ANNEE 2006 N o. Thèse pour le Doctorat Discipline : Médecine Générale. Claire Douçot

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1 UNIVERSITÉ PIERRE ET MARIE CURIE - PARIS 6 FACULTÉ DE MÉDECINE PIERRE ET MARIE CURIE ANNEE 2006 N o Thèse pour le Doctorat d État en Médecine Discipline : Médecine Générale Claire Douçot Traitement Hormonal Substitutif et Risque de Cancer du Sein : Les Généralistes et les Médias Présentée et soutenue publiquement le 3 mars 2006 Directeur de thèse : - Madame le Docteur Liliane Marmié, Maître de Conférences Associée à l Université de Paris VI. Président du jury : - Monsieur le Professeur Jacques Milliez, service de gynécologie-obstétrique, Hôpital Saint-Antoine, Paris. Membres du jury : - Monsieur le Professeur Jean-Luc Breau, service de cancérologie, Hôpital Avicenne, Bobigny. - Monsieur le Professeur Jean-François Morère, service de cancérologie, Hôpital Avicenne, Bobigny. - Monsieur le Docteur Jean Lafortune, Maître de Conférences Associé à l Université de Paris VI. - Madame le Docteur Simone Radenne. - Madame le Docteur Marie-Pierre Taravella. 1

2 Résumé Ce travail propose d évaluer l impact des résultats de vastes études anglo-saxonnes à propos des effets du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause sur le cancer du sein, et de leur diffusion par les médias et l AFSSAPS, sur la pratique des médecins généralistes en matière de THS. Pour ce faire, nous avons réalisé une enquête auprès de 225 médecins généralistes français. L analyse des réponses à ce questionnaire révèle un impact important des recommandations de l AFSSAPS en matière de THS et de la campagne médiatique qui les a relayées, principalement dans le sens d une prudence et d une vigilance accrues des médecins. Abstract The goal of this work is to assess to which extent the results obtained by US and British research groups about the effects of hormone replacement therapy on breast cancer, as widespread by French newspapers and specialized medical reviews, have modified the behavior of French general practitioners with regards to their post menopausal patients. To this end, 225 doctors were surveyed. Their replies to our questions reveal an important impact, towards increased cautiousness and vigilance. Mots clés: Ménopause; Hormonothérapie; Sein; Cancer; Facteurs de risque; Médicaments; Effets Cliniques; Médias et opinion publique; Omnipraticien. Keywords: Menopause; Hormonotherapy; Breast; Cancer; Risk factors; Medecine; Clinical effects; Press and public opinion; General practitioner. 2

3 Contents 1 Les études marquantes Etude du LANCET L étude Women s Health Initiative (WHI) Présentation de l étude Les résultats Les biais de l étude L étude Million Women Study (MWS) Présentation de l étude Les résultats Les biais de l étude Conclusion d étape Les recommandations de l AFSSAPS en décembre 2003 [18] Les premières recommandations de l AFSSAPS (juillet janvier 2003) La mise au point actualisée de l AFSSAPS (décembre 2003) 29 2 L enquête Descriptif de l enquête L échantillon sélectionné Le questionnaire Les résultats Le profil des médecins ayant répondu La pratique gynécologique des médecins de l échantillon Les éventuels changements d attitude depuis décembre Conclusion d étape Les médias Une campagne médiatique bien renseignée?

4 3.1.1 Des chiffres spectaculaires, peu précis, peu ou mal interprétés À l origine de l inquiétude Au parti pris? L impact sur les généralistes Une tentative de quantification de l impact Evaluation qualitative de l impact Le retour à la raison La polémique au sein du milieu médical La polémique au sein de la presse

5 Le paradigme de la ménopause mérite la plus grande attention, car il s inscrit dans une démarche politique et médicale qui fait de la santé publique l un des thèmes les plus porteurs qui soit, parfois au détriment de la méthode scientifique qui a pourtant son mot à dire dans le domaine de la médecine moderne. [1] p.454. Introduction La ménopause est un phénomène naturel et correspond à l arrêt définitif de la fonction ovarienne. En Europe elle survient en moyenne vers 51 ans. Les principales conséquences sont liées à la carence œstrogénique qui entraîne, à court terme, un syndrome climatérique d intensité variable 1 ; à long terme, une perte osseuse notable (ostéoporose) et une augmentation du risque cardiovasculaire. Actuellement, plus de dix millions de femmes sont ménopausées en France et 50% de la population féminine sera ménopausée en Jusqu en 2003 environ, l usage en France était de prescrire systématiquement un THS en l absence de contre-indication, et sur une durée prolongée, dans le but de soulager les bouffées de chaleur et d avoir un effet protecteur sur la masse osseuse et éventuellement sur le système cardiovasculaire. Environ 30 à 50% des femmes ménopausées recevaient un Traitement Hormonal Substitutif (THS) pendant au moins un an. Ce traitement était initié dans 75% des cas par un gynécologue, et dans 25% des cas par un généraliste [3]. La thérapie hormonale se situe aux confins d un grand nombre de spécialités et concerne presque tous les aspects de la médecine [4]. Les médecins 1 Le climatère est l ensemble des symptômes induits par la carence œstrogénique débutant lors de la périménopause. Il regroupe les symptômes suivants: bouffées de chaleur (63 à 93% des femmes), troubles du sommeil, troubles de l humeur (dépression, irritabilité), anxiété, fatigue physique et intellectuelle, troubles de la libido, sécheresse vaginale et cutanée, troubles urinaires, douleurs articulaires. Voir [2]. 5

