La transplantation de cellules souches hématopoïétiques

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1 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Transplantation de cellules souches hématopoïétiques A. Gratwohl, J. Passweg, T. Kühne, A. Tyndall, W. Holzgreve, R. Skoda, G. Marbet, A. Tichelli La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est aujourd hui un traitement reconnu pour les patients atteints de maladie sévère, héréditaire ou acquise, du système hématopoïétique. De nouveaux procédés permettent également le traitement de patients âgés et de patients atteints de maladies d accompagnement. En dépit de grands progrès, la transplantation de cellules souches est toujours liée à de lourdes contraintes pour le patient et son entourage. Une prise en charge en réseau est nécessaire. Le médecin de premier recours est un important élément de liaison entre le patient, le centre de soins ayant adressé le patient et le team de transplantation. Dans ce sens, il devrait connaître les principaux éléments de la transplantation de cellules souches et être informé sur les indications, complications et possibilités de traiter ces dernières. TCSH = transplantation de cellules souches hématopoïétiques Zentrum für Stammzelltransplantation und Stammzelltechnologie, Universitätskliniken Basel (Therapeutische Hämatologie, Departement Innere Medizin; Diagnostische Hämatologie, Departement Zentrallaboratorium; Experimentelle Hämatologie, Departement Forschung; Hämato-Onkologische Abteilung der Universitäts-Kinderklinik Beider Basel; Departement Rheumatologie, Felix Platter-Spital; Universitäts-Frauenklinik) Korrespondenz: Prof. Dr. med. Alois Gratwohl Abteilung für Hämatologie Departement Innere Medizin Kantonsspital Basel CH-4031 Basel hematology@uhbs.ch Introduction Les cellules souches, leurs possibilités et limites, leurs dangers et leur énorme potentiel remplissent les colonnes des journaux et émeuvent non seulement le président Bush et le pape, mais aussi tous les laïcs intéressés et proches des patients concernés. Les cellules souches embryonnaires sont au centre de l intérêt, faisant souvent ignorer le fait que pour une forme particulière de cellules souches, à savoir les cellules souches hématopoïétiques, la transplantation est depuis longtemps réalité. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) fait aujourd hui partie du paysage médical quotidien. Les cellules souches autologues ou allogéniques provenant de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang du cordon ombilical sont utilisées pour de nombreuses maladies. La TCSH est souvent intégrée dès le début dans un plan thérapeutique. On choisit le procédé approprié en fonction de la disponibilité des dons, du degré d urgence de la maladie et des dangers liés à la transplantation. Les possibilités et les limites sont aujourd hui bien connues et les facteurs de risque définis. L information est aujourd hui directement accessible aux patients concernés à travers divers médias. En raison de son étendue même donnant lieu à interprétation, cette information peut être un fardeau autant qu une aide pour les patients et leur entourage. Il est d autant plus important que le médecin de famille soit lui-même bien informé. L information de base sur l état actuel de cette technologie que nous nous proposons de donner dans cet article a pour but principal de préciser le rôle du médecin de famille. A dessein, nous mettons entre parenthèses certains aspects tels que la physiopathologie, les questions éthiques et de portée politique. Concepts et techniques La TCSH en tant que concept a aujourd hui remplacé l ancienne transplantation de moelle osseuse. Jusqu au début des années 90, on utilisait uniquement la moelle osseuse comme produit de cellules souches pour la TCSH. Chez l adulte, la moelle osseuse est riche en cellules souches. L aspiration au niveau de la crête iliaque permet de récolter 500 à 1500 ml de sang de moelle osseuse. Le but est d obtenir un nombre > cellules nucléées, respectivement > cellules CD34 + par kg de poids corporel du receveur. L intervention est lourde pour le donneur, car liée à une hospitalisation et à une anesthésie locale, voire une narcose. Une anémie passagère, de la fatigue, des douleurs au lieu d intervention et une incapacité de travail de 3 jours en moyenne sont la règle, mais les complications sévères sont exceptionnelles. Le sang périphérique a aujourd hui remplacé la moelle osseuse comme source de cellules souches pour la TCSH autologue. On utilise de plus en plus les cellules souches périphériques pour la TCSH allogénique également. Elles peuvent être obtenues en grand nombre avec de faibles contraintes aussi bien pour le

