Puberte normale et pathologique (38) Professeur B. Conte-Devolx et Docteur G. Simonin Juin 2005

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1 1. Définition Faculté de Médecine de Marseille Puberte normale et pathologique (38) Professeur B. Conte-Devolx et Docteur G. Simonin Juin 2005 La puberté est caractérisée par l'acquisition des caractères sexuels secondaires. La maturation pubertaire est contrôlée par des facteurs neuroendocriniens et endocriniens. Le déclenchement de la puberté est caractérisé par la réactivation de la fonction gonadotrope hypothalamo-hypophyso-gonadique après la période de quiescence de cette fonction en post natal et tout au long de l'enfance. 2. Description et mécanismes physiologiques de la puberté 2.1. Description La puberté représente l ensemble des phénomènes physiques, psychiques, mentaux, affectifs qui caractérise le passage de l état d enfant à l état d adulte aboutissant à la fonction de reproduction. Cette série de changement étalée sur plusieurs années consiste sur le plan auxologique par une poussée de croissance étroitement contemporaine de l apparition des caractères sexuels secondaires. Les différents stades du développement pubertaires sont cotés de 1 (stade prépubère) à 5 (stade adulte) selon la classification de Tanner (tableaux 1 à 3). En dehors de tout contexte pathologique, l'apparition des signes pubertaires et leur cinétique d'évolution sont variables d'un individu à l'autre : en moyenne, la maturation pubertaire s'étale sur 4 ans. De nombreux facteurs conditionnent le développement pubertaire : hérédité, nutrition, état psycho-affectif et autres facteurs environnementaux. C'est ainsi que l'âge moyen du début de la puberté dans les pays de l'europe Occidentale s'est constamment abaissé de 2 à 3 mois par décennie depuis 150 ans pour se stabiliser depuis les années 60 : 11 ans chez la fille, 12 ans chez le garçon Description et chronologie du développement des caractères sexuels Chez la fille Les premières manifestations pubertaires sont le développement des glandes mammaires à partir de 10,5-11 ans en moyenne qui atteindront le stade adulte vers 15 ans. Ce développement est considéré physiologique lorsqu il débute entre 8 et 13 ans. La pilosité de la région pubienne démarre le plus souvent quelques mois après les glandes mammaires. Elle peut parfois précéder (un tiers des cas) ou être synchrone du développement mammaire. En deux ans la pilosité pubienne prend un aspect d adulte en forme de triangle à base supérieure horizontale. La pilosité axillaire apparaît en moyenne 12 à 18 mois plus tard. Elle est plus discrète et évolue en deux ans. La vulve se modifie dans son aspect et son orientation: Rotation de 90 de la vulve qui passe de la position verticale, regardant en avant chez l enfant impubère à la position horizontale, regardant en bas en fin de puberté. 1

2 Hypertrophie des petites lèvres, accentuation des grandes lèvres et augmentation discrète du clitoris. La vulve devient sécrétante et humide avec apparition plus ou moins abondantes de leucorrhées. Les règles apparaissent en moyenne autour de 13 ans, 2 à 2,5 ans après l apparition des premiers signes pubertaires. Leur date de survenue est considérée comme physiologique entre 10 et 15 ans. Les premières règles apparaissent après le pic de croissance pubertaire, durant la phase de décélération de la vitesse de croissance. Chez certaines filles les règles peuvent apparaître en début de puberté et même exceptionnellement pour quelques unes avant l apparition de la pilosité pubienne. Les hémorragies ne sont pas cycliques, le devenant au bout de mois, quand les cycles deviennent ovulatoires Chez le garçon Le premier signe de puberté chez le garçon est l augmentation du volume testiculaire vers l âge de 11,5 ans. Cette apparition est considérée comme physiologique entre les âges de 9,5 et 14 ans. Le volume testiculaire devient égal ou supérieure à 4 ml ou si on mesure la plus grande longueur, celle-ci atteint ou dépasse 2,5 cm. A moins d un examen à ce moment là, ce stade passe souvent inaperçu. La pilosité