6 généralistes sont donc directement concernés par la ménopause, son traitement curatif éventuel, mais aussi les notions de prévention et de dépistage qui lui sont associés. D après une enquête de la SOFRES en 1998, 54% des femmes âgées de 48 à 52 ans et 38% des femmes de 60 à 64 ans déclarent prendre un THS, ce qui correspond à 1,5 à 2,7 millions de femmes en France. Le THS qui avait été introduit en France depuis 1960 avait d abord été paré de toutes les vertus. Ce n est plus le cas actuellement, plusieurs études ayant remis en cause sa bénignité notamment au regard du risque de Cancer du Sein (CS) créant à partir de 2002, une polémique dans l ensemble de la communauté médicale, et une importante répercussion médiatique générant anxiété et doute parmi la population féminine. Répercussion médiatique d autant plus forte que le nombre de CS a doublé en France depuis 20 ans ( cas en 1980; nouveaux cas et décès en 2000) ce qui pose une véritable question de santé publique [5]. En décembre 2003, l Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) publie une réévaluation des recommandations de prescription du THS dans le sens d une réduction des indications, des doses et de la durée. Notre thèse propose d analyser les mécanismes de cette polémique et sa répercussion sur la pratique des médecins généralistes. Bien que les résultats des principales études sur les effets du THS incluent de nombreux critères, comme par exemple les risques cardiovasculaires, de cancer du côlon ou de fractures osseuses, nous avons délibérément pris le parti de ne traiter que l incidence éventuelle sur le cancer du sein. Cette dernière est en effet au cœur même de l impact médiatique, et donc du sujet traité dans cette thèse. Nous restons bien entendu tout à fait conscients que la prise en compte de l ensemble des conséquences d un THS est indispensable à une évaluation correcte de son rapport bénéfice/risque. Dans une première partie, nous effectuons une analyse critique des trois études les plus souvent citées et qui ont été retenues par l AFSSAPS en 2003 pour élaborer les recommandations que nous y décrivons. Dans une seconde partie, nous ex- 6

7 posons les résultats d une enquête que nous avons réalisée auprès de 225 médecins généralistes parisiens à l automne 2004, dans le but d évaluer à la fois leur pratique en gynécologie et plus particulièrement en matière de ménopause, et les éventuels changements d attitude vis-à-vis du THS depuis décembre Une troisième partie se concentre sur la description de ce que l on peut appeler la campagne médiatique contre le THS et sur son éventuel impact sur les convictions des médecins généralistes en matière de THS. Ensuite, en écho aux témoignages que nous avons recueillis auprès de notre échantillon de médecins, nous décrivons un certain retour à la raison. 7

8 1. Les études marquantes Dès la seconde moitié des années quatre-vingt-dix, certaines études portaient déjà en germe la polémique qui émergea en 2002 au sujet de l influence du THS sur l incidence du cancer du sein chez les femmes sous traitement. La remise en question du THS a surtout été marquée par trois grandes études, sur lesquelles nous concentrerons notre attention dans ce travail. En effet, elles nous semblent refléter assez fidèlement la genèse puis l efflorescence de la polémique. La méta-analyse du groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux dans le cancer du sein publiée dans le Lancet le 11 octobre 1997 est représentative de ces travaux précurseurs [6]. C est à ce titre que nous en rappellerons les grandes lignes dans un premier temps. Toutefois, il faut attendre Juillet 2002 et la publication des premiers résultats de l étude Women s Health Initiative (WHI) dans le Journal of American Medecine Association pour que la pertinence du THS soit publiquement remise en cause [7]. Face à ces premières conclusions, les responsables de l étude ont même préféré l interrompre en raison d un accroissement jugé significatif du nombre de cancers du sein. Ceci sera précisé dans un second temps. Comme nous le verrons ensuite, l impact médiatique de l étude WHI semble encore renforcé en août 2003 par la publication de l étude Million Women Study (MWS) dans le Lancet [8]. Les études WHI et MWS aboutissent finalement à une réévaluation des recommandations de l AFSSAPS en décembre 2003, dans le sens d une diminution des indications, des doses et de la durée du THS. Sur la base de ces développements, nous conclurons cette section en mettant en lumière les questions qu ils soulèvent et qui seront abordées dans la suite de la thèse Etude du LANCET 1997 L un des travaux précurseurs du débat sur l opportunité du THS est donc la métaanalyse du groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux dans le cancer du sein publiée dans le Lancet le 11 octobre 1997 [6]. On y trouve en effet les premiers signes d un impact potentiel du THS sur l incidence du cancer du sein. Selon cette 8

9 étude, le risque de cancer du sein est plus élevé chez les utilisatrice d un THS que chez les non-utilisatrices. Ce travail du Lancet 97 réunit et ré-analyse près de 90% des études épidémiologiques mondiales (15 études de cohorte et 36 enquêtes cas témoins) réalisées sur la relation entre risque de cancer du sein (CS) et THS. Ceci représente 51 études dans 21 pays, soit un total de femmes ayant un CS et femmes indemnes. L analyse principale a porté finalement sur femmes ménopausées parmi lesquelles avaient eu recours à un moment ou à un autre, à un THS. Les estimations du risque de CS associé au THS ont été évaluées en fonction de l âge au moment du diagnostic du CS, de la durée de la ménopause, de l indice de masse corporelle, de la parité et de l âge du premier enfant. En outre, pour réduire autant que possible les biais d estimation, les femmes ont toujours été comparées à celles de la même étude 2. Au sein de la même étude, les auteurs de la méta-analyse ont veillé à ce que seules les femmes d âge, d Indice de Masse Corporelle (IMC), de durée de ménopause et d antécédents obstétricaux identiques soient comparées entre elles. Les principaux résultats de ce travail sont les suivants: (a) Parmi les femmes sous THS ou l ayant interrompu depuis un à quatre ans, le risque relatif d avoir un CS augmente d un facteur de par année d utilisation. Par exemple, une femme ayant utilisé le THS pendant cinq ans et l ayant arrêté depuis quatre ans au plus, voit son risque relatif augmenter de (1.023) 5 = (b) Parmi les femmes ayant utilisé un THS durant au moins cinq ans (soit une moyenne de 11 ans sur l échantillon disponible), le risque relatif relatif est de Ce risque est en fait comparable, selon l étude, à celui de la population des femmes ayant une ménopause tardive, car, parmi celles qui n ont jamais utilisé le THS, le risque relatif de CS augmente de par année après la 2 Ceci permet par exemple d éliminer le biais potentiellement engendré par des habitudes alimentaires liées à la localisation géographique 9