2 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Tableau 1. Terminologie. Origine des cellules souches Moelle osseuse Sang périphérique Sang de cordon ombilical Type de donneur Patient lui-même Donneur sain Jumeau univitellin Frère ou sœur HLA-identique Autre membre de la famille Père ou mère, enfant Donneur étranger sain donneur que pour l équipe de transplantation et permettent une prise plus rapide du transplant. Au besoin, une répétition du prélèvement est facilement réalisable. Les facteurs de croissance hématopoïétique, le facteur de stimulation des colonies granulocytaires (G-CSF; Neupogen, Granocyte ) mobilisent les cellules souches de la moelle osseuse, qui peuvent après 4 5 jours être récoltées à partir du sang périphérique au moyen de séparateurs de cellules. On peut traiter 15 à 30 L de sang (chez l adulte; chez l enfant proportionnellement moins) par séance, avec pour but l obtention de > cellules CD34 +. Les symptômes grippaux et les douleurs osseuses sont les symptômes les plus fréquents au cours du don G-CSF et les risques du prélèvement sont ceux liés à transplantation de moelle osseuse transplantation de cellules souches périphériques transplantation de sang de cordon ombilical autologue syngénique allogénique la circulation extracorporelle. Contrairement au prélèvement de moelle osseuse, une hospitalisation n est ici pas nécessaire et la durée de l incapacité de travail est courte. Les complications sévères telles que rupture de rate (stimulation de l hématopoïèse), précipitation d une maladie auto-immune ou complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) sont rares mais possibles. Reste ouverte la question si l effet des facteurs de croissance augmente le risque d une dégénérescence maligne tardive des cellules hématopoïétiques. La TCSH périphérique se prête également à la TCSH allogénique. Les avantages pour le donneur prédominent. C est vraisemblablement aussi le cas pour le receveur. Le plus grand nombre de cellules souches permet une prise plus rapide du transplant, diminue les risques précoces et réduit vraisemblablement le taux de récidives chez le receveur. Le plus grand nombre de cellules souches permet aussi une manipulation du produit de cellules souches, par exemple une déplétion en cellules T. A ces avantages s oppose le risque de maladie graft-versus-host (GvHD) aiguë ou chronique plus sévère en cas de manipulation du transplant. En cas de maladie avancée avec risque lié à la transplantation élevé, les avantages pour le receveur prédominent; en cas de leucémie à risque faible, une appréciation définitive ne pourra se faire qu après une période d observation prolongée. En l absence d un donneur adéquat dans la famille, il est possible de confier au centre de transplantation une recherche par l intermédiaire du Registre suisse des donneurs de moelle osseuse à Berne, qui est en liaison avec plus de 100 registres répartis dans le monde entier, représentant l enregistrement de plus Figure 1. Les cellules souches telles que nous nous les représentons aujourd hui.

3 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin de 7 millions de donneurs typisés, ainsi qu avec les banques de sang de cordon ombilical associées, possédant plus de préparations typisées. Les techniques de TCSH sont les mêmes pour les transplantations parentes que pour les non-parentes. En règle générale, les cellules souches sont prélevées fraîchement au lieu où se trouve le donneur, transportées par courrier au lieu où se trouve le receveur et où elles seront directement transplantées. L organisation complexe est coordonnée par le registre et les procédures sont réglées par la World Marrow Donor Association (WMDA), l organisation faîtière des registres de donneurs. Si on ne parvient pas à trouver un donneur identique dans la famille ou en-dehors, il existe aujourd hui, surtout pour les enfants, la possibilité d une TCSH haplo-identique du père ou de la mère. Grâce à une dose très élevée de cellules souches (cellules souches périphériques), le risque de rejet peut être diminué, et grâce à une déplétion intensive de cellules T, la GvHD peut être souvent évitée. Le sang de cordon ombilical peut faire office de source de cellules souches dans trois situations différentes. Le procédé d obtention des cellules souches est identique dans ces trois situations. Avec l accord des parents, une équipe bien formée procède après la naissance à la ponction de la veine du cordon ombilical; le sang placentaire disponible est récolté et anticoagulé stérilement, examiné selon des critères standardisés, traité, cryogénisé et mis en conserve. Le prélèvement dans une famille avec un enfant déjà malade est désigné comme «prélèvement ciblé» (targeted banking). Si le sang de cordon ombilical nouvellement prélevé est HLA-identique à celui de l enfant malade, la transplantation de sang de cordon ombilical représente le procédé de choix. De nos jours, on organise