LYMPHOME NON HODGKINIEN

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1 09/06 - POINTVIRGULE Crédit photographique : BSIP - Phanie Caisse Centrale de Réassurance Société anonyme au capital de D R.C.S Paris B , rue de Courcelles Paris - France Tél : 33(0) Fax : 33(0)

2 Sommaire Ce livret n a pas la prétention d être exhaustif. Il propose une mise à jour des connaissances d une maladie récente en regroupant les dernières informations scientifiques communiquées. - Septembre Préambule PRÉAMBULE Chapitre A LA MALADIE Chapitre B LES FACTEURS DE RISQUES Chapitre C DIAGNOSTIC Chapitre D TRAITEMENTS ET PERSPECTIVES Chapitre E ASSURANCE

3 Préambule PRÉAMBULE. Pour mieux comprendre cette pathologie, nous rappellerons les organes du système lymphoïde : Le thymus et la moelle osseuse Organes lymphoïdes centraux ou primaires, ils sont colonisés par les cellules souches lymphoïdes qui assurent leur différenciation en lymphocytes B ou T. Si le thymus régresse à l âge adulte, la moelle osseuse continue son travail toute la vie. Les cellules souches primitives sont dites totipotentes car elles donnent naissance aux 3 lignées de cellules retrouvées dans le sang périphérique : - globules rouges ou hématies - plaquettes - différentes familles de globules blancs ou leucocytes : - monocytes ; - macrophages ; - lymphocyte pro-t ; - lymphocytes pro-b. Outre sa fonction d organe producteur de cellules sanguines, la moelle assure la différenciation et la maturation des lymphocytes B impliqués dans la défense de l organisme contre les agents infectieux. 4 5

4 Préambule Les organes lymphoïdes périphériques Ils comprennent les ganglions lymphatiques déjà décrits lors de la parution du livret «Maladie de Hodgkin» En résumé Organes lymphoïdes centraux : thymus ; moelle osseuse. Organes lymphoïdes périphériques : ganglions lymphatiques ; rate ; le «MALT» ou tissu lymphoïde et immunitaire commun des muqueuses, comprend le «BALT», formations lymphocytaires des voies aéro-digestives et le «GALT», formations lymphocytaires des voies digestives ; de plus le «MALT» contient la majorité des cellules immunitaires de l organisme. Quelques définitions de techniques modernes servant de base tant au diagnostic qu aux traitements et suivi des lymphomes : Cytologie : étude de la cellule du point de vue de sa constitution intime, de sa forme et de son évolution. La cytologie de dépistage est en première ligne en tant qu examen non invasif. Immunohistochimie : procédé de détection des éléments d un complexe immun (Immunoglobuline, complément, antigène) au niveau des tissus et des cellules, par des méthodes d immunofluorescence ou immunoenzymatique. Cytogénétique : branche de la génétique qui étudie les rapports entre la transmission des caractères héréditaires des individus et les aspects des cellules particulières à l hérédité, essentiellement ceux des chromosomes et des gènes. Elle permet l établissement du caryotype (équipement chromosomique) et la classification des observations chromosomiques. Biologie moléculaire : partie de la biologie traitant des structures moléculaires. On connaît maintenant la structure et le mode d action des acides nucléiques et des protéines, les molécules de base de la matière vivante. 6 7

5 Préambule La découverte des mécanismes de l hérédité fut un énorme progrès. Le rôle des molécules dans le métabolisme, mécanisme produisant l énergie nécessaire à la vie, fut un énorme pas dans l avancée médicale. Dans certaines tumeurs, une translocation chromosomique spécifique peut être détectée par une méthode d amplification génique (PCR). Cette partie de la biologie permet, grâce à l utilisation des sondes génétiques (fragment d ADN qui s hybride avec sa séquence d ADN complémentaire à la cellule) d identifier des micro-organismes, des maladies héréditaires ou des tumeurs. Le génie génétique ouvre la voie à la fabrication des médicaments (vaccins). 8 9

6 Chapitre A LA MALADIE. Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) rassemblent plusieurs entités qui dérivent essentiellement de la prolifération clonale d un lymphocyte B ou T. Ces tumeurs sont essentiellement ganglionnaires dans leur site initial d atteinte et leur point de départ, contrairement aux leucémies, est périphérique c est-à-dire en dehors du thymus et de la moelle osseuse. L histologie seule permet de différencier ces lymphomes de la Maladie de Hodgkin par l absence de la cellule de Reed Sternberg Histoire Hermann BOERHAVE fut l un des premiers à étudier les cadavres pour découvrir les causes de la maladie et de la mort. Giovanni MORGAGNI entreprit d établir une relation de cause à effet entre les lésions constatées chez le cadavre et la sémiologie clinique. BICHAT développe la méthode anatomo-clinique à Paris. Naissance du microscope optique. VIRCHOW en Allemagne fit la base de la classification histopathologique des lésions. BRILL et SYMMERS décrivent des lymphomes «giganto-folliculaires» à évolution lente. Naissance de la microscopie électronique et histochimie. Immunohistochimie et biologie moléculaire se développent. La classification des lymphomes prend en compte les données de la cytologie, de l immunohistochimie, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire. Épidémiologie Le Lymphome Malin Non Hodgkinien (LMNH) se définit en France par : nouveaux cas estimés en 2000 ; 3,6 % de la totalité des cancers ; 10 11