10 ménopause (en effet, au bout de onze ans, (1.028) 11 = 1.35). (c) Cinq ans ou plus après l arrêt du THS, on n observe plus de risque supplémentaire de CS de façon générale, ou par rapport à la durée du THS. (d) Parmi les facteurs favorisant le lien entre CS et THS 3, seuls l IMC et le poids ont un impact significatif. En effet, les femmes de faible IMC ou poids voient leur risque relatif de CS augmenter sous THS. (e) Il n y a pas de variation significative du risque de cancer du sein selon le type d hormones utilisé ni les doses. Toutefois, ce résultat doit être considéré avec précaution car ces informations n étaient disponibles que pour une faible partie de l échantillon. (f) Les CS diagnostiqués chez les femmes ayant été ou étant traitées par THS sont moins avancés cliniquement et donc de meilleur pronostic que ceux de celles qui n ont jamais recouru au traitement. (g) En Amérique du Nord et en Europe, l incidence du CS entre 50 et 70 ans est de 45/1000 chez les femmes non utilisatrices de THS. Par comparaison, le nombre de CS en excès diagnostiqué entre 50 et 70 ans chez les femmes qui ont commencé un traitement THS à 50 ans, est de 2/1000 s il a duré 5 ans, 6/1000 s il a duré 10 ans et enfin 12/1000 s il a duré 15 ans. (h) L influence du THS sur la mortalité due au CS n est pas établie. Il est remarquable que les conclusions (a) à (c) sont vérifiées au sein de chaque étude considérée dans la méta-analyse du Lancet. D autre part, comme le précise l étude du Lancet 97, le point (f) est peut-être lié au meilleur suivi gynécologique des femmes sous THS, qui permet un diagnostic plus précoce. 3 La méta-analyse prend ainsi en considération l âge au moment du diagnostic, les antécédents familiaux, l appartenance ethnique, la durée des études, la taille, le poids, l IMC, l âge des premières règles, le nombre d enfant, l âge du premier enfant, la contraception œstro-progestative au cours des 10 dernières années, la consommation d alcool, le tabagisme, le type de ménopause. 10

11 Finalement, les auteurs de l étude soulignent que ces résultats doivent être replacés dans le contexte de l évaluation du rapport bénéfice/risque associé à l utilisation du THS. Il faut également noter que dans l ensemble des enquêtes, le nombre de femmes ayant utilisé des traitements combinant œstrogènes et progestatifs est très faible, et qu il s agissait principalement d associations d œstrogènes naturels et d acétate de médroxyprogestérone [9]. Au moment de cette étude, les effets à long terme des traitements utilisés en France n avaient pas été évalués. D ailleurs Clavel- Chapelon et Hill (2000) concluaient sur la nécessité d attendre de nouvelles données épidémiologiques et soulignaient que le risque modéré de CS mis en évidence, ne justifie pas, pour le moment, que les cliniciens modifient leur pratique, ni en ce qui concerne la sélection des femmes à traiter, ni en ce qui concerne la durée. ([9], p.1693) 1.2. L étude Women s Health Initiative (WHI) Cette étude [7] a été réalisée pour évaluer l influence de l association œstroprogestative sur le risque coronarien et le risque de CS invasif, qui étaient les critères d évaluation principaux. Les premiers résultats de l étude WHI publiés en juillet 2002 dans le JAMA sont à l origine de la polémique qui a fait rage dans la communauté des gynécologues et qui, dépassant ce cadre par la voix médiatique, a semé le trouble chez les patientes concernées. En effet, devant une incidence trop élevée des cancers du sein et la survenue d événements cardiovasculaires non attendus, le comité de surveillance de l étude décide, le 31 mai 2002, soit environ 9 ans après son début en , d interrompre l essai dans le bras n o 1 (i.e. association œstrogène et progestatif versus placebo) en raison d un rapport bénéfice/risque intolérable. 4 Soit encore après une durée de suivi moyenne de 5,2 ans. 11

12 Présentation de l étude Il s agit d une étude réalisée aux États-Unis, et financée par le National Institute of Health. Elle est randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo à deux bras. Le bras n o 1 inclut femmes ménopausées, d un âge moyen de 63,3 ans, randomisées entre l association continue par voie orale de 0,625 mg/jour d œstrogènes équins sulfoconjugués ou ECE (Prémarin R en France) et de 2,5 mg/jour de MPA (l acétate de médroxyprogestérone n est pas commercialisé à ce dosage en France; il l est à 10 mg dans Gestoral R, à 500 mg dans Farlutal R et aussi dans diverses associations avec l estradiol telles que Divina R ) versus placebo. Notons que ce type d association est très peu utilisé en France. 5 Le bras n o 2 inclut femmes ménopausées hystérectomisées, randomisées entre 0,625 mg/jour d ECE seul versus placebo. La surveillance comporte notamment chaque année un examen clinique et une mammographie. La plupart des femmes ont été contactées par courrier postal direct adressé aux femmes de 50 à 79 ans, ainsi que par des campagnes d annonce dans les médias. Le choix des participantes a été basé sur le recensement de la population U.S. en 1990: il était ainsi nécessaire qu il y ait 20% de femmes appartenant à des groupes raciaux ou ethniques minoritaires. En fait plusieurs ethnies refusent souvent de participer aux essais. Dix des quarante centres de recueillement des données répartis sur tout le territoire étaient plus centrés sur certaines minorités (afro-américaine, hispano-américaine). Au total, seulement 17% de femmes représentant ces groupes raciaux ou ethniques minoritaires ont pu être inclus. Les critères d éligibilité sont: avoir entre 50 et 79 ans le jour de la sélection, être ménopausée (i.e. n avoir pas eu de saignement depuis des mois, ou plus précisément depuis 12 mois de 50 à 54 ans; ou être hystérectomisée; ou avoir toujours été sous traitement hormonal), résider de façon probable dans la même région pour au moins trois ans, signer un consentement informé. Les critères d exclusion 5 Les traitements utilisés actuellement en France sont décrits en Annexe. 12

