2ème Colloque biennal 12 mai 2007

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1 Jean Luc Baucherel Président de la Fondation Groupama pour la Santé Président de Groupama Notre Fondation a été créée en 2000 à l occasion des célébrations du Centenaire de Groupama. Notre Groupe étant le 1 er assureur santé en France, nous avons souhaité nous investir dans une action de mécénat et nous avons immédiatement choisi de participer à la lutte contre les maladies rares. Pourquoi ce choix? D une part, parce que nous avons considéré que les maladies rares méritaient d être mieux connues, reconnues et soutenues. D autre part, parce qu aucune Fondation d entreprise ne s était encore engagée au service des personnes atteintes et de leurs proches. Depuis sept ans, donc, la Fondation Groupama pour la Santé se consacre exclusivement aux maladies rares avec un triple objectif : apporter une aide financière aux projets qui nous sont présentés par les associations de malades ; soutenir la recherche médicale sur ces maladies ; favoriser la diffusion de l information auprès de tous les publics directement ou indirectement concernés. Le colloque de ce jour est consacré aux maladies rares de la trame conjonctive. Pourquoi ce choix? Tout d abord, parce que ce thème est familier à notre Fondation en raison des liens qu elle a développés depuis quelques années, à travers plusieurs projets avec les associations comme l Association Française du Syndrome de Marfan, l Association Maladie de Rendu-Osler, l Association des Syndromes d Ehlers-Danlos ou Cutis Laxa International. De plus, le Centre médico-chirurgical de réadaptation des Massues à Lyon, créé par Groupama en 1960, possède des compétences en chirurgie des cas complexes de la neuroorthopédie, de la rééducation et de la prise en charge de certaines des maladies rares du tissu conjonctif. Ensuite, grâce à l Association Française du Syndrome de Marfan, nous avons rencontré le Professeur Henri Plauchu, Professeur de Génétique à l Université Claude Bernard à Lyon et Chef du Service de Génétique Clinique des Hospices.

2 Civils à Lyon, dont les travaux sur les maladies rares du tissu conjonctif font autorité et qui a bien voulu présider ce colloque. J ai le sentiment que chacun d entre nous trouvera intérêt à s enrichir des connaissances scientifiques et médicales, et donc à espérer en de futures thérapies et, aussi, à échanger et à partager des préoccupations communes, pour que le diagnostic et le traitement de ces trois maladies rares soient davantage pris en compte par tous ceux qui ont un rôle à jouer dans la recherche, la thérapeutique et les conditions de vie des patients. Notre Fondation saura faire connaître et prendra à son compte les messages qui auront été transmis. C est l objectif de ce colloque, au-delà des informations reçues, de faire se rencontrer ceux qui, chacun dans son registre, avec ses compétences et son expérience, apportent leur contribution à une meilleure connaissance des maladies rares pour les vaincre plus efficacement. Pour la Fondation Groupama pour la santé, ce colloque constitue un encouragement à poursuivre et à amplifier ses actions au service des malades et de leurs associations, comme au service de la recherche.

3 Professeur Henri Plauchu Professeur à l Université Claude Bernard de Lyon Chef du service de génétique de l Hôtel Dieu de Lyon SYNDROME D EHLERS-DANLOS, MALADIE DE MARFAN, MALADIE DE RENDU-OSLER: DIAGNOSTIQUER TOT, TRAITER A TEMPS La maladie d Ehlers-Danlos, le syndrome de Marfan et la maladie de Rendu-Osler qui présentent des tableaux cliniques spécifiques bien différents - ont en commun de concerner la matrice extra-cellulaire ou tissu conjonctif, c'est-à-dire le tissu qui entoure les cellules, notamment des vaisseaux, à travers lequel passent les ordres destinés à activer les voies de signalisation intra-cellulaires. Parmi tous les organes ainsi fragilisés, les vaisseaux revêtent une importance particulière puisque, alors qu ils doivent résister, toute rupture met le patient gravement en danger. Les vaisseaux au cœur des enjeux Le principal enjeu de ces maladies est donc l enjeu vital lié à leurs complications vasculaires - anévrismes, dissections, ruptures -, graves. C est dire l importance de les diagnostiquer au plus tôt pour prévenir ces complications. Ainsi: Parallèlement aux béta-bloquants, les progrès de la chirurgie ont transformé le pronostic du syndrome de Marfan, dont l espérance de vie a augmenté de 30 ans dans la deuxième partie du 20e siècle. L embolisation intra-artérielle des fistules et dilatations de la maladie de Rendu-Osler évite la survenue d accidents cérébraux, AVC ou abcès, et le recours à la chirurgie d exérèse partielle du poumon. Si l on ne dispose aujourd hui d aucun traitement, chirurgical ou médicamenteux, de la maladie d Ehlers-Danlos vasculaire, il est tout aussi essentiel de la diagnostiquer tôt, pour contrôler, voire éviter, certaines situations à haut risque, comme les grossesses (liées à un risque vital de 25%) ou la pratique très risquée de vaso-occlusions endo-artérielles.