7 Chapitre A il se situe au 6 ème rang chez l homme et chez la femme par sa fréquence ; les taux standardisés d incidence sur la population mondiale sont : - 13,3 / chez l homme. - 7,8 / chez la femme. au cours des deux dernières décennies : - incidence en augmentation de 5 % chez l homme et chez la femme ; - augmentation retrouvée uniquement pour cette hémopathie. 7 éme rang des causes de décès par cancer ; 3,5 % de l ensemble des décès par cancer sont dus au lymphome malin non hodgkinien ; les taux de mortalité standardisés sont : - 5,3 / chez l homme. - 3,4 / chez la femme. survie relative à 5 ans : 58,1 % pour tous les stades et types de lymphomes confondus. Caractéristiques cellulaires et génétique Caractéristiques cellulaires Les lymphomes malins sont issus de la lignée lymphoïde normale arrêtée à diverses étapes de la différenciation. Ils correspondent à la transformation de cellules résidant pour la plupart dans les organes lymphoïdes. L origine cellulaire est la suivante : 90 % lymphocytes B Normalement les lymphocytes B sont au nombre de 300 millions/l de sang : - ils reconnaissent des antigènes (toute protéine étrangère : le non soi) sous forme naïve ; c'est-à-dire sans que l antigène soit associé au complexe majeur d histocompatibilité CMH ; - ils présentent les antigènes dégradés en peptides aux lymphocytes T du CMH ; - ils se transforment en plasmocytes qui synthétisent et secrètent les anticorps en cas de nécessité. 10 % lymphocytes T Normalement les lymphocytes : - assurent la reconnaissance des antigènes par l intermédiaire du complexe majeur d histocompatibilité ou CMH. Les éléments de reconnaissance sont constitués de protéines spéciales appelées lymphocyte CD4 et lymphocyte CD8 ; - régulent la réponse inflammatoire associée aux agressions extérieures

8 Chapitre A La transformation maligne des cellules lymphoïdes Cette transformation résulterait d une série de modifications cellulaires aboutissant à une dérégulation du contrôle du cycle cellulaire et de l apoptose (mort cellulaire programmée). En raison d un blocage de la différenciation, les lymphocytes ne peuvent plus «mûrir» et ne sont donc plus fonctionnels. Les cellules privées d apoptose deviennent immortelles et s accumulent. Des modifications successives (translocations) chromosomiques impliquant, le plus souvent un oncogène et un gène codant pour les chaînes immunoglobulines ou le récepteur T, aboutiraient à des modifications cellulaires et à la transformation maligne. Génétique Des anomalies cytogénétiques sont ainsi retrouvées dans plus de 90 % des lymphomes non hodgkiniens. Les modifications cytogénétiques impliquent presque toujours un gène des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gène des récepteurs des cellules T dans les lymphomes T. Deux d entre-elles méritent, de par leur fréquence particulière, d être développées ici : Translocation réciproque t (8 ; 14) ou plus rarement t (8 ; 22) ou t (8 ; 2) dans les lymphomes de Burkitt. Ces translocations font voisiner l oncogène c-myc situé sur le bras long du chromosome 8 avec : soit le gène des chaînes lourdes d immunoglobulines du chromosome 14 ; soit le gène des chaînes légères lambda du chromosome 22 ; soit le gène kappa du chromosome 2. Translocation t (14 ; 18) dans plus de 80 % des lymphomes folliculaires à petites cellules clivées mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou à grandes cellules. Cette translocation juxtapose l oncogène bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gène des chaînes lourdes d immunoglobulines du chromosome 14. Immunophénotypage C est un examen essentiel pour le diagnostic précis de la lymphoprolifération. Les leucocytes portent des antigènes de membrane, différents selon leur lignée d origine et leur degré de maturation. La reconnaissance de ces antigènes par l utilisation d anticorps monoclonaux permet une identification précise des cellules impliquées

9 Chapitre A Les anticorps reconnaissant le même antigène sont regroupés en CD ( classe de différenciation). Par extension, la définition de CD s étend à l antigène leucocytaire reconnu. Il s agit d un domaine complexe : plus de 200 CD existent, certains étant formés de plusieurs protéines. Ces antigènes leucocytaires sont des protéines qui ont été regroupées en plusieurs familles (Superfamille des immunoglobulines, superfamille des récepteurs aux cytokines, superfamille des intégrines.). La surexpression des onco-protéines (exemples : bcl-2 dans les lymphomes folliculaires, cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut être mise en évidence en biologie moléculaire ou sur des coupes par des anticorps et apporte une aide précieuse au diagnostic. L étude du réarrangement des gènes d immunoglobulines dans les lymphomes B et des gènes des récepteurs dans les lymphomes T, peut permettre de confirmer le caractère clonal d une prolifération. La biologie moléculaire permet enfin de détecter, après traitement, une maladie résiduelle minime échappant aux méthodes d investigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles. La classification histologique des lymphomes Les différentes classifications des LMNH se basent sur la supposition que les cellules lymphoïdes malignes observées dans les ganglions dérivent de la cellule bénigne à partir de laquelle ils sont issus. Après la classification de Rappaport, la plus ancienne, celle de Kiel, Lukes et Collins, celle de Real, une nouvelle théorie a été élaborée et groupée à la classification internationale. Elle tient compte : - de la nature de la cellule d origine ; - des critères architecturaux : prolifération diffuse ou folliculaire ; - des critères cytologiques : cellules petites, grandes ou mixtes ; - de l aspect nucléaire : clivé ou non clivé. Elle classe les lésions en malignité agressive ou faible donnant ainsi des informations précieuses pour le traitement à venir