13 sont nombreux. On y trouve entre autres: avoir une espérance de vie inférieure à 3 ans, être dans l impossibilité de signer un consentement avisé, présenter des caractéristiques empêchant la participation et l adhésion à l étude (démence et addiction), participer à une autre étude randomisée, présenter des risques concurrents (cancer invasif au cours des dix dernières années, cancer du sein ou suspiscion de cancer du sein au moment de l inclusion; infarctus du myocarde ou pathologie trombo-embolique présente ou ancienne, Accident Vasculaire Cérébral (AVC) ou Accident Ischémique Transitoire (AIT) au cours des six derniers mois), présenter des risques liés à une pathologie hépatique ou hématologique sévère, poursuivre une corticothérapie au long cours, présenter une HTA sévère, avoir moins de trois DS que la moyenne au même âge à la DensitoMétrie Osseuse (DMO) (ostéoporose avérée), présenter des signes climatériques sévères incompatibles avec la prise du placebo. 6 Une fois tous ces critères pris en compte, femmes constituant le bras n o 1 ont été randomisées, parmi lesquelles 8506 recevaient l association œstroprogestative et 8102 le placebo Les résultats Il est possible de résumer de façon très générale les résultats de cette étude, tels qu ils ont été publiés en juillet 2002 [7], comme suit: en moyenne, un excès de 19 événements défavorables graves pour femmes a été observé par an dans le groupe œstroprogestatif. Ceci permet de définir l indice global destiné à évaluer le rapport bénéfices/risques, qui prend en compte d autres événements en plus des deux critères principaux que sont le risque coronarien et le risque de CS invasif. En effet, l indice global représente le premier événement pour chaque participante parmi les types suivants: Maladie CardioVasculaire (MCV), AVC, accident thromboembolique, CS, cancer de l endomètre, cancer colorectal, fracture du col du fémur, et mort due à une autre cause. Remarquons ici 6 Pour plus de détails, se référer à Controlled Clinical Trials [10]. 13

14 qu un argument déterminant la décision de démarrer un THS en clinique est l amélioration attendue de la qualité de vie par correction de l hypoœstrogénie: disparition des bouffées de chaleur, amélioration de la symptomatologie génitourinaire, amélioration de la libido, correction des troubles du sommeil, amélioration de l humeur. Or, dans cet indice global, l amélioration de la qualité de vie n a pas été prise en compte (les femmes ayant une symptomatologie invalidante n ont d ailleurs pas été incluses). Relativement au groupe placebo, on a observé en moyenne un excès de 8 embolies pulmonaires, 7 accidents coronariens, 8 accidents vasculaires cérébraux et 8 cancers du sein invasifs. En revanche, toujours en moyenne, 6 cancers colorectaux et 5 fractures du col du fémur on été évités. En fait, l étude WHI, commencée à l automne 1997, aurait du se prolonger jusqu en 2005, après un suivi de huit ans et demi en moyenne. Cependant, les études intermédiaires révèlent dès la fin de 1999 des effets néfastes dans les résultats relatifs aux aspects cardio-vasculaires (accidents coronariens, thromboemboliques et cérébraux) et dans l indice global. Jusqu en 2001, ces effets négatifs sont observés, mais le rapport bénéfice/risque reste incertain. Pour les cancers du sein, les courbes entre les groupes œstroprogestatif et placebo n ont divergé qu après les quatre premières années de traitement. C est au cours de la dixième étude intermédiaire, au printemps 2002 ou encore après un suivi moyen de 5,2 ans, que l indice global permettant d évaluer le rapport bénéfice/risque a franchi la limite admissible pour ce type d étude, atteignant une valeur de 1.15 pour le risque relatif, avec un intervalle de confiance nominal à 95% de [1.03;1.28]. Ce dépassement de l indice global est alors imputé principalement au nombre significativement plus élevé de CS invasifs dans la population traitée par association œstroprogestative. Les CS invasifs diagnostiqués étaient plus grands et à un stade plus avancé dans le groupe traité que dans le groupe placebo. Ainsi, dans les résultats publiés en juillet 2002, 166 patientes traitées ont développé un CS invasif (soit un risque absolu de 38 cas pour femmes- 14

15 années) contre 124 dans le groupe placebo (soit 30 cas pour femmes-années). La différence entre ces deux groupes (+8/10000) est significativement positive puisque le risque relatif est de 1.26 avec un intervalle de confiance nominal à 95% de [1.00;1.59]. D un point de vue strictement statistique, le fait que la valeur 1.00 appartienne à l intervalle de confiance nominal ne permet pas en principe de conclure à la significativité de la différence entre les deux groupes. En outre, comme le souligne le rapport de JAMA dans le paragraphe intitulé analyse statistique p.325, cet intervalle de confiance nominal ne tient pas compte des problèmes inhérents aux tests statistiques multiples (entre différentes périodes et entre différentes catégories de résultats), problèmes présents dans cette étude. Par conséquent, le Tableau 2 p.326 présente également les intervalles de confiance ajustés à 95% (dernière colonne) pour tenir compte des comparaisons multiples. Celui correspondant au CS invasif inclut alors des valeurs inférieures à l unité [0.83;1.92] et ne permet par conséquent pas de conclure à une différence significative entre les deux groupes. Ces résultats laissent donc présumer un impact néfaste du THS utilisé sur l incidence du CS invasif, mais à ce stade, la preuve scientifique n en est pas apportée. Finalement, c est l addition du risque accru de CS invasif aux risques vasculaires déjà observés qui a provoqué l interruption de l étude. C est vraisemblablement la raison pour laquelle le CS a pris une telle place au cœur de la polémique Les biais de l étude Très rapidement après la publication des résultats, l étude WHI a été critiquée en France comme sur le plan international, tant au niveau du protocole qu au niveau de l interprétation des résultats. Par exemple, dès septembre 2002, le Président de l International Menopause Society (IMS) fait part de ses réserves dans la revue Climacteric [11]. Il critique, entre autres, les critères d inclusion qui ne reflèteraient pas la pratique clinique habituelle des indications du THS, si bien que l échantillon de femmes étudié 15

