Syndromes de prédisposition aux

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1 Syndromes de prédisposition aux tumeurs cérébralesc Phacomatoses : NF1, NF2, Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome de Gorlin Mutations de SUFU Syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes des Syndrome de Turcot Anémies de Fanconi et Mutations BRCA2 Mutations bi-all alléliquesliques de MMR

2 SYNDROME DE LI ET FRAUMENI Prédisposition héréditaire h au cancer transmise sur un mode autosomique dominant Plusieurs types de cancers en particulier : - Sarcomes des tissus mous - Ostéosarcomes - Cancers du sein - Tumeurs cérébralesc - Corticosurrénalomes - Leucémies

3 Famille Li-Fraumeni Sein bilateral,, 40 Non porteur 50 Sein, 40 Osteosarcome,, 42 Leucémie, 33 Porteur Atteint TMM, 7 Sein, 35 Leucémie, 6 TC, 32 ASCO

4 SYNDROME DE LI-FRAUMENI Caractéristiques ristiques cliniques Age jeune au diagnostic du premier cancer, Nombreux apparentés s atteints de cancer, Risque de tumeurs multiples (environ 30%).

5 SYNDROME DE LI ET FRAUMENI Critères res de Chompret Un individu présentant une tumeur du spectre étroit ( sarcome, TC, ADCC, leucémie, sein) avant 36 ans ET un apparenté au premier degré présentant un cancer avant 45 ans ou une tumeur du spectre étroit (sauf sein) OU un individu présentant deux cancers du spectre étroit quelque soit l âgel Sensibilité : 92% - spécificit cificité : 53%

6 Tumeurs du syndrome de Li-Fraumeni Répartition des tumeurs chez le proposant dans la série s française aise (108 familles) TC 13% Cortico 8% Poumon 4% Rein 5% Leucémies 2% Sein 25% Ostéo 17% TMM 26%

7 Syndrome de Li-Fraumeni Anomalies moléculaires Mutations germinales de p53 70% des LFS typiques 35% des LFS incomplets Expérience française: aise: 396 familles analysées 76 mutations identifiées es âge moyen de survenue de la première tumeur: mutation faux sens (56 pts) : 21 ans mutation non sens (31 pts) : 29,2 ans

8 MUTATIONS GERMINALES DE P53 RISQUE DE CANCER Age Hommes Femmes Total % (9-35) 12% (5-27) 15% (8-27) % (12-52) 82% (42-97) 54% (36-71) > 45 54% (7-94) 99% (0-1) 68% (14-97)

9 Syndrome de Li-Fraumeni Conseil génétiqueg Proposition de recherche de mutation de p53 chez le proposant Implications: Indications de la radiothérapie rapie Surveillance ultérieure Dépistage des apparentés s sains dans la famille Proposition de recherche de mutation de p53 chez les apparentés s sains: Implications: Surveillance Diagnostic anté-natal natal

10 Tester les enfants : Précautions Interventions médicales m inefficaces Problèmes psychologiques Préserver l autonomie l des mineurs Peut permettre un diagnostic précoce «Chance» de ne pas être porteur ASCO

11 NF1 Incidence : 1/2500 à 1/3000 naissance Génétique : - transmission AD - pénétrance élevée - expressivité variable 50% cas sporadiques 50% cas familiaux - formes plus précoces et plus graves dans les NF1 transmises par la mèrem

12 NEUROFIBROMATOSE TYPE 1 Critères res de diagnostic : Présence de 2 ou plus des signes suivants : - 6 tâches café au lait (>5 mm avant la puberté,, > 15 mm après) - 2 neurofibromes ou un NFG plexiforme - lentigines axillaires ou inguinales - au moins deux nodules de Lish - gliome du chiasma - au moins une atteinte osseuse spécifique - NF1 chez un apparenté de degré 1

13 NF1 et tumeurs Risque relatif x4 par rapport à la population généraleg Les plus fréquentes sont les tumeurs bénignes Tumeurs malignes rares (4%) mais graves de novo ou par dégénérescence d d une d tumeur bénigneb

14 NF1 ET CANCERS DE L ENFANT (Med Ped Oncol 1994) 32 NF1 / 6678 patients (0,4%) 10 tumeurs du SNC dont 5 GVO 11 tumeurs du SNP 4 sarcomes 4 hémopathies h (2 LAL - 1 LMC - 1 myélodysplasie lodysplasie) 3 autres 3 secondes tumeurs