4 Maladie d Ehlers-Danlos vasculaire, syndrome de Marfan et maladie de Rendu-Osler sont aussi des affections chroniques et «multi-organes», ce qui en complique d autant le diagnostic et impose une organisation de prise en charge pluri-disciplinaire. Par ailleurs, certaines questions restent encore posées, dont la réponse pourrait préciser encore et «enrichir» le tableau clinique: les ruptures vasculaires cérébrales font-elles partie de la maladie d Ehlers-Danlos ou du syndrome de Marfan, la sensibilité particulière aux infections dans la maladie de Rendu-Osler relève t-elle du même trouble génétique que les anomalies vasculaires? Sensibiliser pour prévenir La complication est encore trop souvent inaugurale de la maladie. C est dire qu il est crucial de sensibiliser Les patients qui doivent s investir dans la prévention des complications et être aussi consciencieux dans leur propre surveillance que le sont les équipes qui les prennent en charge. Le travail des associations, qui informent, motivent et soutiennent, et ont, à cet égard, un rôle précieux. Les médecins et particulièrement les spécialistes concernés comme les urgentistes, les cardiologues, les (neuro) chirurgiens viscéraux et les pneumologues, qui ne connaissent pas assez ces maladies et les situations trompeuses auxquelles elles peuvent les confronter. Comme d autres maladies génétiques, les maladies de la trame conjonctive sortent de «l orphelinat». Si de nombreux progrès ont été réalisés, beaucoup restent à faire. Les uns et les autres ont été et seront le fruit de la mobilisation plurielle, des scientifiques, des praticiens, des associations et des individus.

5 Docteur Jérôme Perdu Coordonnateur du Centre National de Référence des Maladies Vasculaires Rares. Département de Génétique Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris. LE SYNDROME D EHLERS-DANLOS VASCULAIRE Le syndrome d Ehlers-Danlos vasculaire est une maladie génétique rare de transmission autosomique dominante. Il correspond à l ancien type 4 de ce groupe hétérogène de maladies héréditaires du tissu conjonctif. La maladie est liée à des anomalies du collagène III, composant essentiel de la matrice extra-cellulaire de la peau, des capsules articulaires, de la paroi des artères, du côlon sigmoïde et de l utérus. Le tableau morphotypique est inconstant. Le morphotype facial, en «visage de madone», est classiquement défini par l association d un aspect cerné des yeux lié à l atrophie de la graisse sous-cutanée péri-orbitaire, d une hypoplasie des lobules des oreilles, de lèvres horizontales minces et peu ourlées, d une arête du nez mince et droite, et d un aspect creux des joues. La peau est pâle, veloutée, fine laissant transparaître les vaisseaux sous-cutanés, particulièrement sur le décolleté. Sur cette peau fragile se constituent des hématomes ou des plaies spontanément, laissant des cicatrices chéloïdes, atrophiques, parfois papyracées. L aspect décharné, prématurément vieilli des mains et des pieds est appelé acrogérie. L hyperlaxité articulaire est souvent discrète ou absente et prédomine sur les petites articulations des mains. Les complications viscérales font toute la gravité de la maladie. La première complication survient en moyenne à 23,5 ans. Il s agit avant tout de complications artérielles, les lésions typiques étant des dissections, anévrysmes, anévrysmes disséquants ou ruptures spontanées des vaisseaux de moyen calibre particulièrement les troncs supra-aortiques, les branches digestives de l aorte et les axes ilio-fémoraux. L atteinte

6 aortique ascendante est décrite mais n est pas particulièrement évocatrice de la maladie. L atteinte artérielle fait tout le pronostic de la maladie. Les complications coliques se présentent habituellement comme des péritonites stercorales par rupture spontanée du sigmoïde. Les complications utérines son liées au risque de rupture de l utérus gravide en fin de grossesse. Le diagnostic est moléculaire. Il peut cependant être suggéré par des critères cliniques. Majeurs : peau fine et translucide, rupture ou fragilité artérielle, digestive ou utérine, ecchymoses extensives, morphotype facial caractéristique. Mineurs : acrogérie, hyperlaxité des petites articulations, rupture tendineuse ou musculaire, pied-bot en varus équin, varices de développement précoce, fistule artérioveineuse carotido-caverneuse, pneumo- ou hémopneumothorax, rétraction gingivale, syndrome d Ehlers-Danlos vasculaire dans la famille, mort subite inexpliquée chez un parent proche. En présence d au moins 2 critères majeurs, il est consensuellement recommandé de proposer au patient la réalisation d un test génétique. Seule la mise en évidence d une mutation pathogène du gène COL3A1 apporte un diagnostic de certitude. La prise en charge est multidisciplinaire. Elle fait appel à une équipe constituée des multiples spécialistes, expérimentés dans la pathologie, nécessaires à une prise en charge globale et optimale des patients. Après une consultation clinique initiale, un bilan paraclinique non invasif artériel et un test génétique peuvent être proposés, le soutien psychologique étant alors mis en œuvre immédiatement et poursuivi tout au long d un parcours diagnostique actuellement encore long (3 à 6 mois). Le soutien psychologique est tout particulièrement important lors du rendu du résultat moléculaire. La fréquente errance diagnostique initiale, la confrontation à un pronostic vital sombre, la stigmatisation possible d un aspect physique particulier et les interrogations sur l atteinte des descendants sont autant de difficultés auquel le patient doit faire face avec l aide du psychiatre, véritable pilier d un groupe pluridisciplinaire. Le traitement Le traitement médical repose sur des mesures prophylactiques qui doivent être soigneusement expliquées puis remises au patient sous forme écrite, associées aux coordonnées de l équipe référente. Les ponctions artérielles sont proscrites et le contrôle de pression artérielle un objectif majeur. Le maintien d un transit régulier est essentiel et la réalisation de coloscopie est classiquement proscrite. La prise en charge des grossesses dans ce contexte est affaire de spécialistes.