16 n est pas représentatif de la population habituellement traitée. Les deux tiers des femmes incluses avaient plus de 60 ans et 21% plus de 70 ans. De fait, la moyenne d âge est de 63,3 ans contre 51 ans d âge moyen de la ménopause en Europe. En outre, une grande proportion de ces femmes étaient vraisemblablement porteuses de lésions athéroscléreuses pré-existantes: 7 à 8% avaient des antécédents cardio-vasculaires, 36% une hypertension artérielle, 12,7% une hypercholestérolémie, 34% étaient obèses, 49% étaient des fumeuses anciennes ou actuelles, 4,4% étaient traitées pour diabète, 6,9% par statines et 19% sous aspirine. De plus, les antécédents familiaux de CS étaient retrouvés chez 16% des femmes incluses et 10% étaient nullipares 7. Il est également remarquable que 0.9% des femmes traitées avaient un antécédent de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire, 1,3% avaient un antécédent d intervention de revascularisation coronaire et 3% avaient un antécédent d angine de poitrine: ce type de caractéristiques a toujours été considéré comme une contre-indication absolue à l instauration d un THS en France. Les conclusions tirées de cette étude ont été également au mieux nuancées, au pire remises en question. Toujours selon le Président de l International Menopause Society (IMS) en septembre 2002, et pour ce qui concerne plus particulièrement le CS 8, il n y avait en fait aucune différence entre le groupe traité et le groupe placebo pour le cancer in situ. Pour le cancer invasif, le risque relatif était de 1.26, mais ce risque n est pas apparu dans les quatre premières années. Les femmes qui avaient bénéficié d un THS avant leur inclusion (26%) avaient un risque vraisemblablement supérieur. En effet, les autres (74%) présentent un risque relatif de 1.06 seulement, non significativement différent de l unité avec un intervalle de confiance nominal à 95% de [0.81;1.38], voir [7] p.328. Dans la métaanalyse du Lancet 1997, il avait été constaté que ce risque disparaissait 5 ans après l arrêt du THS et que les cancers diagnostiqués étaient de meilleur pronostic. Par 7 La nulliparité est un facteur de risque du CS. 8 Par souci de concision, nous renvoyons le lecteur à la référence [11] pour la remise en question des résultats relatifs aux autres événements. 16

17 conséquent, une période de 5,2 ans semble trop courte pour être impliquée dans la carcinogenèse, mais pourrait seulement révéler un cancer pré-existant. Enfin, sachant qu il faut un délai d au moins 7 ans pour observer les effets préventifs du THS (sur l os par exemple), il faut s interroger sur le pourquoi de cet arrêt prématuré et rappeler qu aux États-Unis, la menace médico-légale peut influencer les auteurs de telles études. 9 Sur le plan statistique, que nous avons eu l occasion de mentionner plus haut, les conclusions ont été fortement nuancées six mois plus tard dans La Revue Prescrire [12]: Seul l excès de risque d accidents thromboemboliques (thromboses veineuses profondes et/ou embolies pulmonaires) reste statistiquement significatif après ajustement pour un nombre élevé de comparaisons. (p.31) En particulier, comme nous l avons déjà souligné, l excès de risque de CS invasif n est pas significatif après ajustement des statistiques de l essai pour tenir compte des comparaisons multiples. Même si le rapport du JAMA 2002 fait état de la nécessité de cet ajustement, il n en est pas tenu compte dans le commentaire des résultats, qui selon les auteurs: [...] se concentre en priorité sur les résultats utilisant les statistiques non ajustées, et repose aussi sur la convergence parmi les catégories de diagnostics, les données convergentes d autres études, et sur la plausibilité biologique, pour l interprétation des résultats. (p.325) Un autre élément remarquable de la discussion de l étude WHI est qu il n ait jamais été fait mention du fait que, outre l excès de risque d accidents thromboemboliques, le seul élément restant significatif après ajustement statistique est la diminution du nombre de fractures ostéoporotiques qui ne sont ni vertébrales, 9 Communiqué de l AFEM du 15/07/02 À propos de l arrêt de l étude WHI. 17

18 ni du col du fémur. Au total, l indice global affiche un risque relatif de 1.15 luimême non significativement différent de l unité après ajustement de l intervalle de confiance ([0.95;1.39]). En outre, la mortalité totale n a pas été différente entre les deux groupes : on observe 1/10000 décès en moins par année dans le groupe traité comparé au groupe placebo, la différence étant bien entendu non significative L étude Million Women Study (MWS) L étude britannique Million Women Study, publiée dans le Lancet en août 2003 [8], a pour but d analyser la relation entre THS et risque de CS, ainsi que la mortalité liée à ce traitement. La démarche retenue par la MWS diffère fondamentalement de celle de la WHI puisqu il s agit ici d une étude de cohorte et non pas d une étude randomisée. Elle est venue renforcer les premières conclusions de la WHI et ainsi attiser la polémique au sujet du THS et des risques de CS possiblement induits Présentation de l étude Elle a été initiée par le National Health Service Breast Screening Programme (NHSBSP) 10, lui-même crée en Le NHSBSP invite chaque femme britannique âgée de 50 à 64 ans inscrite dans ses registres à un dépistage systématique du CS par le biais d une mammographie. Tous les trois ans, ces femmes reçoivent un courrier leur proposant ce dépistage. Ainsi, chaque année, environ 1 million de femmes participent à ce dépistage et 5000 CS sont détectés au Royaume-Uni. La MWS est donc une étude de cohorte qui a débuté en 1996 et s est poursuivie jusqu en Cent centres de dépistages répartis sur tout le territoire ont enregistré les données et les ont transmises à un centre coordinateur. Au total, l étude devait recruter 1 million de femmes ménopausées. En pratique, chaque femme recevait un courrier contenant l invitation au dépistage et un questionnaire relatif à l étude. Les principaux aspects de l étude sont décrits en 1999 dans la revue Breast 10 Il s agit de l analogue de notre Institut National de la Santé. 18