des banques de sang de cordon ombilical comme don anonyme pour un receveur potentiel compatible. En Suisse, ce «public banking» se fait auprès de la banque de sang de cordon ombilical publique Swisscord. La Swisscord est un groupe de travail de la STABMT qui règle le public banking (jusqu à maintenant à Bâle et Genève) en collaboration avec le Registre des donneurs de moelle osseuse. On examine en détail si un prélèvement en vue d un éventuel besoin personnel ultérieur est pertinent et économique. Des entrepreneurs commerciaux offrent cette possibilité (private banking). Les questions éthiques, juridiques et médicales qui se posent en relation avec le private banking font l objet d un projet de recherche dans le cadre du projet NFP 46 du Fonds national. La problématique de la transplantation de sang de cordon ombilical illustre l interdisciplinarité avec laquelle un centre de transplantation de cellules souches doit travailler. Les cellules souches pour la transplantation sont perfusées au receveur par voie intraveineuse. Chez le receveur, elles trouvent leur chemin vers la moelle osseuse grâce à des «homing receptors». Une fois ce site atteint, elles commencent à se répartir et se diviser. La reconstitution numérique du sang périphérique requiert environ 2 à 4 semaines pour les érythrocytes, les thrombocytes et les granulocytes. Le délai de restauration fonctionnelle des érythrocytes est le même que celui de la reconstitution numérique. Mais la reconstitution immunitaire demande du temps. Une maladie graft-versus-host peut retarder la récupération immunitaire pendant des années. L administration traditionnelle intraveineuse pourrait être complétée dans un proche avenir par d autres techniques. Grâce à une administration intra-utérine aux stades précoces de la grossesse et sous conditions appropriées, l hématopoïèse peut déjà être normalisée avant la naissance dans certains cas de maladies congénitales sévères (p.ex. déficits immunitaires combinés sévères, maladies métaboliques sévères). On espère induire la tolérance et réduire les taux de rejet et le risque de maladie graftversus-host par l administration intraporte. Indications Le but de la TCSH est le remplacement transitoire ou permanent, partiel ou complet, d un système hématopoïétique primairement ou secondairement sévèrement malade. Le trouble peut être héréditaire ou acquis et il peut s agir d une maladie maligne ou non. Le nouveau système hématopoïétique peut exercer la fonction manquante jusqu ici, mettre à disposition un produit du métabolisme manquant (maladies du métabolisme) ou amener sous contrôle une maladie maligne grâce à sa nouvelle compétence immunitaire. Les schémas modernes de conditionnement de basse intensité («minitransplants») comportent de grands espoirs quant à cet effet immunologique anti-tumeur, l effet graft-versus-tumor/graft-versus-leucémie. Le rôle principal de la TCSH autologue est le remplacement transitoire après chimiothérapie ou radiothérapie intensives; tandis que l intérêt principal de la TCSH allogénique est l effet immunologique des nouvelles cellules souches saines. Mais les différences ne sont ici pas absolues. La TCSH représente le traitement approprié pour de nombreuses maladies. Les principales indications sont les maladies congénitales, l anémie aplastique, les leucémies, les maladies lympho-prolifératives, les tumeurs solides et les maladies auto-immunes sévères réfractaires au traitement. Aucune de ces indications n est absolue. La décision doit satisfaire plusieurs critères et le processus décisionnel tient

4 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Tableau 2. Indications reconnues selon le catalogue de prestations de l Office fédéral des Assurances sociales sans restrictions. Leucémies Leucémie myéloïde aiguë autologue/allogénique Leucémie lymphatique aiguë autologue/allogénique Leucémie myéloïde chronique autologue*/allogénique Leucémie lymphatique chronique autologue*/allogénique* Syndrome myélodysplasique autologue*/allogénique Maladies lymphoprolifératives Lymphome autologue/allogénique* Myélome multiple autologue/allogénique* Tumeurs solides Carcinome mammaire autologue* Carcinome bronchique à petites cellules autologue* Neuroblastome autologue* Sarcome d Ewing autologue* Tumeurs à cellules germinales autologue* «rare tumours of childhood» autologue* Néphrocarcinome allogénique* Mélanome malin allogénique* Anémie aplastique allogénique Maladies congénitales Maladies immunitaires combinées sévères allogénique Thésaurismoses allogénique Hémoglobinopathies sévères allogénique Maladies auto-immunes Sclérose systémique Sclérose en plaques Arthrite rhumatoïde Arthrite idiopathique juvénile Lupus érythémateux systémique Cytopénies auto-immunes sévères Restrictions: * indication en cours d évaluation. La prestation est prise