7 Au plan médicamenteux, aucune donnée scientifique n étaye aujourd hui la prescription de béta-bloquants, recommandés pourtant par certaines sociétés savantes par analogie avec la maladie de Marfan. L étude BBEST, actuellement en cours, évalue l impact du celiprolol sur la morbimortalité en prévention primaire des complications dans le syndrome d Ehlers- Danlos vasculaire. Le traitement des complications artérielles est habituellement en première intention médical. Cependant, des gestes endovasculaires peuvent être réalisées en optimisant les conditions techniques de l anesthésie, du geste lui-même confié à des mains entraînées, et de la surveillance post-procédure. En raison de la fragilité des vaisseaux, la chirurgie n est le plus souvent qu un dernier recours. La sensibilisation des médecins et l information des malades sont une nécessité. Recommandations et conseils font l objet de documents pratiques et didactiques élaborés par le centre de référence de l HEGP et disponibles en ligne.* *

8 Professeur Guillaume Jondeau Centre de référence du Syndrome de Marfan Hôpital Bichat, Paris LE SYNDROME DE MARFAN Le syndrome de Marfan est une maladie génétique héréditaire, de transmission autosomique dominante, témoin - dans la grande majorité des cas d une mutation du gène de la fibrilline de type 1, molécule étroitement associée aux fibres d élastine. Une affection multi-organique Le syndrome de Marfan peut s exprimer, à des degrés respectifs divers, à travers l atteinte de différents organes. Atteinte squelettique Typiquement, les sujets sont grands, ont des bras longs et de grandes jambes (dolichosténomélie), leurs mains dans certaines postures ressemblent à une araignée (arachnodactylie). Le sternum peut être déformé, projeté en avant ou en arrière et des déformations rachidiennes de type cyphoscoliose peuvent imposer la chirurgie, lorsqu elles sont très prononcées. Le pied est fréquemment plat. Atteinte oculaire Le globe oculaire est souvent allongé, à l origine d une myopie à risque de décollement de la rétine. Mais le signe le plus significatif est l ectopie du cristallin (mauvais positionnement), présente chez environ deux tiers des patients, dès la naissance ou à l age adulte, qui peut retentir sur la vision et justifier l exérèse chirurgicale avant que survienne la luxation complète. Atteinte cardio-vasculaire L atteinte cardio-vasculaire, caractérisée par la faiblesse de la paroi aortique, conditionne le pronostic vital. Elle peut concerner : l aorte, dont la dilatation implique surtout le risque de dissection ou de rupture aortique, mais aussi de fuite de la valve aortique, conséquence de la dilatation proximale de l aorte ascendante la valve mitrale, dont le prolapsus est responsable de fuite valvulaire (généralement minime) chez un quart des patients

9 Autres atteintes D autres organes peuvent être touchés : La peau, fine, sujette fréquemment aux vergetures Le canal rachidien, qui peut se dilater au niveau lombaire avec survenue possible d une hernie avec méningocèle Les poumons, avec la survenue, classique, de pneumothorax spontané Des situations d urgence Le syndrome de Marfan expose patient et médecins à des situations d urgence La dissection aortique Révélée par une grande douleur thoracique, une tamponnade ou un choc hémorragique, elle constitue LA grande urgence, vitale. La suspecter impose de la confirmer, grâce aux techniques d imagerie adaptées, et d en mettre en œuvre le traitement. Le pneumothorax Responsable d une douleur thoracique qui le révèle, il faut en faire le diagnostic différentiel d avec la dissection et mettre en œuvre des mesures thérapeutiques qui dépendent de son importance. Le décollement de rétine Les symptômes imposent l examen ophtalmologique d urgence et la confirmation du diagnostic la chirurgie. Les éléments du diagnostic Les critères qui permettent de poser le diagnostic de syndrome de Marfan se retrouvent parmi les critères de Gand. Ils comprennent des critères majeurs ectopie du cristallin, dilatation de l aorte ascendante, dissection aortique, ectasie de la dure-mère, critères génétiques et des critères mineurs, différemment associés selon que le sujet a ou n a pas un parent direct atteint. Deux situations spécifiques La grossesse La grossesse est possible chez une femme atteinte du syndrome de Marfan, sous certaines conditions, car elle pose des problèmes : Pour elle-même, puisque la grossesse pourrait générer un risque accru de dilatation ou de dissection aortique qui impose, toujours, une surveillance échocardiographique plus serrée et, parfois, une césarienne. Pour l enfant, puisqu il y a un risque de transmission de 50%. S il est impossible de prédire la sévérité de son atteinte, indépendante de celle de sa mère, l anomalie génétique c'est-à-dire la mutation en cause, différente d une famille à une autre doit être identifiée pour pouvoir réaliser un diagnostic anténatal et proposer éventuellement une interruption de grossesse.

10 L enfance Le diagnostic est évoqué chez l enfant soit devant un symptôme révélateur le plus souvent squelettique ou oculaire soit par dépistage systématique. Les signes cliniques sont les mêmes que ceux de l adulte mais le tableau, souvent pauvre dans les premières années, se complète progressivement au cours de l évolutions de l enfant, ce qui explique les difficultés du diagnostic. Le traitement Le traitement médical Fait appel à deux composantes : Les règles hygiéno-diététiques et, essentiellement, la proscription de certains sports, violents, de combat ou de contact. Le traitement pharmacologique Aujourd hui seuls les béta-bloquants ont démontré une efficacité sur la prévention de la dilatation aortique, grâce à leur action sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Mais les résultats d une étude en cours avec le losartan pourraient inscrire les inhibiteurs de l angiotensine II à l arsenal thérapeutique L antibioprophylaxie de l endocardite d Osler s impose en cas de fuite valvulaire. La chirurgie Comporte le remplacement de l aorte initiale (ascendante), la plus fragile, auquel on peut associer le remplacement de la valve aortique par une bioprothèse ou une prothèse mécanique La chirurgie mitrale ne s impose que rarement.