19 Cancer Research [13]. En 1999, les auteurs observent qu en 1996, 75% des femmes ont retourné un questionnaire complet. Pour éviter le biais de l angoisse générée par la réception à la fois d une convocation au dépistage et d un questionnaire, ils ont, entre 1994 et 1995, envoyé 6000 convocations dont la moitié seulement était accompagnée du questionnaire. Cela leur a permis de constater que 71% des femmes ayant accepté le dépistage ont également renvoyé le questionnaire, ce qui est proche des 75% habituellement observés. Ce questionnaire comportait quatre pages, et toute femme incluse signait un consentement éclairé et d engagement à un suivi d au moins 3 ans. Un numéro de téléphone était à sa disposition afin de répondre aux éventuelles questions soulevées par le questionnaire. Les questions portaient sur le mode de vie, les origines socio-économiques et démographiques, les antécédents personnels et familiaux de CS, les antécédents chirurgicaux (hystérectomie), l âge de la puberté, du premier enfant, de la ménopause, l IMC, les traitements hormonaux (type, nom des molécules, durée dans le temps et doses) jusqu alors entrepris. En 1999, les auteurs estiment le risque d erreur de rentrée des données au centre coordinateur de l ordre de 1% (contrôles électronique et humain). Ils estiment que ces données sont transmises et analysées très rapidement puisque 50 questionnaires sont ainsi introduits dans la base de données chaque semaine. Le suivi des CS: Chaque centre du NHSBSP fournit chaque année un bilan de son activité et donc le détail des CS détectés par mammographie. L ensemble de ces données est régulièrement croisé avec celles de chaque participante à la MWS, révélant ainsi pour chacune d entre elles la localisation de la tumeur, son histologie, son grade, sa taille, son stade invasif local ou régional ainsi que sa réponse aux récepteurs hormonaux. De cette façon, même si les convocations sont réitérées tous les 2 à 3 ans, le taux de survenue de CS dans cet intervalle est pris en compte. Le suivi de la mortalité: Les décès des femmes incluses (nom, date de naissance) sont comparés au registre des décès britanniques. Seules les femmes 19

20 décédées dont un des antécédents principaux est un cancer invasif du sein ou dont le décès est directement attribué à un CS seront finalement prises en compte dans les résultats de l étude Les résultats Les résultats sont finalement basés sur le suivi de femmes recrutées entre 1996 et 2001, qui n avaient pas d antécédents de CS au moment de leur inclusion. La moyenne d âge est de 55,9 ans. La durée moyenne de suivi des femmes est de 2,6 ans pour l incidence de CS, et de 4,1 ans pour la mortalité liée au CS. Sur les femmes enregistrées, (soit 50%) ont reçu ou reçoivent encore un THS. Au départ, les femmes incluses étaient soit en préménopause (63153), soit en périménopause (77833), soit ménopausées (828923). Parmi ces dernières, on distingue celles qui le sont depuis moins de 5 ans (237689), depuis 5 à 9 ans (295168), depuis 10 ans et plus (296116). 11 Entre 1996 et 2001, sur l ensemble des femmes incluses, 9364 CS ont été diagnostiqués et 637 décès par CS invasifs ont été enregistrés. En moyenne, ces CS ont été diagnostiqués après 1,2 an de suivi, et les décès sont survenus 1,7 an après le diagnostic. Constatant que le risque relatif de CS dépend fortement du statut vis-à-vis de la ménopause, les auteurs de l étude ont choisi de présenter les résultats sur le groupe homogène des femmes ménopausées. En effet, parmi les femmes n ayant jamais recouru au THS, le risque relatif de CS invasif comparé aux femmes préménopausées, est de 0.75 (IC à 95%=[0.68;0.82]) pour les femmes périménopausées et de 0.63 (IC à 95%=[0.58;0.68]) pour les femmes ménopausées. 12 Au sein de ce groupe des femmes ménopausées, le risque relatif de 11 Si l âge de la ménopause était imprécisable (114201), on distingue alors les femmes âgées de 50 à 52 ans hystérectomisées avant la ménopause (45968), les femmes de 50 à 52 ans ayant reçu un THS avant la ménopause (60606) et enfin celles n ayant donné aucune information sur la date de la survenue de la ménopause (7627). 12 Les intervalles de confiance, ou IC, que nous reportons ici sont corrigés par la méthode décrite dans [14], pour rester valides dans la comparaison de deux groupes même si aucun de ceux-ci n est le groupe de référence. Ils ne correspondent pas à ceux donnés par les auteurs dans 20

21 CS est significativement plus élevé chez celles qui ont utilisé ou utilisent un THS comparé à celles n en ayant jamais utilisé : il s élève à 1.43 (IC à 95%=[1.36;1.50]). Celles qui l utilisaient encore au moment de l étude voient ce risque relatif passer à 1.66 (IC à 95%=[1.58;1.75]) et le risque relatif de mourir de ce CS s élever à 1.22 (IC à 95%=[1.00;1.48]). En revanche, le risque relatif de CS disparaît à l arrêt du traitement (1.01 avec un IC à 95%=[0.94;1.09]) tout comme celui d en mourir (1.05 avec un IC à 95%=[0.82;1.34]). En effet, les femmes ayant stoppé le THS depuis moins de 5 ans, entre 5 et 9 ans, et depuis 10 ans ou plus, ont un risque relatif de CS respectivement de 1.04, 1.01 et 0.90, valeurs qui ne sont pas significativement différentes les unes des autres et qui ne sont pas significativement différentes du risque relatif du groupe n ayant jamais eu recours au THS. En ce qui concerne l impact de la nature du traitement hormonal substitutif, on distingue quatre catégories : œstrogènes, association œstroprogestative, Tibolone 13, et autres (autres types de préparations ou inconnus), correspondant respectivement à , , et 9548 femmes. Le risque relatif du groupe œstrogènes est de 1.30 (IC à 95%=[1.21;1.40]), celui du groupe œstrogène et progestatifs est de 2.0 (IC à 95%=[1.88;2.12]) et celui du groupe Tibolone est de 1.45 (IC à 95%=[1.25;1.68]). L augmentation du risque est maximale pour le groupe œstogènes + progestatifs. La quatrième catégorie comprend 618 femmes ayant suivi un traitement progestatif exclusif, dont le risque relatif de CS s élève alors à 2.02 (IC à 95%=[1.05;3.89], soit une p-value de 0.04). Ce chiffre, bien que significatif à 4%, doit cependant être considéré avec prudence car il ne correspond qu à 9 cas de CS diagnostiqués au total sur cette sous-population. À l inverse, pour les 1196 femmes utilisant un THS par voie vaginale ou autre localisation, le risque relatif n est plus que de 0.67 (IC à 95%=[0.30;1.49]), mais il n est pas les tableaux mais à ceux représentés sur les schémas [8]. 13 La Tibolone est un stéroïde synthétique structurellement proche de la 19 norethistérone, considéré actuellement comme un THS par l AFSSAPS. Celle-ci a un effet de type œstrogénique démontré sur les bouffées de chaleur et les symptômes urogénitaux (indication pour laquelle elle a l AMM). Quelques études auraient démontré un effet protecteur sur la DMO mais il n y a pas d étude clinique sur la prévention du risque fracturaire. Actuellement commercialisée en France sous le nom de Livial R, elle n est pas remboursée par la Sécurité Sociale [3]. 21