en charge ** indication en cours d évaluation. La prestation n est pas prise en charge. compte des risques du point de vue de la maladie, des risques liés à la transplantation, de la disponibilité de cellules souches et des alternatives thérapeutiques à disposition. Les critères sont différents d une maladie à l autre et peuvent d ailleurs changer au cours du temps et en fonction de l évolution de la maladie. Ainsi, en cas de leucémie répondant mal à une chimiothérapie conventionnelle (p.ex. leucémie comportant des aberrations chromosomiques complexes), on planifiera une TCSH le plus tôt possible dans l évolution, alors que pour les leucémies avec des chances de réponse plutôt bonnes (p.ex. leucémie lymphatique aiguë chez l enfant), on prévoira une chimiothérapie primaire seule, gardant la TCSH en réserve en cas de récidive. De plus, le procédé est aussi influencé par la qualité des cellules souches à disposition. Les lignes directrices du Groupe européen pour la transplantation de cellules souches (EBMT) distinguent entre a) indication établie, b) indication sur protocole d étude, c) indication expérimentale, d) indication non recommandée. Par exemple, chez un patient atteint de leucémie myéloïde aiguë avec risque élevé, dans la première rémission, une TCSH provenant d un frère HLA-identique peut appartenir à la catégorie a); une TCSH provenant d un donneur non apparenté, à la catégorie b); en cas de récidive massive pour un frère HLAidentique à la catégorie c) et pour une TCSH autologue à la catégorie d). Fondamentalement, pour les maladies indiquées au tableau 2, il faudrait aujourd hui, dès que le diagnostic est posé, inclure dans le plan de traitement la recherche d un donneur disponible et la possi-

5 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Tableau 3. Contre-indications à la TCSH. Contre-indications absolues Manque d accord Seconde maladie prohibitive Positivité HIV (donneur ou receveur) Seconde tumeur maligne réfractaire au traitement Maladie irréversible d un second organe Manque de compliance Manque de financement Grossesse En présence d une meilleure alternative de traitement Contre-indications relatives Somme des facteurs de risque trop grande Etat général trop déficient Manque de réseau psycho-social adéquat Possibilité d alternative thérapeutique aussi bonne mais plus aisée bilité d une TCSH. Ceci est en principe le cas dans la majorité des concepts modernes d étude. Grâce à la coopération nationale/internationale, les concepts sont expertisés, documentés, surveillés, adaptés et optimisés. Autant que possible, les patients devraient aujourd hui être traités dans le cadre de tels protocoles d études coopératives. Contre-indications Fondamentalement, une TCSH est refusée lorsque l accord du patient ou du donneur n a pas été donné, lorsque de sévères maladies d accompagnement du patient ou du donneur rendent impossibles les chances de succès, lorsqu on dispose de meilleures alternatives de traitement, lorsqu il y a des signes de manque de compliance ou lorsque le financement n est pas assuré. Une TCSH ne peut pas être entreprise au cours d une grossesse. Aujourd hui, on a abandonné une limite d âge supérieur comme critère d exclusion. Les facteurs de risque tels que l âge, le sexe, l histo-compatibilité, le stade de la maladie, les maladies d accompagnement ou atteinte(s) pré-existante(s) d organe(s) sont certes considérés, mais ne sont pas décisifs pris isolément. La somme des facteurs de risque est plus importante qu un critère isolé en lui-même. Critères de pronostic Les principaux critères pronostiques de succès d une TCSH sont bien connus. On distingue entre facteurs de risque pré-transplantation, qui sont donnés au moment de la transplantation et ne peuvent pas être modifiés, et les facteurs de risque péri-, respectivement posttransplantation. Il faut considérer que deux points différents déterminent finalement le succès de la transplantation, à savoir les complications liées à la transplantation et la récidive de la maladie. Certains facteurs de risque ont une influence concordante sur les deux points et sont dans chaque cas défavorables, par exemple le stade de la maladie: une maladie avancée comporte un risque majoré de mourir de complications liées à la TCSH mais aussi un risque majoré de récidive. D autres facteurs de risque n ont d influence que sur un point, par exemple l âge: indépendamment de la maladie et du type de TCSH, les personnes âgées courent un risque plus élevé de mourir des complications du traitement. D autres facteurs de risque encore ont une influence discordante: l histocompatibilité est liée à un risque majoré de GvHD et de complications en relation avec la transplantation; en échange, le risque de récidive est plus petit en raison de Figure 2. Maladie cutanée graft-versus-host aiguë.