pubienne apparaît en moyenne 6 mois après le développement testiculaire vers l âge de 12 ans, marquant ainsi le début apparent de la puberté chez le garçon. Elle atteint le stade 4 de Tanner au moment du pic de croissance pubertaire vers 14 ans. L augmentation de la verge au-delà de 5-6 cm débute un plus tard vers l âge de 12,5 ans. Cette augmentation est contemporaine du début du pic pubertaire. La pilosité axillaire est comme chez la fille, plus tardive vers le stade 4 de la pilosité pubienne. La pilosité faciale est encore plus tardive, de même que la pilosité corporelle, inconstante et variable, et que la modification de la voix. Chez 30 à 65 % des garçons apparaît en milieu de puberté une discrète gynécomastie bilatérale qui régressera en quelques mois dans la quasi totalité des cas. P1 P2 P3 P4 P5 S1 S2 S3 S4 S5 Tableau 1 : La pilosité pubienne (garçon-fille) selon Tanner Absence de pilosité Quelques poils longs sur le pubis Pilosité pubienn au dessus de la symphyse Pilosité pubienne fournie La pilosité remonte à la racine de la cuisse et s'allonge vers l'ombilic chez le garçon Tableau 2 : Le développement mammaire selon Tanner Absence de développement mammaire Petit bourgeon mammaire Saillie bien visible Développement maximum du sein. Saillie de l'aréole et du mamelon sur la glande Aspect adulte. Disparition de la saillie de l'aréole Tableau 3 : Le développement des organes génitaux externes du garçon G1 Testicules et verge de taille infantile G2 Augmentation du volume testiculaire de 4 à 6 ml. G3 Continuation de l'accroissement testiculaire de 6 à 12 ml.accroissement de la verge G4 Accroissement testiculaire de 12 à 16 ml et de la verge. G5 Morphologie adulte 2

3 La poussée de croissance staturo-pondérale pubertaire La Croissance staturale Chez la fille Le démarrage de la croissance pubertaire est chez la fille synchrone des premiers signes pubertaires vers 10,5 ans. La vitesse de croissance s accélère passe de 5 cm / an avant la puberté à un maximum de 8 cm / an en moyenne (extrêmes de 6 à 11 cm) vers l âge de 12 ans (extrèmes de 10 à 14 ans). La taille au début de la croissance pubertaire est en moyenne de 140 cm. La croissance pubertaire totale moyenne est de 23 cm. La taille finale est atteinte autour de 16 ans et se situe en France à 163 cm en moyenne Chez le garçon Le démarrage de la croissance pubertaire est chez le garçon retardé d environ un an par rapport aux premiers signes pubertaires. Il se situe vers 12,5 ans. La vitesse de croissance s accélère passe de 5 cm / an avant la puberté à un maximum de10 cm / an en moyenne (extrèmes de 7 à 12 cm) vers l âge de 14 ans ( extrèmes de 12 à 16 ans). La taille au début de la croissance pubertaire est en moyenne de 150 cm. La croissance pubertaire totale moyenne est de 25 cm. La taille finale est atteinte autour de 18 ans et se situe en France à 175 cm en moyenne Dans les deux sexes Le gain statural pubertaire dépend en partie de l âge de démarrage pubertaire : il est d autant plus élevé que la puberté démarre tôt. Mais l âge de démarrage de la puberté ne modifie pas de façon significative la taille finale, à condition que la puberté débute dans les limites physiologiques. Chez les sujets non pathologiques, dont la puberté est tôt, la perte de croissance liée au raccourcissement de la période pré-pubertaire est compensée par la hauteur plus grande du pic pubertaire. Le processus inverse en cas de puberté tardive, aboutit à un rééquilibrage de sens opposé. Fait important : la taille adulte est directement modulée par la taille au début de la puberté : plus cette taille est importante, plus la taille adulte atteinte est importante La croissance pondérale Environ 50 % du poids adulte s acquiert durant la puberté : Chez le garçon, le pic de croissance pubertaire pondérale est synchrone du pic de croissance staturale. L acquisition pondérale maximum est de 9kg / an (variable de 6 à 13 kg) vers l âge de 14 ans. Le poids moyen en fin de puberté est de 63 kg. Chez la fille, le pic de croissance pubertaire pondérale est postérieur au pic de croissance staturale. L acquisition pondérale maximum est de 8kg / an (variable de 6 à 11 kg) vers l âge de 12,5 ans. Le poids moyen en fin de puberté est de 53 kg Mécanismes physiologiques La régulation de la fonction gonadotrope fait intervenir : les neurones à gonadolibérine (GnRH ou LHRH) situés dans l'hypothalamus antérieur (aire préoptique) et médiobasal (noyau arqué); la sécrétion de GnRH s'effectue dans le système vasculaire porte hypothalamo-hypophysaire de manière pulsatile (un pic de sécrétion toutes les 90 ou 120 minutes en période d'activité génitale). 3