10 Chapitre A Les lymphomes de faible malignité ou indolents : - lymphome à petits lymphocytes ou lymphome du M.A.L.T. (mucosa associated lymphoid tissue). Il se développe aux dépens de tissu ne contenant pas de tissu lymphoïde. Il est très souvent associé pour l estomac à la présence de Helicobacter pylori ; Il s est étendu par la suite à d autres types : thyroïde, poumon ; - lymphome folliculaire ; - lymphome à cellules du manteau ; - lymphome lymphoplasmocytoïde. - lymphome à grandes cellules B est moins évolutif que les précédents. Il garde une bonne chimiosensibilité et a de ce fait un meilleur pronostic à long terme. - lymphome de phénotype T. Répartition des différents types de lymphomes non hodgkiniens Ils sont caractérisés par une évolution lente mais aussi par une moindre sensibilité aux traitements. Les lymphomes de forte malignité ou agressifs : - lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt (phénotype B) est caractérisé par une évolution très agressive avec une forte mortalité précoce mais aussi par une grande chimiosensibilité. Les principes thérapeutiques sont identiques à ceux des leucémies aiguës. Il s agit parfois d urgences thérapeutiques. En résumé Un ensemble de maladies différentes Les lymphomes forment un groupe de maladies hétérogènes de pronostic variable qui dépend de plusieurs facteurs : - l aspect histologique : niveau de la destruction de l architecture normale du ganglion lymphatique par la prolifération maligne en touchant soit le follicule soit tout le ganglion ; 18 19

11 Chapitre A - l aspect des cellules : petites cellules matures ou grandes cellules jeunes immatures ; - les caractéristiques immunologiques/ phénotypiques de la prolifération maligne : lymphomes à cellules B ou lymphomes à cellules T. La distinction entre le stade I E et le stade IV n est pas toujours consensuelle. De façon générale, il faut séparer les atteintes bien localisées des atteintes généralisées : par exemple, une lésion unique bien circonscrite hépatique peut être I E alors qu une induration diffuse du foie doit être classée stade IV. Au même titre, une localisation gastrique de petite taille est classée en I alors qu un envahissement diffus ou massif de l estomac ou l extension à d autres structures du tube digestif est toujours à considérer comme un stade IV. La présence d au moins un signe clinique d évolutivité (fièvre, sueurs, amaigrissement de plus de 10 %) définit le caractère B. L absence de signe d évolutivité est indiquée par la lettre A. Classification par stade des LMNH Même classification que pour la Maladie de Hodgkin mais adaptée aux LMNH. Facteurs pronostiques Les facteurs de mauvais pronostic ont été définis d une part pour les lymphomes de faible malignité et d autre part pour les lymphomes dits agressifs. Facteurs de mauvais pronostic dans les lymphomes nodulaires ou indolents - Âge > 60 ans ; - Présence de signes cliniques d évolutivité B : fièvre, sueurs, amaigrissement ; 20 21

12 Chapitre A - Envahissement médullaire ; - Augmentation de la bêta-2 microglobuline 3 mg/l ; - Augmentation des LDL : les cellules cancéreuses se renouvelant rapidement ; les cellules détruites entraînent un taux élevé LDL > 180 UI/l ; - Hypoalbuminémie < 35 g/l ; - Anémie : Hb < 12 g/100 ml ; - Masse tumorale > 7 cm ; - Epanchement séreux spécifique ; - Syndrome compressif ; - Splénomégalie symptomatique (grand axe > 20 cm). Facteurs de mauvais pronostic dans les lymphomes diffus, à grandes cellules B dits agressifs - Âge > 6o ans ; - Stade III ou IV ; - Deux ou plus d atteintes extra-nodales ; - Augmentation des LDH ; - Augmentation de la bêta-2 microglobuline ; - Index de performance 2 (performans status selon barême OMS) ; - Lymphocytose élevée ; - Mauvaise réponse après 2 cures de traitement ; - Lymphome T ; - Notion de récidive. RAPPEL : indice de performance OMS 0 Activité totale, capacité de maintenir toutes les performances accomplies antérieurement à la maladie sans restriction. 1 Diminution de l activité physique mais possibilité de se déplacer et capacité d accomplir des travaux légers ou sédentaires, comme le travail ménager, le travail de bureau. 2 Possibilité de se déplacer et de se prendre en charge mais incapacité d effectuer quel que travail que se soit. Debout plus de 50 % de la journée. 3 Capacité de prise en charge limitée - couché ou assis plus de 50 % de la journée. 4 Incapacité totale. Incapacité d assurer sa prise en charge. Assis ou couché 100 % du temps. 5 Décès

13 Chapitre B LES FACTEURS DE RISQUES. Le vieillissement de la population, la prévalence des infections HIV, l augmentation des transplantations d organes, influencent l incidence accrue des lymphomes non hodgkiniens mais de nombreuses causes restent encore inconnues. Les facteurs infectieux Le développement des lymphomes est intimement lié aux agents infectieux, sans que l on puisse, à ce jour, les considérer formellement comme la cause ou l une des causes du développement de la maladie. Les virus peuvent être à l origine du lymphome pour deux raisons, non mutuellement exclusives : - une insertion, d oncogènes viraux dans le génome du lymphocyte infecté par le virus est fréquemment retrouvée ; - la prolifération clonale du lymphocyte est souvent en relation avec une stimulation antigénique (protéine provenant d un agent infectieux) chronique. Virus d Epstein-Barr (EBV) Ce virus est retrouvé dans 95 % des lymphomes de Burkitt endémiques africains et dans 15 % des formes non endémiques. Il est également rencontré dans les lymphomes des immunodéprimés (présence dans 50 à 70 % des lymphomes après transplantation d organe ou au cours du SIDA). Les lymphomes liés à l EBV sont le plus souvent des lymphomes B