11 Docteur Sophie Dupuis-Girod Praticien Hospitalier Service de Génétique, Centre de référence - Hospices civils, Lyon LA MALADIE DE RENDU-OSLER La maladie de Rendu-Osler est une maladie génétique, de transmission autosomique dominante et d expression vasculaire. Trois gènes responsables sont aujourd hui connus endogline, ALK et SMAD4 (plus rarement) - qui interviennent sur la voie de signalisation du Transforming Growth Factor (TGF béta), acteur de l angiogenèse et de l organisation de la matrice extra-cellulaire. Et d autres gènes sûrement impliqués sont en cours d étude (HHT3 et HHT4). Le diagnostic Le diagnostic de maladie de Rendu-Osler repose sur les 3 Critères de Curaçao : Les épistaxis (saignements de nez) Spontanées, variables par leur âge d apparition et leur sévérité, elles peuvent bénéficier de traitement de traitements locaux, ou chirurgicaux, au laser. Les anémies, parfois sévères, qu elles entraînent imposent traitement au fer ou transfusions, dans l attente du résultat d essais thérapeutiques en cours (acide tranexamique, thalidomide ) Les télangiectasies cutanéo-muqueuses, Lenticulaires, de localisations caractéristiques - lèvres, extrémités des doigts, langue, palais et conjonctives elles peuvent faire l objet d une prise en charge ORL ou dermatologique, au laser. Le caractère familial de ces deux symptômes. Les complications et leur prise en charge La maladie de Rendu-Osler est responsable de complications, essentiellement fistulisantes mais aussi infectieuses.

12 Les fistules pulmonaires Les fistules artério-veineuses pulmonaires constituent une des complications les plus fréquentes. Leur diagnostic est posé grâce essentiellement à l imagerie : échocardiographie de contraste, scanner Il est indispensable de les dépister, même en l absence de signe clinique, car elles se compliquent elles-mêmes d accidents très souvent trompeurs, parfois révélateurs et graves : accidents vasculaires ou abcès cérébraux. Leur traitement, autrefois chirurgical, repose aujourd hui sur l embolisation avec des ballonnets ou des coils (spires métalliques) et sur l antibioprophylaxie Les fistules hépatiques Présentes chez 30 à 60% des patients, elles sont souvent asymptomatiques. Il est pourtant capital de les dépister car elles contre-indiquent la biopsie qui pourrait être proposée devant une image trompeuse de nodule. Elles sont responsables d une symptomatologie variable, de l hépatomégalie sensible à l hypertension portale ou à l insuffisance cardiaque. Le traitement en est délicat : l embolisation est, en effet, après avoir été quasiment abandonnée, aujourd hui rediscutée, et le seul traitement pour les formes très sévères est la transplantation hépatique. Les fistules cérébrales et médullaires Beaucoup moins fréquentes, elles signifient le risque de rupture hémorragique, de sombre pronostic. Pourtant, l attitude face au dépistage est plus partagée. Le bénéfice pour le patient n est, en effet, pas systématique. Selon leurs caractéristiques, elles relèvent de la chirurgie, de l embolisation ou de l abstention thérapeutique. Les complications infectieuses Les infections sont plus fréquentes chez les patients porteurs de la maladie de Rendu-Osler. Ce sont essentiellement des abcès cérébraux à germes anaérobies multiples au décours de soins dentaires ou des infections extra-cérébrales (septicémies, arthrites, ostéomyélites à staphylocoque doré) après manipulations nasales pour épistaxis Le cas particulier des enfants Certains enfants porteurs de la maladie de Rendu-Osler entrent précocement dans la maladie, à la suite d une complication inaugurale, pulmonaire ou neurologique. Ces situations imposent la question du dépistage précoce. Il n y a pas aujourd hui de consensus, entre une attitude radicale qui encourage, comme aux Etats-Unis, une imagerie très précoce et une attitude française, plus nuancée. L importance de l information Dépister pour prendre en charge avant la survenue des complications est essentiel. C est dire l importance D une structure associative comme l AMRO, partenaire et relais D un réseau de professionnels comme celui constitué autour du Centre de Référence des Hospices Civils de Lyon.

13 Professeur Marc Brodin Professeur de Santé Publique à la Faculté de Médecine Denis Diderot, Paris VII Président du Comité National Consultatif de labellisation des Centres de Référence LES CENTRES DE REFERENCE Créés par le Plan national maladies rares , les Centres de Référence ont pour objectif de reconnaître l excellence d équipes médicales, alors «labellisées» pour remplir les missions que ce Plan définit ; elles répondent à deux préoccupations majeures: Structurer des filières de soins spécialisées qui soient facilement «repérables» par les patients et les familles, mais aussi par les médecins non spécialistes, pour améliorer l accès au diagnostic, alors plus précoce, et à une prise en charge multidisciplinaire globale et cohérente. Développer recherche et expertise pour améliorer les connaissances et les pratiques professionnelles et apporter une aide éclairée aux autorités sanitaires et administratives en charge de l élaboration des protocoles et référentiels de bonnes pratiques. A la suite des quatre vagues successives d appels à projets lancées depuis le déploiement du Plan, 132 entités sont aujourd hui labellisées, qui couvrent quelques maladies rares. Ce résultat se situe légèrement au-dessus des prévisions initiales : 50% des Centres sont localisés en Ile de France et 50% en province, majoritairement dans le sud. Le Plan prévoit l évaluation des Centres : autoévaluation après 3 ans de fonctionnement et évaluation externe à la fin de la période de labellisation de 5 ans. Cette démarche d évaluation va donc commencer, simultanément au déploiement - pour renforcer le «maillage» du territoire et permettre la prise en charge des patients au plus près de leur vie du réseau de centres de compétences. Aujourd hui, globalement 80% des choix réalisés satisfont médecins et patients. S exprime dans ce consensus un constat: celui d un réel progrès tant du côté des familles que des avancées professionnelles. Des dysfonctionnements sont encore possibles, en l occurrence dans moins de 20% des cas. On peut y trouver des explications, différentes d une situation à l autre : L examen progressif des dossiers, qui se fait au fur et à mesure des candidatures, gêne quelque peu une vision globale et peut amener à regarder certains choix différemment au temps T1 d au temps TO.