4 Les cellules gonadotropes antéhypophysaires qui synthétisent et sécrètent à la fois l'hormone folliculo stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH). Ces 2 gonadostimulines sont sécrétées de façon pulsatile ; l'amplitude et la fréquence des pics de sécrétion sont modulées par le GnRH et par les stéroïdes sexuels. La FSH et la LH sont responsables de la stéroïdogénèse et de la gamétogénèse gonadique. De multiples autres facteurs interviennent à différents niveaux de la fonction gonadotrope hypothalamo-hypophyso-gonadique pour permettre sa maturation. C'est in fine l'activité des gonades, par la sécrétion des stéroïdes sexuels (testostérone chez le garçon, estradiol puis estradiol et progestérone chez la fille) qui permet la maturation pubertaire. La puberté se caractérise par la reprise de la sécrétion pulsatile du GnRH, de la FSH et de la LH, qui conditionnent la stimulation des gonades. Cependant on ignore quels sont les facteurs qui permettent la reprise de l'activité de la fonction gonadotrope à un moment précis de la maturation globale de l'organisme. La puberté, avec l'augmentation de la vitesse de croissance, ne représente qu'une des composantes de cette maturation qui peut être appréciée par la détermination de l'âge osseux. On désigne sous le terme de gonadostat le ou les facteurs qui contrôlent l'activité de la fonction gonadotrope ; ce gonadostat représente vraisemblablement l'ensemble des connections existant entre le système nerveux central et l'hypothalamus gonadotrope. 3. Pubertés pathologiques Les principales pathologies de la puberté peuvent schématiquement se classer en 3 groupes : Retard pubertaire, Puberté précoce avec acquisition de caractères sexuels adéquats pour le sexe génétique et gonadique (puberté précoce isosexuelle), Puberté avec acquisition de caractères sexuels non conformes avec le sexe génétique et gonadique (puberté hétérosexuelle). Quelle que soit la pathologie pubertaire, la mise en oeuvre des traitements nécessite d'abord une démarche diagnostique avec une, nécessaire, prise en compte du retentissement psychologique, affectif, familial et social lié à ces pathologies Retard pubertaire Définition En fonction de l'âge chronologique chez le garçon par l'absence d'augmentation de volume testiculaire (volume inférieur à 4 ml ou longueur inférieure à 25 mm) au-delà de 14 ans ; chez la fille par l'absence de développement mammaire au-delà de 13 ans ou absence de règles (aménorrhée primaire) après 15 ans ; mais également, chez le garçon et chez la fille, par l'arrêt de la progression de la puberté pendant plus de 2 ans Par rapport à l'âge Par rapport à l'âge osseux qui est un repère quantifiable de la maturation globale de l'organisme. La détermination de l'âge osseux s'effectue à l'aide d'atlas radiologiques (le plus utilisé est celui de Greulich et Pyle obtenu à partir d'une radiographie du poignet et de la main). Le début de la 4