14 Chapitre B Ce virus est détecté dans le tissu tumoral par immunomarquage par l anticorps anti LMP-1 (Antigène membranaire de l EBV) ou l anticorps anti EBNA-2 (Antigène nucléaire de l EBV). HTLV-1 (Human T Lymphoma ou Leukemia Virus) Le HTLV-1 est associé à la leucémie/lymphome de l adulte à cellules T qui survient avec prédilection dans le sud ouest du Japon, aux Caraïbes, en Afrique noire et en Amérique Centrale. 1 à 5 % des sujets séropositifs pour le HTLV-1 développent une leucémie ou un lymphome de l adulte à cellules T. VIH (virus de l immunodéficience humaine) L incidence des lymphomes non hodgkiniens est augmentée chez les sujets VIH +. Le déficit de l immunité à médiation cellulaire réduit les capacités d immunosurveillance des cellules infectées par l EBV ce qui favorise l apparition de lymphoproliférations. Hépatite C Les hépatites chroniques à virus C peuvent se compliquer de cryoglobulinémie et de lymphomes B de faible malignité. Une association avec des lymphomes primitifs du foie a également été suggérée. HHV-6 (Human Herpes Virus-6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé chez des patients porteurs de lymphoproliférations variées mais la relation de cause à effet reste incertaine. HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de présentation clinique très particulière (atteinte des séreuses) ont été associés au HHV-8, le plus souvent au cours du SIDA. Il s agit probablement d une co-infection avec l EBV mais le mécanisme reste inconnu. Le HHV-8 est aussi appelé KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) qui est, bien sûr, associé au sarcome Kaposi. Hélicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique de MALT (mucosa associated lymphoid tissue) est maintenant 26 27

15 Chapitre B bien établi au même titre qu avec la maladie ulcéreuse. La bactérie est détectée dans 90 % des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires. En l absence d envahissement ganglionnaire, l antibiothérapie plus l oméprazole (inhibiteur de la pompe à proton) peut faire régresser le lymphome. Campylobacter Jejuni Des travaux récents ont montré une association entre une infection chronique à Campylobacter Jejuni, germe impliqué dans certaines diarrhées infectieuses dans les régions où l infection est endémique. Cette infection est associée à une augmentation du risque de développer une forme particulière de lymphome de l intestin grêle, le lymphome méditerranéen. Facteurs immunologiques Les déficits immunitaires congénitaux ou acquis s accompagnent d une incidence accrue de lymphomes. Déficits congénitaux Il s agit surtout de deux pathologies : Ataxie-télangiectasie : maladie héréditaire au mode récessif autosomique. Cette pathologie associe un syndrome cérébelleux, une télangiectasie (dilatation des vaisseaux éloignés du cœur) des conjonctives, des anomalies des glandes sexuelles, des infections récidivantes surtout pulmonaires. Elle est liée à une carence immunitaire cellulaire et parfois tumorale. Syndrome de Wiskott-Aldrich : purpura thrombopénique apparaissant chez les nourrissons de sexe masculin. Il s agit d une maladie par carence immunitaire avec dysgammaglobulinémie, augmentation des IgA et diminution des IgM et une thrombopénie associée. Déficits acquis SIDA : incidence des lymphomes estimée entre 5 et 10 % dans les cas de SIDA. Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie. Les lymphomes du SIDA sont caractérisés par : - leur phénotype B, 28 29

16 Chapitre B - leur agressivité clinique (surtout lymphome de Burkitt et les lymphomes diffus grandes cellules), - leurs localisations extra-ganglionnaires : cerveau, atteintes digestives et médullaires. L apparition d un lymphome chez un sujet séropositif HIV fait passer le patient au stade du SIDA déclaré. Transplantations d organes : incidence maximale dans les transplantations cœurpoumon et lorsque sont utilisés des protocoles d immunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux antilymphocytaires. Chimiothérapie et radiothérapie : sont associées dans un risque accru de lymphome. Maladies dysimmunitaires : Certaines s accompagnent d une incidence plus élevée de LMNH. - syndrome de Gougerot-Sjögren : incidence 40 fois > à la normale (lymphome B) ; - thyroïdite de Hashimoto : principal terrain de survenue des lymphomes thyroïdiens ; - polyarthrite rhumatoïde ; - lupus érythémateux disséminé ; - sclérodermie ; - sarcoïdose ; - maladie coeliaque. Toxiques de l environnement Des toxiques ont été accusés de favoriser le développement des LMNH : - benzène ; - solvants organiques ; - dioxine ; - herbicides contenant des acides phénoxyacétiques ; - caoutchouc ; - pesticides ; - poussières de coton et de bois. La relation de cause à effet demeure cependant difficile à affirmer de façon formelle

17 Chapitre C LE DIAGNOSTIC. Examen clinique La présentation clinique peut être très variable et le lymphome n a pas de symptôme spécifique. Découverte d adénopathies Le diagnostic des LMNH se réfère sur des investigations très complètes reposant sur des études histologiques, morphologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et moléculaires. Elles peuvent siéger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une prédominance au niveau cervical et axillaire. Les adénopathies sont souvent multiples et volumineuses. Elles sont souvent compressives et très évolutives. Les atteintes extra-ganglionnaires Elles sont fréquentes et peuvent concerner tous les tissus avec une prédilection pour : - la mœlle osseuse ; - la rate ; - le tube digestif ; - la sphère ORL ; - la peau : hématodermie ; - le poumon ; - le foie ; - la plèvre ; - l os ; - les reins ; - le système nerveux central