14 La démarche de labellisation, volontaire, est très personnalisée. Elle lie, en effet, fortement le centre à son coordonnateur. C est pourquoi tout mouvement significatif, tout changement à la tête d une équipe impose une nouvelle demande, le dépôt d un nouveau dossier, pour vérifier que la nouvelle configuration d environnement professionnel répond aux exigences de la labellisation. La labellisation d une équipe qui appartenait à un ensemble constitué peut amener des asynchronismes là où il avait harmonie entre les contributions individuelles à une construction collective. La dénomination des centres, souvent peu explicite quant au champ des pathologies couvertes, peut créer des confusions, néfastes à la fluidité du fonctionnement. Les moyens affectés et leur allocation font l objet d une vigilance et d une traçabilité très variable d un établissement, d une structure administrative à l autre. Forte de ce «modèle», la France pilote le dossier à l échelle européenne. Si les deux approches sont assez différentes : aménagement de l offre en Europe, origine et capacité de production de connaissances en France, le jeu européen a un sens et une dynamique, particulièrement pour les maladies très rares auxquelles il offre une capacité de réponse qu un échelon national ne peut pas produire. Il y a peu encore, on ne parlait pas des maladies rares. Aujourd hui, leur prise en compte est une réalité dont les Centres de Référence constituent l expression et le pivot.

15 Gisèle Cullerier Membre de l Association Française du syndrome de Marfan Gisèle Cullerier est entrée dans la maladie à l occasion d un épisode douloureux aigu, d abord étiqueté comme rachidien puis de stress. Ce n est qu au bout de 10 jours que le diagnostic de pneumothorax, puis de dissection aortique liée à un syndrome de Marfan est posé. Inopérable en raison de la localisation de la dissection aortique, Gisèle mène aujourd hui une vie difficile, handicapée par le traitement et la fatigue. «J ai appris en même temps un pneumothorax, une dissection aortique et le syndrome de Marfan! Je me suis sentie extrêmement seule et démunie. La rencontre avec l association a été un grand soulagement et un grand soutien. Je ne me sentais plus seule. C est pourquoi j ai choisi de lui accorder aujourd hui une grande partie de mon énergie. J ai eu beaucoup de chance, mais ma vie quotidienne relève du parcours du combattant. Je supporte mal les béta-bloquants, qui me fatiguent énormément. Mais il semble que je ne puisse m en passer. Chaque jour est différent et je ne sais jamais ce que je serai capable de faire. Il m est impossible de gérer mon emploi du temps. La perte d énergie est très difficile à vivre. Les maux de tête aussi, provoqués par l atteinte oculaire récemment diagnostiquée. S ajoutent à ces difficultés le scepticisme des autres qui ne "voient" pas mon handicap et l idée lancinante de l épée, ou plutôt des deux épées, de Damoclès au dessus de ma tête. Il est important que les médecins connaissent les signes qui ne trompent pas, comme certaines de nos particularités physiques ou les signes de complications (douleur en coup de couteau dans le dos ) et aient conscience de la difficulté de notre vie "après", pour prévenir et nous aider. Chacun a son Marfan. Mais nous partageons tous la souffrance liée à la fatigue et à la menace.»

16 Aline Fron - Dutel Membre de l Association Française des Syndromes d Ehlers-Danlos Victime d un pneumothorax opéré à la naissance, Aline Fron sera une enfant puis une adolescente considérée comme fragile. A la suite d un premier accouchement un malaise cardio-respiratoire brutal fait poser le diagnostic de prolapsus d un pilier de la valve mitrale, opéré aussitôt. C est au décours de l intervention que le diagnostic est évoqué au sein l équipe chirurgicale. Il sera confirmé après consultation et bilan au Centre de Référence. A posteriori de nombreux points d alerte sont identifiés : un père décédé prématurément d un accident vasculaire cérébral, une sœur atteinte Depuis son diagnostic, Aline va bien. Elle mène une vie professionnelle et familiale normale. Elle, son mari, et leur petit garçon, ont adopté une petite fille. «Après le coma dans lequel j ai été plongée au décours de l intervention cardiaque, j ai eu besoin de reprendre possession de moi, de mon corps et j étais persuadée de savoir de quoi j allais mourir. Ce n est plus le cas. Je n ai aucun reproche à faire aux médecins, qui ne peuvent pas tout savoir. Mon histoire, c est l histoire de la chance, celle d être au bon endroit au bon moment. Mais elle est illustrative. Que l on pose et me donne un diagnostic précis a été un soulagement, rapidement suivi par la prise de conscience de ce qu il signifiait. Mais comprendre ce qui arrive permet de continuer à avancer. Ce n est pas sans angoisse, bien sûr. D autant que je ne sais pas très bien ce que signifie "soyez vigilants et attentifs". A quel moment dois-je me dire " là, je suis en danger "? Le message des médecins n est pas assez clair. Si je veux être vigilante, je dois savoir. Mon histoire n est pas que mon histoire. C est aussi celle de mon entourage. Celle de mon conjoint, à la fois protecteur et stimulant, à qui je renvoie mes propres craintes et qui m envoie les siennes, avec qui je parle car il faut parler. Celle de mon fils dont je ne sais pas s il est atteint, car les médecins sont très réticents à pratiquer un dépistage, pour ne pas perturber son éducation. Mais on se construit tout au long de sa vie et une information bien administrée doit être bien vécue. Quant à moi, je ne me sens pas responsable qu il puisse être touché. On n est pas coupable de ce qu on ne maîtrise pas. Si j ai un message, c est " il faut vivre! "».