5 puberté se situe pour un age osseux de 12 ans chez le garçon et de 11 ans chez la fille. Cet age osseux correspond grossièrement à l'apparition du sésamoïde du pouce Les étapes du diagnostic La première étape est donc de savoir si le retard pubertaire correspond bien aux critères définis pour l'âge. La deuxième étape clinique et paraclinique sera de déterminer auquel des 4 groupes d'étiologie est dû le retard pubertaire : - Hypogonadisme hypogonadotrope organique, lié à une pathologie hypothalamo-hypophysaire. Hypogonadisme hypergonadotrope, lié à un déficit gonadique primitif. Hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel, lié à une pathologie générale Retard pubertaire simple (idiopathique) L'étape clinique Elle fait préciser l'âge de la puberté chez les parents et dans la fratrie, l'historique de la grossesse, de l'accouchement, du développement post natal et infantile (en s'aidant du carnet de santé pour reconstituer une courbe de croissance staturo-pondérale), les antécédents pathologiques et les traitements utilisés (corticothérapie, chimiothérapie, radiothérapie...). L'examen clinique doit rechercher les signes évoquant une pathologie en cours d'évolution, les dysmorphies. L'examen des organes génitaux externes, des seins et de la pilosité permettra de quantifier l'absence totale ou le début passé inaperçu de la puberté. La taille et la position des 2 testicules devront être précisées (en place, palpables en position ectopique ou non palpables de façon uni ou bilatérale). Enfin, la notion d'anosmie permettra d'évoquer, sur la seule clinique, le diagnostic rare d'hypogonadisme hypogonadotrope par dysplasie olfactogénitale de Kallmann- De Morsier L' âge osseux La détermination de l'âge osseux permet d'apprécier la maturation globale de l'organisme. Il permet surtout d'interpréter les résultats des dosages des différents paramètres hormonaux de la fonction gonadotropes, en sachant que les gonadotrophines LH et FSH restent dans les valeurs basses prépubertaires tant que l'âge osseux n'atteint pas 11 ans chez la fille et 12 ans chez le garçon ; c'est donc à partir d'un âge osseux supérieur à ces limites que les dosages de LH et de FSH pourront être utilisés La biologie hormonale Les dosages isolés des stéroïdes sexuels (Testostérone et Estradiol) en base n'ont pas d'intérêt diagnostique ; leur valeur basse ne fait que traduire la constatation clinique de retard pubertaire. En première intention le dosage plasmatique ou urinaire de la FSH (et accessoirement de LH), est l'étape essentielle du diagnostic étiologique : des valeurs élevées de FSH et LH témoignent de l'origine gonadique du retard pubertaire (hypogonadisme hypergonadotrope) ; des valeurs basses, d'une pathologie hypothalamo-hypophysaire (hypogonadisme hypogonadotrope), sans qu'il soit possible avec ces simples valeurs basales de faire la différence entre une origine organique ou fonctionnelle pour ce deuxième groupe d'étiologies. Les différents tests de stimulation de la fonction gonadotrope ne sont pratiqués qu'en deuxième intention et n'ont d'intérêt que dans le cadre des hypogonadismes hypogonadotropes. 5

6 L'imagerie Elle n'est utile que pour le diagnostic d'une pathologie hypophysaire ou suprahypophysaire. C'est, à l'heure actuelle, l'examen par résonance magnétique nucléaire (RMN) qui est le plus performant pour analyser ces structures. Il ne sera prescrit qu'en présence d'un hypogonadisme hypogonadotrope Le caryotype Il n'est envisagé que dans le cadre d'un hypogonadisme hypergonadotrope en l'absence d'antécédents pouvant expliquer une pathologie gonadique, qu'il existe ou non une dysmorphie évocatrice Les étiologies Les principales étiologies sont représentées dans le tableau 4 ; elles ne seront pas détaillées. Il est en général facile de faire le diagnostic de retard pubertaire lié à une pathologie gonadique. La connaissance d'antécédents chirurgicaux ou de pathologies ayant atteint les gonades (par exemple, ectopie testiculaire) oriente le diagnostic, ainsi que certaines dysmorphies typiques (par exemple le syndrome de Turner chez la fille). Quoiqu'il en soit, le déficit gonadique primitif sera prouvé par la découverte de valeurs très élevées de FSH et de LH. Dans les cas où il n'existe pas d'antécédents chirurgicaux ou médicaux, le caryotype pourra faire la preuve d'une dyschromosomie (syndrome de Klinefelter 47 XXY et syndrome de Turner 45 X0 ou mosaïques plus complexes pour les dyschromosomies les plus fréquemment trouvées). Il pourra aussi s'agir d'une dysgénésie gonadique sans anomalie apparente du caryotype. Il est également facile de rattacher le retard pubertaire à une pathologie générale ; il s'agit alors