15 NF1 et GLIOMES DES VOIES OPTIQUES 176 enfants suivis par IRM 33 gliomes des voies optiques (19 %) - âge moyen : 4, 2 ans - symptômes : 8 troubles visuels ou endocriniens 25 asymptomatiques - évolution : 26 enfants ont été suivis 23 (88 %) stables 3 évolutifs

16 Neurofibromatose 2 Fréquence: 1/ à 1/ Clinique: taches café au lait neurofibromes cutanés hamartomes iriens risque tumoral: neurinomes de l acoustique, schwannomes,, méningiomes, m épendymomes Premiers symptomes entre 17 et 22 ans Transmission autosomique dominante

17 Neurofibromatose 2 génétique Gène NF2 localisé en 22q12 Produit: schwannomine/merline merline: composant du cytosquelette Mutations non-sens (+ graves) ou faux- sens Diagnostic pré-symptomatique surveillance par IRM des individus à risque

18 Syndrome de Gorlin Génétique Génodermatose Incidence : 0,5 à 1 cas sur Affection autosomique dominante Formes familiales environ 50 à 70% des cas Mutation du gène g PTCH (9q) mise en évidence dans environ 50% des cas LPS tronquante Pas de corrélation génotypeg notype-phénotype (?)

19 Syndrome de Gorlin Clinique Critères res majeurs: Multiples carcinomes basocellulaires (âge médian m du premier : 27 ans) Kystes odontogéniques niques Calcifications de la faux du cerveau Porokératose ratose palmo-plantaire plantaire Critères res mineurs Anomalies squelettiques Macrocrânie Anomalies ocolaires (hypertélorisme, strabisme,..) Anomalies buccales (palais ogival,..) Fibrome ovarien ou cardiaque Kyste mésentm sentérique ou pulmonaire Medulloblastome desmoplasique retard mental Critères res diagnostiques: 2 critères res majeurs et 1 mineur ou 1 majeur et 3 mineurs

20 Syndrome de Gorlin et medulloblastomes Environ 5% des malades porteurs d un d syndrome de Gorlin vont développer d un medulloblastome dans les premières res années de vie 10% des medulloblastomes diagnostiqués avant deux ans sont associés à un syndome de Gorlin

21 Mutations de SUFU Syndrome de prédisposition génétique g au medulloblastome associé à des mutations germinales de SUFU (10q24) Tumeurs associées: Medulloblastomes desmoplasiques Age de survenue jeune < 5ans Medulloblastomes familiaux

22 Syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes des Mutations ou délétions d germinales de hsnf5/ini1 Formes de novo ou hérith ritées d un d des 2 parents - mosaïques germinales Prédisposition aux AT/RT, medulloblastomes, carcinomes des plexus choroïdes, tumeurs rhabdoïdes des extra-renales renales Importance du conseil génétiqueg

23 Syndrome de Turcot Syndrome héréditaire h rare associant une polypose colo-rectale et une tumeur cérébrale démembrd membré en deux entités : mutation APC et medulloblastomes dans le cadre d une d polypose familiale mutations MMR et glioblastomes avec souvent des taches café au lait dans le cadre d un sydrome HNPCC.

24 Gène BRCA2 et cancer Mutation d un d seul allèle le Augmentation du risque de cancer du sein et de l ovaire (40-70%) à l âge adulte Augmentation du risque de cancer de la prostate, prostate, ORL, pancréas, as, mélanome Mutation des 2 allèles les Risque de Fanconi (LPS non viables) Risque > 90% de cancer dans la première décade d (LAM, LAL, néphroblastome, tumeurs cérébrales) c

25 Gène MMR et cancer Mutation d un d seul allèle le Augmentation du risque de cancer du colon (60-70%) et de l ovaire l (30-60%) à l âge adulte Augmentation du risque de cancer de l estomac l et de cancers urologiques Mutation des 2 allèles les Risque de tumeurs multiples dans l enfance l (Leucémies, lymphomes, tumeurs cérébrales, c tumeurs digestives)

26 Quels sont les malades à envoyer en consultation de génétique? g Antécédents de cancers avant 45 ans chez un apparenté proche (degré 1 ou 2) Cancers multiples Syndromes malformatifs Medulloblastomes avant 5 ans Tumeurs rhabdoïdes des et ATTR Carcinomes des plexus choroïdes Cancers survenant à un âge inhabituel

27 Conclusion Les tumeurs cérébrales c de l enfant sont le plus souvent sporadiques La consultation de génétique g est souvent utile dans les familles avec des antécédents de cancer pour faire la part entre les cancers sporadiques et ceux associés à une prédisposition