17 Docteur Jean-Claude Bernard Médecin de Médecine physique et réadaptation CMCR des Massues, Lyon Les anomalies rachidiennes, au premier rang desquelles les scolioses, constituent classiquement une porte d entrée en Médecine Physique et Réadaptation sur les maladies de la trame conjonctive et particulièrement sur le syndrome de Marfan. Une annonce lourde de sens Déjà, lors de l examen clinique initial, puis au vue des difficultés croissantes à maîtriser l évolution de la déformation rachidienne par corset, le diagnostic est évoqué. Le médecin de réadaptation ne peut néanmoins affirmer le diagnostic sans recours à des examens et à des avis complémentaires ce qui ne manque pas d inquiéter les patients et/ou leurs parents. La scoliose qu ils croyaient «banale» s ouvre alors sur une maladie beaucoup plus compliquée et plus grave qui peut à l extrême, mettre en jeu le pronostic vital. Il est d autant plus important de savoir reconnaître ce syndrome (cette maladie de Marfan) que l on peut être amené à opérer la scoliose ou la déformation rachidienne mais dans un contexte de risque vasculaire particulier que le chirurgien et l anesthésiste doivent contrôler. Plus le diagnostic est précoce, moins l errance diagnostique a duré, mieux est vécue l annonce de la chirurgie possible, qui est pourtant source supplémentaire d angoisse. La prise en compte de la douleur Les douleurs poly-articulaires de l adulte, dans le syndrome de Marfan notamment, peuvent bénéficier d aides techniques, de contention souple, d une rééducation adaptée. Malheureusement, trop peu de centres et trop peu de malades disposent d une unité de médecine physique et réadaptation. Les liens entre praticiens, pour ne pas dire les réseaux, prennent ici toute leur valeur. Le bénéfice de l ergothérapie L ergothérapie n est pas, chez ces patients, question de confort mais constitue un facteur de prévention des lésions et des complications (préservation des disques intervertébraux, prévention des douleurs ) Les aides techniques prescrites et les conseils donnés aux patients concourent à l ergonomie rachidienne (économie du rachis) en particulier aux cours des tâches quotidiennes et professionnelles et dans l aménagement de l environnement au travail comme à la maison.

18 Les limites physiques lors des efforts et/ou lors de la pratique des activités sportives sont alors le fait de l état cardiovasculaire, qui détermine aussi le pronostic. La natation est le plus souvent possible. Il est essentiel d accroître la sensibilisation à ces maladies pour limiter, quelque soit la porte d entrée, les retards diagnostiques, qui peuvent être parfois lourds de conséquence.

19 Roland Elkoubi Vice-Président de l Association Maladie de Rendu-Osler L association Maladie de Rendu-Osler, présidée aujourd hui par madame Michèle Perrault, a été créée en 1992 pour : Faire connaître la maladie de Rendu-Osler Les médecins, en général, connaissent mal les maladies rares et il est essentiel de les y sensibiliser pour permettre un diagnostic et une prise en charge plus rapides Ecouter et soutenir les malades et leur famille La maladie de Rendu-Osler est une affection très handicapante, en raison, notamment, des saignements intempestifs qu elle provoque, à l origine d isolement social et professionnel. La composante psychologique et émotionnelle, souvent insuffisamment prise en compte par les médecins, y prend, en l absence de toute solution significative, une dimension particulière. Informer sur les différents traitements possibles Si on ne dispose d aucune thérapeutique efficace sur les hémorragies, sinon la transfusion pour réparer la perte sanguine, des progrès ont été accomplis dans la prise en charge des fistules artério-veineuses pulmonaires que l on sait aujourd hui occlure par voie vasculaire. Intervenir auprès des pouvoirs publics, services administratifs et sociaux pour une meilleure prise en charge de la maladie Encourager la recherche sur tous les aspects de la maladie. Elle dialogue et travaille en étroite collaboration avec les médecins du réseau clinique de spécialistes hospitaliers de la maladie de Rendu-Osler créé en 2002 à l initiative du Professeur Henri Plauchu, Chef du service de Génétique de l'hôtel-dieu de Lyon et coordonnateur du Centre de Référence, avec l'aide de l'inserm, de l'afm et de l AMRO- France. Si la maladie de Rendu-Osler - comme les autres maladies de la trame conjonctive et, plus globalement, les maladies rares - sort de l anonymat, il reste beaucoup à faire, notamment à la recherche de solutions thérapeutiques. L association Maladie de Rendu-Osler y participera.

20 Docteur Marie-Noëlle Gaveau-Glantin Psychiatre Présidente de l Association Française des Syndromes d Ehlers-Danlos Syndrome d Ehlers-Danlos vasculaire : l épée de Damoclès La fragilité des artères et des organes creux, à l origine d accidents vasculaires et de perforations, constitue une menace vitale pour ces adultes jeunes. Toutes les avancées récentes, auxquelles l association a participé et participe, visent à mieux identifier et contrôler cette menace : Les essais thérapeutiques, comme l étude BBEST Le passeport européen édité par l AFSED La création d un centre de référence L élaboration en cours d une carte «d identité» dont tous les porteurs du syndrome devraient bénéficier dès la suspicion du diagnostic Les avancées diagnostiques réalisées grâce à l identification du gène spécifique du SEDV IV et à la caractérisation possible (étude en cours) de signes pathognomoniques à la biopsie cutanée Et démontrent la nécessité d une réelle prise en compte de la maladie, tant par les médecins et les équipes soignantes que par les autorités sanitaires. Syndrome d Ehlers-Danlos hypermobile : limiter le handicap Cette forme, qui représente environ la moitié des cas, est la plus gênante sur le plan fonctionnel. Caractérisée notamment par des luxations articulaires multiples et récidivantes, c est une affection douloureuse, handicapante, qui altère la qualité de vie et impose souvent une adaptation du projet professionnel et de vie. Avec la médecine physique et de réadaptation, le conseil et les recettes d ergonomie constituent une composante importante de la prise en charge et l association en favorisant les contacts et le partage - y joue un rôle significatif : appareillages, «trucs» techniques et posturaux