6 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin l effet graft-versus-leucémie. C est pourquoi selon les circonstances on pourrait, en présence d une leucémie avec un pronostic défavorable, préférer un donneur étranger à un frère HLA-identique. Les facteurs péri-transplantation se comportent de manière semblablement discordante. Plus le conditionnement est intensif, moindre est le risque de récidive mais plus élevé est le risque de complications liées à la transplantation, et vice versa. Plus intense sont la prophylaxie et le traitement d une maladie graft-versus-host, plus faible est le taux de complications, mais plus élevé le risque de récidive et inversement. Eu égard à ces connaissances, ce sont de nos jours les facteurs de risque pré-transplantation qui décident du procédé et du moment de la transplantation, de la manière de conditionner et de l intensité de la prévention de la GvHD. La procédure est différenciée selon les groupes d âge. Les patients avec un risque élevé quant à la maladie et un risque faible du point de vue de la transplantation sont préparés différemment et proposés à la transplantation à un autre moment que les patients avec un risque faible quant à la maladie et un risque élevé du point de vue de la transplantation. Traitement avant la transplantation On souhaiterait que pour chaque patient, la TCSH puisse se faire au moment le plus favorable, lorsque l activité de la maladie est la plus faible, avec le produit de cellules souches optimal et le conditionnement le plus restreint possible. Le patient et sa famille sont informés, le financement est assuré et la prise en charge ultérieure par les proches, le médecin de famille et le team de transplantation est préparée. Les examens préalables établissent avec sûreté qu il n y a pas de contre-indication prohibant ou rendant impossible la transplantation. Ils établissent aussi avec certitude que les éventuels dommages organiques existants ou circonstances psychosociales sont bien antérieurs et n ont pas été nouvellement acquis. Une coordination sans faille est nécessaire à une préparation différenciée et conforme aux objectifs. Il est fréquent que la maladie évolue autrement que prévu. Dans cette phase, l implication du médecin de famille est importante et précieuse. Il connaît au mieux l histoire et l environnement du patient. Il peut formuler les besoins du patient et rendre attentif à des déficits. Il est le mieux placé pour soutenir les proches dans les moments difficiles. Il peut maintenir et promouvoir les contacts utiles avec l école (pour les enfants) ou le lieu de travail (pour les adultes). Déroulement de la transplantation La transplantation se déroule en plusieurs phases. La première commence avec ce qu on appelle le conditionnement. Elle sert à la préparation à la transplantation et poursuit trois objectifs: réduction ou élimination de la maladie de base, ménagement de l espace nécessaire au nouveau transplant et immunosuppression pour permettre la prise du transplant. L intensité du conditionnement est réglée selon la nature et le stade de la maladie, les facteurs de risque et le degré d histocompatibilité. Un conditionnement n est pas nécessaire en cas de déficit immunitaire sévère combiné ou de transplant identique, tandis qu un conditionnement hautement intensif est nécessaire en cas de leucémie avancée ou de transplant histoincompatible. On a adopté un choix limité de schémas de conditionnement. Pour les leucémies, ils consistent en cyclophosphamide et irradiation de tout le corps (12 Gy) ou en cyclophosphamide et busulfan; pour les lymphomes et les tumeurs solides, ils consistent en chimiothérapies combinées (p.ex. BEAM); pour les myélomes, en melphalan; pour les anémies aplastiques et les maladies auto-immunes, en cyclophosphamide et globuline anti-thymocytes (ATG). Un conditionnement de basse intensité est le plus souvent basé sur une combinaison de fludarabine avec ou sans ATG et irradiation de basse intensité de tout le corps (2 Gy) ou chimiothérapie faiblement dosée. Au «jour 0» après le conditionnement, les cellules souches sont administrées par voie intraveineuse. Il est rare qu une surcharge volumétrique, des réactions transfusionnelles fébriles, des complications sur différence de groupe sanguin ou des réactions sur le diméthylsulfoxyde cryoprotecteur occasionnent de véritables problèmes. La phase suivante dure jusqu à la prise du transplant. Son déroulement est déterminé au jour le jour selon la maladie de base, le conditionnement et l aplasie, l anémie, la diathèse hémorragique, la susceptibilité aux infections et les atteintes d organe dans le cadre du conditionnement (mucosite!). La phase successive est celle du rétablissement de l hématopoïèse. Elle peut tourner à une convalescence sans problème, mais elle peut aussi marquer le début d une longue et difficile phase post-transplantation avec GvHD et complications d organes et infectieuses multiples. Elle débouche toujours sur une prise en charge ultérieure qui va durer toute la vie. Les contrôles annuels servent à la reconnaissance précoce des complications tardives. Ils font aussi partie d une assurance de qualité en cas de forme de traitement à coûts élevés.