22 significativement différent de l unité (p-value de 30%). Finalement, quelque soit la nature du THS, on retrouve le résultat précédent selon lequel dès l arrêt, le risque relatif de CS disparaît. Aucune différence significative n est observée en fonction du type d œstrogènes (conjugués équins ou estradiol), de leur posologie, ou de la voie d administration. De même, aucune différence n apparaît entre les trois progestatifs utilisés au Royaume-Uni : MPA, norethistérone et norgestrel, ni entre traitement séquentiel et continu. En revanche, la durée du traitement influe significativement sur le risque relatif de THS pour le groupe œstroprogestatifs uniquement: il passe de 1.7 (IC à 95%=[1.56;1.85]) pour moins de 5 ans de traitement à 2.21 (IC à 95%=[2.06;2.37]) pour plus de 5 ans. Dans les groupes œtrogènes seuls et Tibolone, le risque relatif augmente également en fonction de la durée du traitement, mais on ne peut exclure qu il reste identique une fois prise en compte l incertitude de l estimation (écart-type ou IC à 95%). Enfin, le risque relatif de CS a été trouvé significativement plus élevé chez les femmes minces (IMC < 25kg/m2) que chez celles dont l IMC est plus élevé: 1.97 (IC à 95%=[1.82;2.14]) et 1.46 (IC à 95%=[1.36;1.58]) respectivement, et ici encore de façon plus marquée pour l association œstrogènes et progestatifs que pour œstrogènes seuls. Avant d en souligner les limites, il est important de rappeler ici les éléments nouveaux apportés par cette étude au sujet du risque de CS sous THS: L augmentation du risque avec œstrogènes seuls est observée quelque soit la nature, la voie d administration et la posologie. L augmentation du risque est observée avec les trois progestatifs utilisés au Royaume-uni, sans différence entre schémas séquentiel et continu. Une augmentation du risque a été observée pour la première fois avec la Tibolone. 22

23 Les biais de l étude L échantillon retenu dans cette étude paraît pour le moins étonnant en ce que le groupe des femmes ménopausées affiche un risque spontané de CS plus faible que celui des femmes encore réglées : le risque relatif des premières par rapport aux secondes est de 0.63 [0.58;0.68]. Cette caractéristique va totalement à l encontre des données de l épidémiologie 14, et porte à croire que le risque de CS sur l échantillon étudié (restreint aux femmes ménopausées comme nous l avons mentionné) est sous-évalué. Comme le souligne le Professeur Henri Rozenbaum dans son analyse de l étude MWS 15 : Conséquence de ce phénomène, si le risque de cancer a été sous-évalué chez les femmes non traitées, celui observé sous THS est peut-être par contre-coup sur-évalué; rappelons que le risque global observé ici : 1.66 est supérieur à celui de l étude WHI ou à celui de la méta-analyse du Lancet : 1.3 dans ces deux publications. La même remarque s applique aux associations œstroprogestatives : RR = 2 contre 1.3 lors de l étude d intervention WHI. D autres biais de recrutement ont également été soulignés par [15]. Selon lui, il est établi que les femmes qui effectuent des dépistages réguliers ne sont pas représentatives de la population. De plus, celles qui participent à ces dépistages, parce que concernées, sont plus souvent sous THS et plus au courant des risques. Elles s engagent donc plus volontiers dans une étude de ce type, motivées par leur anxiété voire même par des symptômes potentiellement annonciateurs de CS, tels que des nodules révélés par auto-palpation. Il est de ce point de vue remarquable que les CS détectés au moment du recrutement ou très vite après soient bien plus nombreux que dans la population dans son ensemble. En outre, 14 Selon [5], le risque de cancer du sein par décennie chez la femme est de: 0.59% à 39 ans, 1.8% de 40 à 49 ans, 2.52% de 50 à 59 ans, 2.73% de 60 à 69 ans, 2.41% de 70 à 79 ans et 2.05% après 80 ans. 15 Voir L analyse du mois, Septembre 2003, site web de l AFEM: 23

24 le délai entre l inclusion et le diagnostic de CS ou le décès paraît incroyablement court. Selon [15], il est même possible que ce biais explique le risque relatif accru mis en évidence par la MWS. Il remet également en cause le résultat selon lequel le risque diminue aussitôt le traitement arrêté : d après lui, la différence de risque entre les femmes sous THS et celles qui l ont stoppé peu de temps auparavant pourrait aussi être imputable à ce biais. Une autre critique formulée à l égard de cette étude est le mode de collecte des données : les renseignements relatifs au traitement hormonal sont collectés une fois pour toutes lors de l inclusion dans l échantillon, et ne sont pas ré-actualisés pendant le suivi. Par conséquent, la fréquence des changements éventuels de traitement n a pu être évaluée avec toute la rigueur nécessaire. Selon [3], la principale critique de cette étude est d ailleurs la non-fiabilité des données concernant le traitement puisqu on considère qu au moins 30% des femmes ont changé de traitement après avoir rempli le questionnaire, donnée non prise en compte dans l analyse finale de l étude Conclusion d étape Des trois études mentionnées ici, on peut retenir les conclusions suivantes: si augmentation du risque relatif de CS chez les femmes sous THS il y a, elle est faible. Selon le Lancet 1997 et la MWS, ce risque disparaît rapidement à l arrêt du traitement. Comme le soulignent, entre autres, C. Azoulay [3] et H. Rozenbaum 16, ceci plaide fortement en faveur d un effet promoteur et non initiateur du THS sur le CS. Enfin, selon la WHI et la MWS, c est l association œstroprogestative qui conduit au risque relatif de CS le plus élevé chez les femmes sous traitement. Citons brièvement l étude HERS prise en compte par l AFSSAPS au regard des effets cardiovasculaires du THS. Celle-ci retient un nombre réduit d observations, s élevant à 2763 femmes sous THS, avec la particularité qu elles ont des antécédents cardio-vasculaires. L étude HERS I [16] a été publiée en 1998 après 4 ans de suivi. 16 Voir L analyse du mois, Septembre 2003, site web de l AFEM: 24