21 L AFSED: un rôle multiple Fondée en 1997, l Association Française des Syndromes d Ehlers-Danlos intervient dans : L information sur la maladie, aux patients et à leurs proches, aux médecins comme au public (fiches techniques, «SED l Info», bibliographie médicale informatisée, réunions...) L écoute, l aide, le conseil et le soutien aux patients et à leurs proches, grâce à une cellule d écoute Stimulation de la recherche (soutien financier, collaboration logistique )

22 Paulette Morin Présidente de l Association Française du syndrome de Marfan OBJECTIF : QUALITE DE VIE L Association Française du syndrome de Marfan, créée en 1995, s est d abord attachée à faire connaître la maladie, grâce à nombre de documents, fascicules et réunions. Aujourd hui, elle poursuit ses actions d information parallèlement à des initiatives destinées à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes. Pour encourager la prévention des dilatations aortiques, elle a mené en collaboration avec le conseil médical et scientifique un travail dont les résultats, aujourd hui publiés, ont révélé un sous usage des béta-bloquants alors que leur efficacité n est plus à démontrer. Une carte d urgence, élaborée en partenariat avec le Ministère de la santé et Orphanet, est distribuée à tous les malades et une fiche d urgence à destination des urgentistes et médecins du SAMU est en cours d élaboration avec Orphanet. Un travail de consensus et de bonnes pratiques diagnostiques (degré de sub-luxation du cristallin) et thérapeutiques (techniques de remplacement) à l égard des lésions ophtalmologiques est aussi en cours. Le travail de l association et le Plan national Maladies Rares ont fait évoluer la situation du Syndrome de Marfan en sensibilisant à la maladie en contribuant à l acceptation, voire à l encouragement, de l association elle-même par les médecins en démontrant la valeur ajoutée d un travail en commun, au bénéfice de tous et surtout des patients. Le Syndrome de Marfan reste néanmoins sous-diagnostiqué, malgré les signes d alerte, et l entrée en maladie se fait encore trop souvent à travers un accident grave, voire mortel. D autres encore ne sont pas pris en charge par des structures vraiment spécialisées. C est pourquoi l association veut s attacher dans les prochains mois à obtenir des ressources pour les Centres de Compétence qui seront bientôt labellisés.

23 Mais l association délivre aujourd hui un message d espoir : diagnostiquée tôt, bien suivie, bien traitée notamment par les béta-bloquants, instaurés avant que les dégâts tissulaires soient installés - la maladie permet une vie de bonne qualité, aussi longue que celle de la population générale.

24 Docteur Emmanuelle Chaleat-Valayer Médecin de médecine physique et réadaptation CMCR des Massues, Lyon SYNDROME D EHLERS-DANLOS HYPERMOBILE : L IMPORTANCE DE LA PRISE EN CHARGE LOCOMOTRICE La prise en charge du problème locomoteur des patients atteints d un Syndrome d Ehlers- Danlos hypermobile fait appel à la concertation entre parents et enfants et à une indispensable pluridisciplinarité qui associe le médecin de médecine physique et réadaptation, qui définit et pilote le projet thérapeutique, à différents professionnels: kinésithérapeutes, ergothérapeutes, assistantes sociales, psychiatres, algologues Elle repose sur trois concepts, ou modèles, déployés simultanément : Le modèle biomédical La prise en charge des luxations vise à en prévenir et limiter les conséquences délétères. Pour éviter le cercle vicieux douleur repos, néfaste, il est très important de voir les malades précocement et de réaliser un travail de renforcement musculaire qui doit être adapté pour stabiliser les articulations. Les phases douloureuses imposent l utilisation d orthèses de repos. Le modèle environnemental Adapter l environnement quotidien du patient doit lui permette d accomplir les gestes de sa vie quotidienne en limitant l expression de son hyperlaxité. Cette partie de la prise en charge fait appel aux appareillages de maintien des articulations et d aide à la fonction. Le modèle psycho-socio-culturel Il est important d amener les patients à se réajuster sur le plan social et familial et à s autoprendre en charge - grâce, notamment, à la prise de conscience des mécanismes de leur maladie - à acquérir une nouvelle maîtrise de son corps et de lui.

25 Cette démarche nécessite de restaurer la confiance du patient en la médecine, altérée souvent par un parcours diagnostic et médical erratique, de bien appréhender ses attentes pour ne pas le décevoir, d avoir conscience du ressenti disloquant et des visions d avenir très angoissantes qu il peut avoir. La prise en charge locomotrice du Syndrome d Ehlers-Danlos hypermobile relève donc d une démarche de collaboration, sur des années, entre professionnels et entre équipe professionnelle et patient, qui doit permettre au maximum le maintien souhaitable «dans la vie» sociale et professionnelle.