7 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin La phase centrale de la TCSH, couplée à la préparation et à la prise en charge ultérieure, se déroule dans un centre de transplantation de cellules souches. Ceci constitue aussi un changement et l époque des «unités stériles» est révolue. L accent est désormais placé sur la compétence d un centre spécialisé, capable à toute heure de pressentir, détecter et traiter efficacement et à temps tous les problèmes qui surgissent. Ce centre est le répondant pour le patient, la famille, le centre qui a adressé le patient et le médecin de famille. Pourtant, la prévention et le traitement des infections restent importantes. En effet, l accès contrôlé au centre limite les possibilités de contamination. L air filtré et surveillé empêche les infections «airborne», surtout les infections à aspergillus. L eau contrôlée et filtrée protège contre les germes spécifiques au milieu aqueux tels que pseudomonas ou légionelles. Un système compétent de surveillance de l hygiène a pour objectif de réduire les infections nosocomiales et les contaminations de patient à patient, de personnel à patient et de patient à personnel, ou en tous cas de les identifier à temps. Les phases ambulatoires et stationnaires peuvent s interchanger sans rupture de continuité. Complications précoces de la transplantation Les complications de la TCSH sont fréquentes et souvent sévères. Elles peuvent être groupées de diverses manières. Nous distinguons les complications précoces (dans les 100 premiers jours) et les complication tardives (des mois à des années après la TCSH). On peut les diviser en complications de la maladie de base, de l aplasie, du conditionnement et en problèmes immunologiques tels que rejet, maladie graftversus-host et défaut ou retard de la reconstitution immunitaire. Les problèmes de la maladie de base peuvent concerner tous les organes et sont spécifiques de l indication respective. Dans la phase précoce, ils sont en relation avant tout avec la toxicité du traitement pour les organes et, dans les suites tardives, avec la récidive. La plupart des récidives se manifestent dans les deux premières années suivant la transplantation, mais il n existe aucune limite de temps certaine. Les récidives sont en effet possibles des années après la TCSH. La mise en évidence précoce des récidives grâce aux technologies modernes a de nos jours une grande importance. En effet, une retransplantation ou l administration de lymphocytes de donneurs pour renforcer l effet graft-versus-leucémie peuvent rendre possible une deuxième rémission de longue durée. Les problèmes d aplasie peuvent être abordés de diverses manières. La production déficiente d érythrocytes est compensée par transfusions. Une récupération retardée peut souvent être corrigée par l érythropoïétine. Une production de thrombocytes déficitaire est surmontée par des transfusions de thrombocytes. La palliation de la «host defence» durant l aplasie est toujours encore complexe. Les mesures préventives architecturales et organisationnelles protègent contre les infections nosocomiales et exogènes durant l hospitalisation. Une antibiothérapie précoce ciblée en cas de fièvre en période d aplasie est la base d un «supportive care» optimal. Le choix des antibiotiques est guidé par la situation des résistances dans l hôpital considéré. Les bactéries Gram-positives (streptococcus viridans, staphylocoques coagulase-négatifs, entérocoques) sont aujourd hui presque plus fréquentes que les Gramnégatives (E. Coli, pseudomonas). Parmi les mycoses, Candida species et Aspergillus sont au premier plan; les Herpes-virus (H. simplex, H. genitalis et cytomégalovirus) sont les plus fréquemment responsables d infection virale. Les complications du conditionnement sont l aplasie, la mucosite, la stérilité et les dégâts aux organes. L intensité de la toxicité est parallèle à l intensité du conditionnement, avec de grandes variations individuelles. Les critères d adaptation individuelle des doses sont encore insuffisants. La mucosite est souvent sévère, requérant des opiacés, et rend l alimentation per os passagèrement impossible. Elle est renforcée par les nausées et vomissements d accompagnement. Les dégâts organiques les plus fréquents sont co-conditionnés par d éventuelles atteintes endothéliales supplémentaires: maladie veineuse occlusive du foie, une occlusion des veinules hépatiques intra-hépatiques, hémorragie alvéolaire diffuse des poumons, cystite hémorragique, pneumonie interstitielle idiopathique et purpura thrombotique-thrombocytopénique avec ses lésions vasculaires micro-angiopathiques. La fréquence et la sévérité des symptômes sont plus grandes après TCSH allogénique qu après TCSH autologue et sont renforcées par la maladie graft-versushost ou les infections virales, bactériennes ou fongiques concomitantes. Les médicaments immunosuppresseurs, anti-infectieux et de support renforcent les (et peut-être souvent concourent aux) lésions d organes (surtout insuffisance rénale, toxicité hépatique). La gravité des symptômes n affecte pas seulement le patient, mais son entourage souffre aussi du fait de la thérapie, en particulier de ses implications pour la personnalité. Parmi les réactions immunologiques, le rejet est un relativement petit problème. Il est plus fréquent après un conditionnement de basse intensité et en cas de transplantation non identique. Dans le premier cas, le rejet est peu problématique: on retourne simplement au status

