forme tardive de la maladie de Pompe, la Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) reconnaît au Myozyme une amélioration du service médical rendu "importante" (niveau II) dans la forme infantile, en 2006, et une amélioration du service médical rendu "modérée" dans la forme tardive, en En janvier 2013, au vu des résultats de l'utilisation du Myozyme chez l'adulte, elle confirme le progrès thérapeutique mineur dans la forme tardive de la maladie de Pompe du fait de son efficacité limité chez l'adulte. Bonne efficacité dans la forme infantile mais... En 2012, une étude rétrospective sur le devenir à long terme (sur 10 ans) de 11 enfants dont le traitement substitutif a débuté avant l âge de 6 mois, sans assistance ventilatoire et ayant plus de cinq ans, confirme l efficacité du traitement. Mais elle souligne aussi l émergence de manifestations de la maladie à plus long terme différentes de celles de la forme adulte (perte d audition, troubles importants de la déglutition, troubles du rythme cardiaque ). Une efficacité incomplète chez l'adulte Une étude de 2011 avait montré que l'effet du Myozyme chez 5 personnes avec une forme sévère de maladie de Pompe adulte ne dégradait pas les fonctions motrices et respiratoires, et bien au contraire améliorait la qualité de vie des participants. Très récemment, une étude réalisée par un consortium hollandais de référence dans la maladie de Pompe a confirmé l impact positif du Myozyme sur la force musculaire et la ventilation chez l adulte. L étude a été conduite en ouvert chez 69 personnes adultes atteintes de maladie de Pompe (âge moyen 52,1 ans) et recevant du Myozyme. Un essai international (étude LOTS) a évalué l'efficacité du traitement par Myozyme pendant 18 mois chez 90 personnes atteintes de la forme adulte, capables de marcher et n'ayant pas besoin d'assistance ventilatoire dans la journée. Les résultats publiés en 2010 ont montré que le traitement par Myozyme a stabilisé l évolution de la maladie sur deux critères principaux (la distance parcourue en 6 minutes et la capacité vitale en position assise) mais pas pour la plupart des autres critères d évaluation. Dans une phase d'extension de l'étude, les participants de l étude LOTS ont pu continuer à prendre le traitement pendant 6 mois supplémentaires. Les résultats au bout de 2 ans de traitement, publiés en 2012, ont montré le maintien des bénéfices du traitement par Myozyme obtenus au bout des 18 premiers mois. 12/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

13 Pour expliquer le manque d'efficacité de l'enzymothérapie substitutive chez certaines personnes atteintes de la forme adulte, les chercheurs explorent plusieurs pistes. Des expériences réalisées chez la souris montrent, en effet, que les fibres musculaires trop engorgées par les amas de glycogène ne sont plus sensibles à l'enzymothérapie. L'autophagie excessive semble jouer un rôle important dans la résistance à ce traitement. La suppression de l autophagie dans une souris modèle de maladie de Pompe traitée par enzymothérapie substitutive entraine une réduction du stockage excessif du glycogène de 50 à 60%. Par ailleurs, la circulation de l'enzyme recombinante humaine à l'intérieur de la cellule est dépendante du bon fonctionnement des lysosomes, qui sont eux-mêmes détruits dans la maladie de Pompe. Améliorer l'efficacité de l enzymothérapie de susbtitution L'alpha-glucosidase acide humaine (GAA) recombinante doit, pour agir, pénétrer jusqu aux lysosomes. Mais la faible proportion d'enzyme GAA recombinante qui atteint sa cible est un des facteurs qui limitent l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive. Le BMN-701 Pour améliorer l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive, le laboratoire Biomarin Pharmaceutical a associé une forme recombinante de l'alpha-glucosidase acide humaine à une molécule, l'igf2, qui améliore la pénétration de l'alpha-glucosidase recombinante dans les lysosomes des cellules musculaires. Ce composé s'appelle le BMN-701. Un essai international (France, Australie, Allemagne, États-Unis et Royaume-Uni) de phase I/II en ouvert a évalué l'innocuité, la tolérance, le devenir dans l'organisme (paramètres pharmacocinétiques) et l efficacité de doses croissantes de BMN-701 durant 6 mois chez 30 personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif, âgées de plus de 13 ans. L essai est terminé et les données sont en cours