26 Docteur Isabelle Franco Psychiatre, Algologue aux Hospices Civils, Lyon LA DOULEUR DANS LE SYNDROME D EHLERS DANLOS DES SUJETS JEUNES Les patients atteints de Syndrome d Ehlers-Danlos, et particulièrement du syndrome de type 3 dit hypermobile, dominé par les atteintes articulaires, sont des sujets jeunes, qui souffrent et sont très invalidés, dont la qualité de vie est très affectée. Souvent diagnostiqués tardivement, après un parcours médical à obstacle au cours duquel on a pu les étiqueter psychosomatiques, ce sont des sujets déstructurés, anxieux, inquiets de leur espérance de vie, de leur devenir social et professionnel, de leur possibilité de procréer, du handicap L ensemble de la démarche de prise en charge de leur douleur doit donc être pluridisciplinaire, associant l écoute physique et psychologique à l approche scientifique et clinique. L évaluation Prendre en charge et soulager la douleur de ces patients c est participer à limiter le handicap. De plus, le traitement est fondamental, pour éviter le cercle vicieux de la douleur chronique, extrêmement difficile à éradiquer une fois installée, source de souffrance psychologique et de désinsertion sociale. C est dire l importance d une évaluation soigneuse des phénomènes douloureux, garante d un traitement adapté. Après l appréciation du vécu et de l état psychologique du patient, on pratique une exploration clinique de la douleur. Les questionnaires d évaluation (importance de la douleur) et de schéma corporel (localisation) permettent d apprécier et de chiffrer selon l échelle simple EVA la douleur de fond, ressentie en continu les douleurs aigues, souvent fréquentes (20 à 30 par jour) et violentes, de type arrachement, broiement, torsion qui imposent l utilisation des cannes anglaises ou du fauteuil roulant alors même que la motricité proprement dite n est pas altérée.

27 D autres questionnaires visent à préciser le vécu émotionnel, qualitatif de la douleur l état thymique du patient, anxiété, dépression (échelle HAD) la qualité de vie (échelle SF 36) Le traitement La synthèse de la gravité et des qualificatifs de la douleur réalisée à l issue de cette évaluation ouvre les voies du traitement, pharmacologiques et/ou autres : rééducation fonctionnelle adaptée, relaxation, sophrologie, acupuncture Le traitement médicamenteux repose essentiellement sur 3 classes pharmacologiques : Les douleurs nociceptives, liées à des masses musculaires déficientes ou des articulations qui font mal, justifient les antalgiques de palier 1 ou 2, rarement de palier 3 (réservés aux patients multi opérés). Les antidépresseurs tricycliques ont démontré leur utilité, car efficaces à la fois sur la dépression, le sommeil et la douleur. Les antiépileptiques sont indiqués dans les douleurs neuropathiques, fulgurantes, mal tolérées, dont les effets délétères sont particulièrement lourds, jusqu à l intention suicidaire. Une grande importance doit être portée au maintien de la vigilance des patients, qui doivent rester actifs le plus possible et être acteurs de leur traitement et contribuer au suivi et à l adaptation de leur protocole. A côté du traitement proprement dit, on préconisera et on encouragera une véritable attitude de vie : apprendre les postures à préserver pour que de possibles attitudes vicieuses n aggravent pas les dégâts articulaires, lutter contre le fauteuil roulant et les appareillages, rester synchrone avec l extérieur, vivre au milieu des autres, rester maîtres d eux-mêmes. La Charte nationale de prise en charge de la douleur ne mentionne pas les maladies rares en général et le Syndrome d Ehlers-Danlos en particulier. Ce n est pas pour autant que ces patients ne peuvent pas bénéficier d une démarche adéquate. Pour eux, aussi, la douleur n est pas une fatalité.

28 Ingrid Sorin Membre de l Association Française des Syndromes d Ehlers-Danlos Ingrid Sorin est atteinte d un Syndrome d Ehlers-Danlos hyper mobile. Après différents diagnostics rhumatismaux ou psychosomatiques et plusieurs interventions, le diagnostic est posé alors qu elle a 17 ans. Ingrid, jusqu il y a peu éducatrice spécialisée, suit actuellement une formation de webmaster pour pouvoir gérer à la fois maladie et emploi. «Riche de mon histoire et de mon expérience, je demanderais aux médecins de nous écouter et de ne pas chercher à nous faire entrer absolument dans les schémas qu ils connaissent plutôt que d imaginer ce qu ils pourraient ne pas connaître. Il est important qu ils cherchent et avancent avec nous. Je sais maintenant que plus on est pris tôt, avec moins de luxations, moins importantes sont les conséquences. Aux patients, en recherche de diagnostic ou même diagnostiqués, je recommanderais d être tenaces, de s imposer! Rester vigilante, ne rien prendre qui "assomme" malgré la douleur est essentiel à une gestion à peu près satisfaisante du quotidien. Ceci dit, je ne sais où sont mes membres que parce qu ils sont douloureux. Je suis continuellement à l écoute de mon corps, car si je ne le suis pas, je suis foutue. J en sais plus sur moi que les médecins, au point de précéder les questions qui ne me seraient pas posées. Je suis aussi en recherche permanente de solutions, petites ou grandes, pour pallier l hyperlaxité. Il faut être d autant plus créatif qu elles ne sont «efficaces» qu un certain temps. J ai trouvé dans l association des informations, des recettes, des solutions et, surtout, d autres références qui m ont fait appréhender qu il n y avait pas que moi et que certains de mes symptômes, que je pouvais considérer comme des embêtements " à côté", font aussi partie de la maladie. Quelque part c est rassurant.

29 Il est important que la maladie soit connue et reconnue, pour que les patients puissent être aidés au mieux dans la vie quotidienne, par la sécurité sociale, la Cotorep Il faut, aussi, qu ils existent des structures adaptées centres, écoles spécialisées adaptées à nos problèmes et à nos besoins.»