25 Table 1: Résumé des résultats RR CS RR CS (arrêt 5 ans) Mortalité Lancet (1997) 1.35 [1.21;1.49] (ns) (nd) WHI (2002) 1.26 [1.00;1.59] (ns) (nd) -1/10000 f-a (ns) MWS (2003) 1.66 [1.58;1.75] 1.01 [0.94;1.09] (ns) 1.22 [1.00;1.48] (ns) (ns): non significatif au seuil de 5%. (nd): non disponible. En 2002, l étude HERS II [17], poursuit l analyse sur les femmes ayant continué l association MPA et ECE ( soit 2321 femmes) pendant une moyenne de 2,7 ans, soit un total moyen de 6,8 ans. Le risque relatif de CS s élève à 1.27 [IC à 95% = 0.84;1.94] et n est donc pas significativement différent de l unité. L intervalle de confiance très large révéle une estimation du RR très approximative, vraisemblablement en raison de la petite taille de l échantillon observé. Notons qu il s agit avant tout d une étude de prévention secondaire du risque cardiovasculaire, a priori peu pertinente pour l évaluation du risque de CS. Si à cela on ajoute la courte durée du suivi de l étude HERS, on peut dès à présent s étonner que ses conclusions en matière de CS aient été retenues par l AFSSAPS pour formuler les recommandations présentées dans la section suivante Les recommandations de l AFSSAPS en décembre 2003 [18] Les premières recommandations de l AFSSAPS (juillet 2002-janvier 2003) Dès la parution de l étude WHI en 2002, l AFSSAPS fournit plusieurs communiqués de presse alertant les prescripteurs sur l intérêt de réévaluer très attentivement chaque THS. Même si les recommandations de l AFSSAPS ont pris en compte l ensemble des nouvelles données, concernant en particulier les risque de CS et d accidents cardio-vasculaires, nous nous concentrerons dans ce qui suit sur le risque de CS, bien que tout à fait conscients de l importance et de la concomitance de l ensemble des risques. 25

26 Ainsi, dès le 12 juillet 2002, l AFSSAPS attire l attention de chaque prescripteur sur les points suivants: - Toute prescription d un THS dans les indications autorisées doit être précédée d un interrogatoire et d un bilan clinique et biologique pour rechercher les contre-indications et les facteurs de risque. - L intérêt d un renouvellement d un THS doit être évalué régulièrement par le médecin traitant. Ensuite, en octobre 2002, l AFSSAPS réunit un groupe d experts pour travailler sur les données cliniques et épidémiologiques disponibles, afin d émettre des recommandations sur le bon usage du THS. En janvier 2003 paraît alors une première mise au point sur le THS de la ménopause, au moyen d une lettre adressée à chaque prescripteur. Basées sur les résultats de l étude WHI et des études HERS I et II, brièvement évoquées plus haut, les recommandations sont les suivantes: i) Chez la femme présentant des troubles fonctionnels liés à la carence œstrogénique: - Un THS peut être instauré si la patiente le souhaite, à la dose minimale efficace, tant que durent les symptômes. Dans cette indication, le rapport bénéfice/risque du THS reste favorable à court terme (moins de 5 ans). ii) Chez les femmes ménopausées ayant des facteurs de risque d ostéoporose: - Que la femme ait des troubles climatériques ou non, un THS peut être administré après recherche de facteurs de risque d ostéoporose 17 et éventuellement mesure de la Densité Minérale Osseuse (DMO). 17 Ménopause précoce ou iatrogène, antécédents de fractures non traumatiques à l âge adulte chez la femme ou chez un parent au premier degré, masse adipeuse faible, prise de certains médicaments (gluco-corticoïdes), consommation de tabac et d alcool, déficit en calcium et vitamine D, certaines affections potentiellement inductrices d ostéoporose (hypogonadisme, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie). 26

27 - Le THS doit être instauré, à la ménopause, le plus précocément possible. L effet sur la DMO augmente avec la dose d œstrogènes. - La durée recommandée de traitement est d environ 5 ans. Au-delà, il est difficile de formuler des recomandations compte tenu du risque de survenue d effets indésirables, en particulier celui de CS, qui est corrélé à la durée du traitement et à l âge. - La perte osseuse reprend à l arrêt du traitement. Elle est identique à celle des femmes de même âge non traitées. - Les traitements alternatifs sont les biphosphonates 18 et le raloxifène 19. On manque encore de données sur leur utilisation au-delà de 5 ans. iii) Chez les femmes sans trouble fonctionnel et sans facteur de risque d ostéoporose: - Le THS ne doit pas être prescrit de manière systématique. Il doit être décidé au cas par cas, en fonction de la situation et des souhaits de la femme, en l informant de l ensemble des bénéfices attendus et des risques potentiels. iv) Quelle que soit l indication, il est rappelé que: - Le traitement est individuel. Le rapport bénéfice/risque doit être établi pour chaque femme et réévalué régulièrement, au moins une fois par an. 18 Les biphosphonates (Didronel R, Fosamax R, Actonel R ) sont de puissants freinateurs de la résorption osseuse mais sont indiqués dans le traitement curatif de l ostéoporose avérée et de ses complications, par exemple en cas de tassement vertébral. 19 Le raloxifène (Evista R, Optruma R ) fait partie des SERM qui agissent sur les récepteurs œstrogéniques et sont utilisés en prévention et traitement de l ostéoporose. L étude Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) en cours a révélé son action sur l os vertébral, sur la réduction du risque de CS œstrogéno-dépendant, mais il augmenterait le risque de thrombose veineuse profonde dans les mêmes proportions que le THS. Il n est remboursé qu en cas d ostéoporose postménopausique avérée avec au moins une fracture. 27