18 Chapitre C Les localisations extra-ganglionnaires sont dépendantes du type histologique des LMNH : - atteintes médullaires : lymphome B indolent (folliculaire, petits lymphocytes) ou agressif : lymphome de Burkitt ; - atteintes du système nerveux central : lymphomes de haute malignité ; - localisations abdominales : pratiquement les lymphomes B. Les signes généraux Ils sont variables et inconstants. On peut observer les signes suivants : - une fièvre isolée prolongée sans explication infectieuse ; - des sueurs abondantes surtout si elles sont nocturnes ; - un amaigrissement important ; - un état de fatigue inexpliqué ; - un état inflammatoire. Le bilan d extension Il devra toujours être mené rapidement. Il permet une évaluation exacte de l ensemble des atteintes, donc une évaluation des facteurs pronostiques et un choix raisonné de la stratégie thérapeutique. Par la suite, certains des examens effectués serviront de référence pour l appréciation et la réponse au traitement. La biopsie ganglionnaire Elle est indispensable pour poser le diagnostic. Elle se pratique immédiatement en cas : - d un ganglion volumineux (> 1,5 2 cm) ; - des régions cervicales, axillaires ; - un caractère permanent ; - une absence de porte d entrée d une infection. La biopsie a 3 objectifs : - le cytologiste ; - l histologiste ; - l immunophénotypage. Étude de la biopsie : - architecture : Normale - dans le cortex : lymphocytes B organisés en follicules - dans la médullaire : lymphocytes T Pathologique - lymphomes diffus : destruction de l architecture normale avec effraction 34 35

19 Chapitre C - lymphomes folliculaires : structure nodulaire disséminée à architecture folliculaire conservée. - composante cellulaire : - à petites cellules ; - à grandes cellules ; - immunophénotypage et biologie moléculaire - lignée d origine B ou T ; - reconnaissance des antigènes par utilisation des anticorps monoclonaux qui permet une identification précise des cellules impliquées ; - la biologie moléculaire permet de détecter des anomalies chromosomiques. Examens complémentaires La plupart demeurent systématiques. D autres seront effectués en fonction du contexte. - hémogramme : à la recherche d une anomalie médullaire ; - biopsie de la mœlle osseuse ; - phénotype des lymphocytes et biologie moléculaire sanguine et médullaire ; - radiographie du thorax ; - échographie abdominale ; - tomodensitométrie thoracique et abdominale ; - examen ORL ; - ponction lombaire en cas de lymphome agressif ; - bilans hépatique et rénal ; - dosage de l uricémie augmenté dans les cas de prolifération rapide ; - dosage de la calcémie augmenté en cas d atteinte osseuse ; - dosages de LDH (lactate déshydrogènase) et bêta-2 microglobuline sériques, reflet de la prolifération de la masse tumorale ; ils ont une valeur pronostique indépendante ; - recherche d une immunoglobuline monoclonale dans les lymphomes indolents ; - recherche d une séropositivité pour le HIV, l hépatite C, le HTLV-1 dans les LMNH T ; - évaluation de la fonction cardiaque pour la tolérance du traitement ; - bilan des défenses immunitaires par tests 36 37

20 Chapitre C Conclusion : cutanés pour étudier la réponse de l organisme à différents antigènes ; - tomographie d émission de positons pour le suivi des masses résiduelles après traitement ; - selon le contexte, d autres examens pourront être utiles : endoscopie digestive, scintigraphie osseuse, biopsie hépatique. En fonction des résultats de tous ces examens, le lymphome est classé : - en stade ; - en histologie ; - en cytologie ; - en immunophénotype : anticorps reconnaissants leurs antigènes Le pronostic et le traitement dépendent de ces classifications

21 Chapitre D TRAITEMENTS ET PERSPECTIVES. LE TRAITEMENT L approche thérapeutique est fonction de la puissance de malignité du lymphome rencontré. Lymphomes de faible malignité ou indolents Les traitements des lymphomes ont beaucoup bénéficié des progrès scientifiques ces dernières années. Ils demeurent néanmoins complexes et font appel à des équipes médicales pluridisciplinaires. Sont concernés principalement les lymphomes à petits lymphocytes, les lymphomes folliculaires. Ces lymphomes ont une évolutivité faible et une médiane de survie longue. Ils se rencontrent chez les sujets âgés. 10 à 40 % se transforment avec le temps en forme plus agressive : perte du caractère folliculaire ou augmentation du nombre de grandes cellules. Selon le stade et l évolutivité, le traitement sera le suivant : Abstention thérapeutique mais surveillance - formes disséminées et indolores pour les lymphomes à petits lymphocytes ou nodulaires ; - chez le sujet âgé, avec mauvaise tolérance de la chimiothérapie. Cette dernière ne sera prescrite que lorsque le diagnostic sera clairement établi ; - médiane de survie élevée dans ces conditions : supérieure à 10 ans