d analyse. Une phase d extension permet aux patients qui le souhaitent de continuer le traitement. Un communiqué de presse de la société Biomarin Pharmaceutical a annoncé des résultats de cet essai en mars Au bout de 6 mois, parmi les 13 des 16 participants qui ont reçu 20 mg/kg de BMN-701 en perfusion toutes les deux semaines, ont eu une amélioration significative de la force musculaire et/ou de la capacité respiratoire, deux sont restés stables et un participant a eu une diminution de ces paramètres. Le traitement a été en général bien toléré. Si les résultats de cet essai permettent de poursuivre l'évaluation de ce candidat-médicament, ils ne permettent pas de conclure sur le degré de son efficacité compte tenu, notamment, du petit nombre de personnes qui l'ont reçu et du fait de l absence de groupe contrôle (sous placebo). C'est pourquoi, la société BioMarin Pharmaceutical va soumettre un dossier aux autorités sanitaires compétentes dans différents pays pour mettre en place un essai de phase II/III permettant de continuer le développement du BMN Cet essai pourrait démarrer à la fin de l'année En attendant, les personnes qui ont déjà participé à l'essai de phase I/II du BMN-701 dans la maladie de Pompe (POM-001) peuvent continuer à recevoir le traitement dans le cadre d'une extension de l'essai (POM-002). Un essai de phase I/II vise à démontrer la faisabilité, la tolérance et si possible l'efficacité d'un traitement en cours d'évaluation chez l'homme. >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet Un essai en ouvert est un essai thérapeutique dans lequel les médecins et les participants ont connaissance du traitement prescrit. La pharmacocinétique étudie le devenir d'un médicament dans l'organisme : comment (quantité, vitesse...) est-il absorbé? comment diffuse-t-il dans l'organisme (quantité, vitesse...)? comment est-il transformé, puis éliminé (par le foie, par le rein...)? Un essai de phase II/III permet de tester l'efficacité d'un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d'administration) et III (efficacité) de l'essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l'essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être donnée. >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet AFM-Téléthon>Myoinfo 13/16

14 Essai en cours d analyse Essai de phase I/II, en ouvert, pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l efficacité de BMN 701 : 5 mk/kg, 10 mk/kg et 20 mk/kg de BMN-701, chez 30 personnes atteintes de la maladie de Pompe. - Essai terminé. Données en cours d analyse. - Phase d extension en cours. Une enzyme recombinante de nouvelle génération Récemment, une nouvelle technique de fabrication de l'alphaglucosidase acide humaine (GAA) recombinante, plus efficace et moins chère, a été développée par une équipe belge. Cette enzyme recombinante de nouvelle génération est enrichie en mannose 6-phosphate à sa surface, ce qui est traduit par les cellules comme un signal pour envoyer l'enzyme recombinante vers les lysosomes. Testée sur des cellules prélevées de personnes atteintes de la maladie de Pompe, l'enzyme recombinante de nouvelle génération pénètre mieux jusqu'aux lysosomes. Cela permet d'atteindre la même efficacité qu'avec le traitement traditionnel en utilisant des doses de traitement beaucoup plus faibles (18 fois moindre en moyenne). Dans un modèle de souris atteint de la maladie de Pompe, le traitement s'est montré aussi efficace, voire plus efficace au niveau du cœur, que le traitement par enzyme recombinante utilisée jusqu'à présent. L'équipe de chercheurs, en collaboration avec la société Oxyrane, envisage de mettre en place un essai clinique pour tester l'efficacité et l'innocuité de cette enzyme recombinante de nouvelle génération chez l'homme. Une protéine chaperonne est une protéine dont la fonction est de permettre aux protéines en cours de synthèse de prendre leur forme dans l'espace (repliement tridimensionnel adéquat). Beaucoup de protéines chaperonnes sont des protéines dites "de choc thermique" (Heat shock proteins: Hsp), car ce sont des protéines exprimées, notamment, en réponse à des variations de température. La structure des protéines est en effet sensible à la chaleur : elles se dénaturent et perdent leur action biologique. Le rôle des protéines chaperonnes est de prévenir les dommages potentiellement causés par la chaleur sur la structure des protéines. Les protéines