8 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Figure 3. Aspergillose pulmonaire. quo ante. Mais le rejet après un conditionnement standard peut avoir des conséquences sévères: sans retransplantation, on court le risque d aplasie médullaire irréversible. La réaction aiguë graft-versus-host après TCSH est beaucoup plus fréquente. Elle se manifeste par un état fébrile, une éruption cutanée (localisée à généralisée et prédominant aux mains, aux plantes des pieds, au visage), des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée aqueuse à sanglante, nausées, vomissements, douleurs abdominales et éventuellement iléus) et un ictère (élévation de la bilirubinémie, γ -GT). Pour la prévention de la GvHD, on utilise des médicaments: inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus), méthotrexate, globuline antithymocytes, anticorps anti-cd-52; ou la déplétion en cellules T. Le traitement de la GvHD consiste en stéroïdes, renforcement de la suppression immunitaire et mesures de support. Complications tardives et prise en charge ultérieure Une transplantation réussie ne vient pas à bout des complications. Celles-ci peuvent survenir et déployer des effets la vie durant, indépendamment de la situation de départ et de l évolution. Le but de la prise en charge au long cours est d empêcher si possible les complications tardives, de les réduire, de les détecter et les traiter précocement. Ici, la mise en réseau du centre de transplantation, des spécialistes ayant adressé le patient et du médecin de famille est essentielle, même s il existe au début un certain risque de redondance ou d équivoques. Pour la TCSH allogénique, les complications immunologiques tardives sont au premier plan, avant tout la GvHD chronique. Ses manifestations peuvent varier d une forme très discrète à une extension extrêmement massive et sévère. Elles se concentrent sur la peau et les muqueuses mais peuvent concerner tous les organes. Les symptômes et signes cliniques rappellent les maladies auto-immunes telles que le syndrome de Sjögren avec symptomatologie de sécheresse, sclérodermie, lupus et lichen plan ou lichen ruber. A cela peuvent s ajouter des symptômes non spécifiques telles que fatigue, douleurs articulaires, douleurs musculaires. Le foie est souvent concerné avec toutes sortes d atteintes possibles allant de simples altérations de valeurs de laboratoire jusqu au «vanishing bile duct syndrom». La bronchiolite oblitérante est la complication la plus grave, avec une issue mortelle qui n est malheureusement pas rare. La GvHD chronique est liée à un retard de la reconstitution de l immunité. Toutes deux se renforcent mutuellement et l immunosuppression supplémentaire effectuée en cas de GvHD chronique retarde encore plus la récupération d une réponse immunitaire normale. Les complications infectieuses spécifiques sont connues; elles doivent être identifiées et traitées à temps. La septicémie foudroyante à pneumocoques est la complication la plus redoutée dans la GvHD chronique. Bien que l administration d un vaccin polyvalent ne puisse l empêcher que partiellement, un plan de vaccination est une condition à toute transplantation. La réactivation des Herpes-virus constitue une autre source typique d infections tardives: herpes simplex, cytomégalovirus, virus Epstein-Barr (surtout en cas de déplétion en cellules T intensive ou immunosuppression très sévère), virus herpes zoster. La GvHD chronique prédispose également aux infections tardives à aspergillus. Les atteintes d organes tardives consécutives au conditionnement sont la stérilité, la cata-

9 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Tableau 4. Facteurs de risque. Facteurs Influence des facteurs sur récidive le taux de complications Facteurs pré-transplantation Age élevé Maladie Stade de la maladie Intervalle de temps depuis ( ) ( ) le diagnostic Sexe Histocompatibilité Facteurs péri-transplantation Intensité de conditionnement Prévention GvHD Facteurs post-transplantation GvHD Reconstitution de l immunité Tableau 5. Plan de vaccination. Répétition de la revaccination (6 mois à 2 ans après la TCSH) diphtérie, tétanos, polio: 3 fois rougeole (oreillons): 1 fois Rappel/nouvelle vaccination Pneumocoques, hémophilus: dépend de la reconstitution de l immunité, GvHD Annuellement Vaccination contre la grippe racte, l ostéoporose. Chez les enfants, il faut surtout compter avec un retard de croissance, l absence de développement pubertaire et d autres troubles endocriniens. Certaines complications tardives telles que la stérilité ne peuvent souvent pas être évitées. L important est alors une bonne information et prise en charge du patient, lui permettant de pouvoir vivre avec ces handicaps. La substitution hormonale peut aider à poursuivre une vie quasi normale. La cataracte peut être opérée, l ostéoporose reconnue en temps utile peut être combattue, les caries peuvent être évitées par une prévention adéquate permanente. Le but de la prise en charge à long terme est aussi de promouvoir et soutenir le patient dans son intégration psycho-sociale professionnelle/scolaire et familiale. Des dispositions différenciées doivent être prises pour les enfants, les adolescents et les adultes. Mais pour tous, il faut du temps jusqu au recouvrement de la force vitale et de la joie de vivre. Aspects de réglementation En Suisse, les patients sont dans la situation confortable de conditions organisationnelles et légales favorables pour une bonne prise en charge dans le domaine de la transplantation de cellules souches. La fréquence des transplantations en Suisse est comparable avec la situation prévalant dans les pays européens voisins. La transplantation de cellules souches est reconnue par l Office fédéral des assurances sociales comme une