22 Chapitre D Radiothérapie des territoires ganglionnaires atteints - dans les formes localisées, stade I ou II, lesquels sont rares ; - ne concerne que 10 à 20 % de ces types de lymphomes ; - l adjonction de la chimiothérapie est très contreversée ; - survie en rémission à 10 ans : de 50 à 80 %. Monochimiothérapie orale sous forme de chlorambucyl (Endoxan) - stade III ou IV ; - absence de facteurs de mauvais pronostic ; - taux de rémission complète variable : entre 13 et 65 % ; - médiane de survie élevée : voisine de 8 ans. Polychimiothérapie intraveineuse - type CVP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone ; - ou type CHVP : CVP + adriamycine à dose faible lorqu il existe des facteurs de mauvais pronostic ; - taux de rémission plus élevé qu avec la monochimiothérapie. Interféron : Roféron ou Introna - association avec la chimiothérapie mini CHPV ; - efficacité indiscutable dans les lymphomes folliculaires ; - thérapie de première intention en cas de présence de facteurs de mauvais pronostic. Greffe de cellules souches périphériques - dans les formes les plus agressives ou les rechutes ; - une chimiothérapie plus lourde suivie de la greffe. Immunothérapie par un anticorps monoclonal anti-cd 20 : rituximab - lymphomes folliculaires de phénotype B portant l antigène CD 20 ; - efficacité réelle et augmentée avec l association de la chimiothérapie CHOP ; - coût très élevé. Lymphomes de malignité intermédiaire et élevée Ce sont principalement les lymphomes à grandes cellules B, les lymphomes de Burkitt et les lymphomes lymphoblastiques

23 Chapitre D Dans ces types histologiques, l obtention d une rémission complète est le pré-requis indispensable. Chimiothérapie - protocole de 3 ème génération appliqué depuis 1980 style ACVBP ; - 80 % de rémission complète ; - réduit le taux de rechute ; - survie à 2 ans proche de 70 % ; - plateau de survie obtenu à 5 ans. Intensification de la chimiothérapie + greffe autologue de cellules souches - dans les formes avec facteurs de mauvais pronostic ; - augmentation des cytostatiques avec intercures courts ; - utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques ; - greffe autologue de cellules souches dans les formes agressives. Anticorps monoclonal anti-cd20 : rituximab - association à la chimiothérapie ; - réponse plus satisfaisante dans les lymphomes B à grandes cellules ; - coût très élevé. Traitement des rechutes - association de drogues non utilisées en 1 ère intention : mitoxantrone ; - intensification avec autogreffe de mœlle osseuse ou de cellules souches périphériques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles. Lymphomes au cours du SIDA - chimiothérapie intensive mais attention au risque infectieux de l immunodéficience ; - facteurs de croissance hématopoïétiques obligatoires ; - anticorps monoclonal anti-cd 20 intéressant. Prophylaxie neuro-méningée Dans certains lymphomes existe un risque de rechute au niveau des méninges. La chimiothérapie ne franchit pas la barrière hématoencéphalique donc les médicaments ne diffusent pas dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Il faut donc : - une radiothérapie appliquée sur le crâne ; - et/ou une chimiothérapie administrée par ponction lombaire

24 Chapitre D LA RECHERCHE Dans la recherche contre le cancer, les essais thérapeutiques ont une place prépondérante pour le traitement des patients à tous les stades de la maladie. Certains sont peut être prometteurs. Anticorps anti-cd 20 Ils seraient couplés avec un isotope radioactif pour renforcer l action par une irradiation au sein même du tissu lymphomateux. ALEMTUZUMAB (CAMPATH) C est un nouveau traitement récemment mis à la disposition des médecins pour traiter les lymphomes B et T. Le mode d action de CAMPATH cible sélectivement l antigène CD 52 à la surface des lymphocytes malins. Ce médicament induit une lyse de cellules permettant la destruction des cellules malignes qui en découlent et permet donc l élimination des lymphocytes malins du sang, de la mœlle osseuse et des autres organes affectés. Ce traitement commence à être utilisé en seconde ligne chez les malades atteints de lymphome. Thalidomide Utilisée à partir des années 50 pour ses propriétés anti-émétiques, ce médicament est connu par ses manifestations dramatiques d effets tératogènes chez les femmes enceintes. Suite à cette abominable constatation, des recherches se sont portées sur cette molécule et ont mis en évidence le pouvoir d inhibiteur de l angiogénèse. Cette activité, utilisée dans les cancers, donne des résultats positifs dans 30 à 60 % des cas dans les myélomes en rechute à un stade avancé. BORTEZOMIB (VELCADE) Cette molécule altère la stabilité ou l activité des protéines impliquées dans le cycle cellulaire, induit l apoptose des cellules myélomateuses malignes et semble épargner les cellules normales. Ce produit commence à être utilisé en Europe, toujours en seconde intention dans le myélome multiple. Arsenic trioxyde (TRISINOX) Il forcerait les cellules tumorales vers la maturité et elles se dirigeraient vers l apoptose

25 Chapitre D Anticorps anti-il6 Ils sont en cours d expérimentation en association avec les intensifications thérapeutiques. Lutte contre la chimiorésistance Le PSC-833 est en cours d évaluation. Il permettrait d améliorer les protocoles de chimiothérapie

26 Chapitre E L ASSURANCE. Par sa fréquence en forte augmentation dans tous les pays développés, les lymphomes peuvent se voir à tout âge mais l âge médian de découverte chez l adulte est de 55 ans. Cette pathologie est donc présente en médecine d assurance. La mortalité des lymphomes malins non hodgkiniens Nous rappelons les données EUROCARE, dernières statistiques en notre possession. La probabilité récente de décès par cancer a été calculée suite à cette étude. Elle est appelée surmortalité, exprimée en % et déterminée de façon annuelle. Elle prend en compte l ensemble des co-facteurs ayant influencé la survenue du cancer. Surmortalité annuelle des patients de la cohorte La surmortalité annuelle est légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes surtout dans les premières années suivant le diagnostic. Elle augmente généralement avec l âge et diminue dans les cohortes les plus récentes