chaperonnes Les protéines dites "chaperonnes", permettent aux protéines en cours de synthèse de prendre leur bonne forme dans l'espace. Dans la maladie de Pompe, elles pourraient améliorer l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive. Une de ces molécules (la 1-desoxynojirimycine ou DNJ) a été capable de stabiliser et d'augmenter l'activité de l'enzyme alphaglucosidase acide à la fois dans des modèles animaux et dans des cellules en culture provenant de personnes atteintes de maladie de Pompe. Un essai international (Canada, États-Unis, Royaume-Uni) de phase II en ouvert a évalué la tolérance et la diffusion dans l organisme (pharmacocinétique) de doses croissantes d AT2220, une molécule chaperonne développée par Amicus Therapeutics, en injection unique associée à une enzymothérapie substitutive par Myozyme, chez 23 personnes atteintes de maladie de Pompe. Des résultats préliminaires ont été annoncés en octobre 2012 au 17 e congrès de la World Muscle Society), en janvier 2013 à la 31 e conférence annuelle sur la santé organisée par JPMorgan et le 14 février 2013 lors du Lysosomal Disease Network WORLD Symposium. Le traitement a été bien toléré aux 4 doses testées. Il a permis d'augmenter l'activité de l'enzyme de remplacement dans le sang et le tissu musculaire des personnes traitées. La société Amicus Therapeutics envisage de monter un essai clinique pour tester l'effet de doses répétées d'at2220 chez des personnes atteintes de maladie de Pompe traitées par enzymothérapie substitutive afin d'évaluer les bénéfices et les 14/16 AFM-Téléthon>Myoinfo

15 risques du traitement à plus long terme. Cet essai pourrait démarrer au second semestre Essai en cours d analyse au Canada, États-Unis, Royaume-Uni Essai de phase II, en ouvert, pour évaluer la tolérance et la pharmacocinétique d AT2220 : 50 mg, 100 mg, 250 mg et 600 mg d AT2200 chez 22 personnes atteintes de la maladie de Pompe - Essai terminé. Données en cours d analyse. La thérapie génique représente une autre stratégie thérapeutique dans la maladie de Pompe. La thérapie génique consiste à remplacer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique. Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes dans l organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-thérapeutique), vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et des techniques "physiques" (électroporation, biolistique...). Des études dans différents modèles animaux de maladie de Pompe ont montré le bénéfice de cette thérapie, en particulier un effet à long terme sur la l'aspect du muscle au microscope et une amélioration des symptômes avec une seule et unique administration du traitement par voie intraveineuse. Cependant, la thérapie génique présente aussi des inconvénients qui ne sont pas encore maîtrisés : difficulté à traiter des muscles entiers (à l'échelle de l'homme), réaction immunitaire contre le vecteur viral et/ou contre l'alpha-glucosidase acide produite par le gène thérapeutique et nouvelle pour l'organisme... Chez l homme, un essai américain de phase I/II de thérapie génique par transfert du gène de l'alpha-glucosidase acide à l'aide d'un vecteur AAV est en cours chez 10 enfants atteints de maladie de Pompe sous ventilation assistée. Son objectif est d évaluer l innocuité du traitement délivré dans les cellules musculaires du diaphragme et de déterminer la dose nécessaire pour une amélioration de la fonction respiratoire. La fin de l essai est prévue pour fin 2013 Les résultats sur les 5 premiers enfants traités, publiés en avril 2013, ont montré après 6 mois que la procédure était sans danger et qu elle pouvait conduire à de modestes améliorations des performances ventilatoires. Essai en cours aux États-Unis Essai de phase I/II, en ouvert, pour évaluer l innocuité du transfert d un vecteur AAV transportant le gène de l alpha-glucosidase chez 10 enfants atteints de maladie de Pompe sous assistance ventilatoire Induire la libération du glycogène hors des cellules Le facteur de transcription EB, le TFEB, est une molécule qui présente un grand intérêt dans les maladies lysosomales, puisqu il stimule l autophagie et induit la libération du contenu des lysosomes hors de la cellule (exocytose). De récents travaux américains ont montré que la surexpression de TFEB dans des cellules musculaires en culture ou des souris modèles de maladie de Pompe a réduit la charge en glycogène dans les cellules en favorisant l exocytose lysosomale. Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d administration et la dose maximale tolérée?). La phase II peut être divisée en deux étapes : la phase IIa étudie le dosage et la phase IIb l'efficacité du traitement. >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet Le virus adéno-associé (AAV pour adeno-associated virus) est un petit virus à ADN, qui peut infecter l'être humain. Toutefois, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse immunitaire de défense modérée. Une fois à l'intérieur des cellules, l AAV, comme tous les virus, incorpore ses gènes dans l'ensemble des gènes de la cellule infectée. Il est utilisé en génie génétique comme vecteur pour la thérapie génique. Un essai de phase I/II vise à démontrer la faisabilité, la tolérance et si possible l'efficacité d'un traitement en cours d'évaluation chez l'homme. >> Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Juillet AFM-Téléthon>Myoinfo 15/16

16 Une revue Cochrane a pour but d'identifier quelles pratiques de soins sont efficaces, celles qui ne marchent pas et celles qui éventuellement sont néfastes. Elle repose sur une compilation et une analyse exhaustive de la littérature médicale et scientifique sur un sujet donné. Le processus suit une méthodologie rigoureuse : recensement des études publiées, sélection de celles qui sont méthodologiquement recevables, analyse de leurs données combinées (métaanalyse). Le résultat de cette méta-analyse fait généralement autorité. Lors d'un essai clinique contre placebo (ou contrôlé), on utilise un placebo, produit qui ressemble au médicament testé, mais qui ne contient pas de principe actif, afin de mesurer l'action réelle du médicament, en comparant les effets du médicament testé et du placebo. Traitements et pistes thérapeutiques dans la maladie de McArdle Traitements médicamenteux et régimes alimentaires En 2011, une revue Cochrane a fait le point sur les traitements pharmacologiques et nutritionnels dans la maladie de McArdle. Les auteurs ont effectué une analyse détaillée de 13 essais cliniques - pharmacologiques et/ou nutritionnels - visant à améliorer la performance physique et la qualité de vie des malades. La créatine à petite dose, le ramipril, le sucrose oral ou un régime riche en sucres a apporté une faible amélioration. Cependant, les auteurs ont conclu qu aucun traitement n est significativement bénéfique. Entraînement physique Dans une autre revue Cochrane publiée en décembre 2011, des auteurs anglais ont fait une analyse critique des études sur les effets d un entrainement aérobique (entraînement de musculation fréquent et peu intense) dans la maladie de McArdle. Ils n'ont retrouvé aucun essai contrôlé randomisé ou quasirandomisé. En revanche, trois essai en ouvert, réalisé sur un petit nombre de participants ont montré que l entrainement aérobique était bénéfique et sans effet secondaire dans la maladie de McArdle. Compenser l'absence de phosphorylase musculaire par la phosphorylase cérébrale Il existe dans le cerveau une phosphorylase cérébrale, enzyme similaire à la phosphorylase musculaire, l enzyme manquante dans les muscles des personnes atteintes de la maladie de McArdle. La présence de la forme cérébrale de la phosyphorylase dans les fibres musculaires endommagées de personnes atteintes de McArdle a poussé les chercheurs a exploré la possibilité d utiliser l enzyme cérébrale pour compenser la perte de l enzyme musculaire. Une molécule testée dans un modèle animal de maladie de McArdle a montré sa capacité à stimuler la production de l enzyme cérébrale dans les muscles. Basée sur ces résultats, une étude pilote réalisée sur une quinzaine de patients atteints de la maladie de McArdle va démarrer aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Danemark. Les patients recevront quotidiennement pendant 6 mois cette molécule afin de voir si elle améliore leurs symptômes. Si l étude est positive, un essai réalisé sur un plus grand nombre de personnes et contre placebo pourrait être envisagé. Piste de la thérapie génique La thérapie génique a pour but d apporter un gène PYGM thérapeutique jusqu aux cellules musculaires. Des résultats encourageants ont été obtenus par plusieurs équipes dans les deux modèles animaux de la maladie de Mc Ardle. >> Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB > Actualités > Toute l'actualité. 16/16 AFM-Téléthon>Myoinfo