prestation à charge obligatoire des caisses maladie. Les conditions d acceptation sont la présence d une indication reconnue (cf. tableau 2) et le préavis d admission par un centre reconnu par le groupe de travail Swisstransplant «Blood and Marrow Transplantation» (STABMT). Les centres sont soumis à un management de la qualité selon des règles internationales et liées à un registre d évaluation comportant un relevé des prestations et des coûts. Les caisses maladie répondent avec un forfait et par le biais de la ré-assurance des caisses maladie (Fédération suisse pour tâches communes des assurances-maladie). Pour le patient comme pour son médecin traitant, il est important de savoir que, à l instar de toutes les transplantations, les prestations ne sont remboursées qu en division commune, indépendamment de la situation assécurologique actuelle du patient. La transplantation de cellules souches sera ancrée dans la future loi sur les transplantations et il est prévu d instituer un registre des donneurs de cellules souches dont la responsabilité sera dévolue à la Confédération. Cependant, la situation du suivi à long terme et de la réhabilitation reste insatisfaisante. En effet, ces dernières ne font pas partie des tâches des caisses maladie; elles ne sont pas institutionnalisées ni coordonnées et un soutien aux patients et à leurs proches est souvent nécessaire. Perspective Les efforts de la recherche dans le cadre de la TCSH se dirigent aujourd hui dans plusieurs directions. On cherche de nouvelles sources de cellules souches, y compris les cellules souches embryonnaires. On évalue de nouveaux lieux d application, intra-utérin ou intra-porte. On essaie de séparer l effet graft-versus-host de l effet graft-versus-tumor par isolation de clones lymphocytaires T ou par des vaccinations. Les modifications géniques thérapeutiques des cellules souches doivent remplacer le produit génétique manquant dans le domaine autologue ou déclencher l effet graft-versustumor manquant. Tous ces efforts sont finalement axés sur le but d une nouvelle diminution

10 CURRICULUM Forum Med Suisse N o juin Quintessence La TCSH est un traitement aujourd hui bien établi. On utilise des cellules souches allogéniques et autologues tirées de la moelle osseuse, du sang périphérique et du sang de cordon ombilical. Les principales indications à la TCSH sont les leucémies, les maladies lympho-prolifératives, l anémie aplastique, certaines tumeurs solides, les déficits immunitaires congénitaux sévères et les maladies congénitales sévères du métabolisme, les hémoglobinopathies congénitales graves, certaines maladies auto-immunes graves. La TCSH doit être dès le début intégrée au concept de traitement. Les facteurs de risque sont connus. Les facteurs de risque influençant la transplantation et dépendants de la maladie sont décisifs pour la marche à suivre. L âge seul n est pas décisif. La prise en charge post TCSH du patient dure toute la vie. Elle doit être coordonnée avec le médecin de famille et le centre. Elle a pour tâches le traitement précoces des infections (pneumocoques, varicelles), la prévention des infections (vaccinations), le traitement des complications tardives (stérilité, cataracte, ostéoporose, complications endocriniennes), la réhabilitation, la réintégration dans les milieux scolaire, professionnel et familial, ainsi que la reconnaissance précoce d une éventuelle récidive. Les centres de transplantation de cellules souches sont en premier des centres de compétence et non pas des centres d isolement. de la morbidité et mortalité actuelles. Ils tendent donc à ce que, à l avenir, la TCSH soit également accessible aux patients avec un état de santé encore plus compromis, c est-à-dire aux patients âgés ou aux patients atteints de maladies a priori non mortelles mais à évolution invalidante. La TCSH représente un grand espoir pour le grand groupe des maladies auto-immunes par exemple. Mais elle doit bénéficier d une sécurité encore plus grande en tant que plan thérapeutique, ce qui devrait être atteint dans un avenir relativement proche. Références Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (Eds). Hematopoietic cell transplantation, Second edition. London, New York; Blackwell Scientific Publishers Inc.: Lennard AL, Jackson GH. Stem Cell Transplantation. BMJ 2000;321: Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D, Gratwohl A for the Accreditation Subcommittee of the EBMT. Special Report. Allogeneic and autologous transplantation for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe in Bone Marrow Transplant 1998;21:1 7. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, Locatelli F et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. NEJM 1997;337: Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ, Negrin R, et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. NEJM 2001;344: Confer DL. Unrelated marrow donor registries. Curr Opin Hematol 1997; 4: Jacobs P, Hailey D, Turner R, McLean N. Allogeneic stem cell transplantation. An economic comparison of bone marrow, peripheral blood and cord blood transplants. Int J Technology Assessment in Health Care 2000; 16: Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, Urbano-Ispizua A. Bone marrow transplantation activity in Europe Report from the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2001;27: Averso F, Tabilio A, Velardi A, Cunningham I, Terenzi A, Falzetti F, et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. NEJM 1998;339: Barrett J, Childs R. Non-myeloablative stem cell transplants. Br J Haematol 2000;111:6 17. 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