27 Chapitre E Surmortalité annuelle par classe d âges de la cohorte bilan d extension ; - récidives éventuelles ; - complications dues aux traitements. La surmortalité des lymphomes Surmortalité à long terme tous stades (à prendre en considération si lymphome mal identifié ou autres que ceux décrits au chapitre suivant et en fonction des connaissances obtenues) Facteurs influençant la tarification - classification histologique des lymphomes ; - faible malignité : lignée B prolifération cellulaire généralement petites cellules matures ; - forte malignité : lignée B ou T prolifération diffuse généralement grandes cellules jeunes immatures ; - stade du lymphome ; - immunophénotypage et immunomarquage ; - sans connaissance du stade ni du grade survie à 5 ans : 54,8 % survie à 10 ans : 42,0 % survie à 15 ans : 33,5 % En fonction du grade En fonction du stade 52 53

28 Chapitre E La surmortalité des lymphomes les plus rencontrés L IPI (Index Pronostique International) est prioritaire et définit 5 facteurs péjoratifs : - âge > 60 ans ; - stade clinique III ou IV ; - index de performance 2 ; - taux de LDH 180 UI/l ; - atteinte de 2 sites extra nodaux ou plus. Le lymphome B agressif, diffus, à grandes cellules Il représente 1/3 des lymphomes de l adulte avec les caractéristiques suivantes : Surmortalité : - lignée B ; - grandes cellules ; - prolifération diffuse ; - immunomarquage : CD19 + ; CD22 ++ ; CD79 a + ; CD45 +/- ; CD10 +/- ; CD5. Le lymphome folliculaire : Il représente 22 % des lymphomes avec les caractéristiques suivantes : Surmortalité : - lignée B ; - cellules centro folliculaires ; - translocation (14.18) (q32 ; q31) dans 80 % des cas ; - surexpression de la protéine bcl-2 ; - immunomarquage : CD19+ ; CD22+ ; CD10+ ; CD23- ; CD5- ; CD43-. Les anticorps monoclonaux donneront certainement dans l avenir une survie supplémentaire. Le lymphome T Il représente 7 % des lymphomes de l adulte. Reconnaissance : lignée T Mauvais pronostic : la surmortalité à 5 ans est de 30 %

29 Chapitre E Le lymphome du manteau Il représente 6 % des lymphomes de l adulte avec les caractéristiques suivantes : - lignée B ; - prédominance masculine ; - cellules de petites tailles développées à partir des lymphocytes des follicules primaires et du manteau folliculaire ; - translocation : (11 ; 14) (q13 ; q32) ; - surexpression des protéines : bcl-1 ; cycline D1 ; - immunomarquage : CD5+ ; CD19+ ; CD23- ; FMC7+ ; CD10-. Mauvais pronostic : survie moyenne a/c du diagnostic : 3 à 4 ans Le lymphome de Burkitt Il représente 2 % des lymphomes de l adulte avec les caractéristiques suivantes : - lignée B ; - cellules de petites tailles ; - présence de virus : EBV ; HIV ; - après transplantation d organes ; - translocation (8 ; 2) ou (8 ; 22) ; - anticorps anti-lmp anticorps anti TBNA - 2. Surmortalité : Les récidives sont précoces et arrivent les 3 premières années. Documents nécessaires à la tarification : En plus des documents habituels, il est nécessaire de faire compléter par un médecin, le questionnaire spécifique «LYMPHOMES» qui comporte les informations suivantes dans la mesure du possible : - date de découverte de la maladie ; - l existence de signes généraux : fièvre, sueurs, amaigrissement, fatigue ; - la localisation de la maladie ; - la forme histologique et le type de lymphome ; - le stade du lymphome ; - l immunophénotypage ou immunomarquage ; - l étude génétique ; - le bilan d extension ; - la notion d envahissement médullaire ; - le pronostic ; - le traitement avec dates de début et de fin ; - le résultat du traitement ; 56 57

30 Chapitre E - l évolution de la maladie et son pronostic ; - les complications éventuelles immédiates ou à venir ; - les dosages de la LDL ancien (au moment du diagnostic) et récent ; - les dosages de la bêta-2-microglobuline ancien et récent ; - les dosages de l hémoglobine ancien et récent ; - les dosages d albuminémie ancien et récent ; - les sérologies : HIV ; hépatites B et C ; HHV-6 et HHV-8 au diagnostic ; - la présence d Hélicobacter Pylori au moment du diagnostic ; - les résultats des radiographies et scanners ancien et récent. Tarification médicale de la garantie DÉCÈS La durée signalée est toujours comptée en années depuis la fin du traitement spécifique et sur avis médical. Il faut toujours prévoir les effets secondaires au traitement, notamment les infections qui sont surtout présentes dans les deux ans. Les autres pathologies secondaires à long terme donneront des majorations à la tarification. Ajournement Elle sera en moyenne de 2 ans après la fin du traitement. Elle sera portée à 3 ans pour le lymphome de Burkitt, les gros problèmes survenant les 3 premières années. Refus - lymphome de stade IV ; - 2 ou plus atteintes extra nodulaires ; - index de performance 3 ; - lymphome T sauf lymphome anaplasique ; - lymphome du manteau dit de faible malignité mais dont le pronostic est très sombre ; - notion d envahissement médullaire massif ; - plus d 1 récidive ; - mauvaise réponse au traitement ; - 3 mauvais facteurs ou plus dans la classification IPI sauf lymphome folliculaire ; - lymphome avec infection HIV et/ou hépatite C ou autres virus agressifs. Groupe considéré comme normal lymphome de Burkitt de plus de 5 ans - aucun symptôme d évolutivité ; 58 59

31 Chapitre E - aucune notion de récidive mentionnée par un bilan et scanner récents ; - pas de complications secondaires ; - dosages normaux des LDL et bêta-2 microglobulines récents ; - absence de surexpression des onco protéines si réalisé ; - hémogramme récent normal avec dosage de l hémoglobine > 12 g/100 ml ; - sérologies HIV et hépatite C négatives et autres sérologies virales si impliquées. lymphome de plus de 12 ans, tous stades confondus - aucun symptôme d évolutivité ; - aucune notion de récidive mentionnée par bilan et scanner récents en fonction du lymphome connu ; - pas de complications secondaires ; - dosages normaux de LDL et bêta-2 microglobulines récents si réalisés ; - hémogramme récent normal avec dosage de l hémoglobine > 12 g/100 ml ; - sérologies HIV et hépatite C négatives et autres sérologies virales si impliquées. Groupe à risque faible Seront classés dans ce groupe, les lymphomes répondant aux critères suivants : - aucun symptôme d évolutivité ; - aucune notion de récidive avec bilan et scanner récents ; - pas de complications secondaires majeures, sinon tarifer ; - hémogramme récent normal avec dosage de l hémoglobine > 12 g/100 ml surtout pour les lymphomes folliculaires ; - sérologies HIV et hépatite C négatives et autres virus si concernés ; - dosages LDL et bêta-2-microglobulines normaux ; - dosage de l albuminémie > 35 g/l. Types de lymphomes Lymphome de Burkitt : de 4 à 5 ans Lymphome folliculaire - de 0 facteur de risque et de 5 à 12 ans - 1 facteur de risque et de 8 à 12 ans Lymphome B - 0 facteur de risque et de 5 à 12 ans - 1 facteur de risque et de 8 à 12 ans Autres lymphomes - faible malignité : de 8 à 12 ans - haute malignité : de 10 à 12 ans 60 61

32 Chapitre E Groupe à risque modéré Seront classés dans ce groupe, les lymphomes répondant aux critères suivants : - aucun symptôme d évolutivité ; - aucune notion de récidive avec bilan et scanner récents ; - pas de complications secondaires majeures, sinon tarifer ; - hémogramme récent normal avec dosage de l hémoglobine > 12 g/100 ml surtout pour les lymphomes folliculaires ; - sérologies HIV et hépatite C négatives et autres virus si concernés ; - dosages LDL et bêta-2-microglobulines normaux ; - dosage de l albuminémie > 35 g/l. Types de lymphomes Lymphome de Burkitt : de 3 à 4 ans Lymphome folliculaire - 0 facteur de risque : de 2 à 5 ans - 1 facteur de risque : de 5 à 8 ans - 2 facteurs de risque : de 8 à 12 ans Lymphome B - 0 facteur de risque : de 4 à 5 ans - 1 facteur de risque : de 5 à 8 ans - 2 facteurs de risque : de 8 à 12 ans Autres lymphomes - faible malignité : de 2 à 8 ans - haute malignité : de 5 à 10 ans Groupe à risque important Seront classés dans ce groupe, les lymphomes répondant aux critères suivants : - aucun symptôme d évolutivité ; - aucune notion de récidive avec bilan et scanner récents ; - pas de complications secondaires majeures, sinon tarifer ; - hémogramme récent normal avec dosage de l hémoglobine > 12 g/100 ml surtout pour les lymphomes folliculaires ; - sérologies HIV et hépatite C négatives et autres virus si concernés ; - dosages LDL et bêta-2-microglobulines normaux ; - dosage de l albuminémie > 35 g/l. Types de lymphome Lymphome folliculaire - 1 facteur de risque : de 2 à 5 ans ; - 2 facteurs de risque : de 2 à 8 ans ; - 3 facteurs de risque et plus : jusqu à 12 ans si assurable

33 Chapitre E Lymphome B - 0 facteur de risque : de 2 à 4 ans ; - 1 facteur de risque : de 2 à 5 ans ; - 2 facteurs de risque : de 2 à 8 ans ; - 3 facteurs de risque : de 2 à 12 ans si assurable. Autres lymphomes - forte malignité : de 2 à 5 ans. Évaluation des risques INCAPACITÉ et INVALIDITÉ Ces risques ne seront assurables que si la garantie DÉCÈS est elle-même assurée. Compte tenu des risques infectieux, des périodes importantes d asthénie et des complications secondaires au traitement, ces garanties sont soumises à une période d ajournement plus longue que pour la garantie DÉCÈS soit au minimum 5 ans. - groupe à risque faible : surprime de l ordre de 50 % ; - groupe à risque modéré : surprime de l ordre de 100 % pour pallier aux éventuelles récidives et complications ; - groupe à risque important : la surprime sera de l ordre de 150 % si le risque DÉCÈS se trouve assurable évidemment. Garantie INVALIDITÉ La surprime envisagée sera de l ordre de 75 %, ce risque n étant pas majeur dans cette pathologie. Rappel : Il ne saurait être question de simples exclusions dans le cadre de la maladie cancéreuse qui touche l ensemble de l organisme. Garantie INCAPACITÉ Les REFUS sont les mêmes que pour la garantie DÉCÈS. La tarification médicale s effectue avec les pièces nécessaires et les critères retenus sont les mêmes que pour la garantie DÉCÈS

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