d'un hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel et réversible avec la correction de la pathologie. C'est le cas des hypothyroïdies, des hypercorticismes (syndromes de Cushing ou iatrogènes), de l'insuffisance rénale, des malabsorptions digestives et autres malnutritions (en particulier l'anorexie mentale chez la fille qui représente la cause principale dans ce groupe d'étiologie). Le seul problème de diagnostic est celui de retard pubertaire simple idiopathique qui représente 60 à 80% des étiologies chez le garçon et près de 50% chez la fille, et qu'il est difficile de distinguer des autres hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux ou acquis, ces derniers nécessitant une thérapie spécifique appropriée en cas de tumeur de la région hypothalamohypophysaire (parmi les plus fréquentes : le craniopharyngiome et le prolactinome). Aucune des explorations biologiques décrites au paragraphe précédent ne permet d'affirmer le diagnostic de retard pubertaire simple qui reste un diagnostic d'exclusion et qui ne se confirmera que lorsque la puberté se déclenchera ou se maintiendra spontanément. En faveur de ce diagnostic : la notion de retard pubertaire dans la famille, un âge osseux en retard par rapport à l'âge chronologique, un début de maturation sexuelle clinique ou biologique. Devant cette absence de critères de certitude et la gravité des autres pathologies suspectées, il est légitime d'exercer une surveillance clinique attentive, et d'avoir recours à un dosage de la prolactine et aux techniques les plus performantes d'imagerie, en l'occurrence la RMN encéphalique, devant la persistance d'un impubérisme Traitement En cas de maladie chronique, le développement pubertaire reprendra un cours normal avec le traitement étiologique de la maladie. Pour les hypogonadismes, le but est d'abord d'assurer un développement pubertaire complet et une activité sexuelle ultérieure normale. Un traitement substitutif à doses progressivement 6

7 croissantes par les stéroïdes sexuels (Testostérone chez le garçon, Estrogène puis Estrogène + Progestatif chez la fille) permet de façon simple de parvenir à un tel objectif. Il doit être entrepris dès que l'âge osseux correspondant à l'âge normal du début de puberté est atteint. Le traitement par les gonadotrophines (injections intramusculaires pluri hebdomadaires de LH et FSH recombinantes) ne se conçoit que plus tardivement pour le traitement spécifique d'une stérilité, dans les seuls cas d'hypogonadismes hypogonadotropes persistants. 1) hypogonadisme définitif hypogonadotrophique. Congénital : insuffisance gonadotrope isolée (familial ou sporadique) syndrome malformatif panhypopituitarisme acquis : tumeur supra sellaire ou hypophysaire post traumatique cerebral (y compris neurochirurgical) post radiotherapie encéphalique 2) hypodonadisme définitif hypergonadotrophique congénital : dysgénesie gonadique avec ou sans dyschrosomie autres déficits gonadiques primaires acquis : castration traumatique ou chirurgicale post infectieux chimiothérapie - radiothérapie 3) hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel (éventuellement transitoire) retard pubertaire simple maladie chronique malnutrition ou malabsorption athlétisme et danse maladies endocriniennes (hypothyroidie, hyper-corticisme, déficit en hormone de croissance) 3.2. Puberté précoce Tableau 4 - Etiologies des retards pubertaires Définition On appelle puberté précoce (PP), l apparition de signes de puberté avant l âge de 8 ans chez la fille et avant l âge de 10 ans chez le garçon. On distingue trois grands groupes de pubertés précoces : les pubertés précoces vraies: il s agit d une PP d origine hypothalamo-hypophysaire, comparable à une puberté normale, mais survenant plus tôt. les pseudo-pubertés dues à une sécrétion de stéroides sexuels indépendante de l axe hypothalamo-hypophysaire. les pubertés dissociées où il existe une seule manifestation pubertaire, sans substratum organique et à la limite du physiologique. 7

8 Les pubertés précoces vraies Ce sont les pubertés dues au déclenchement prématuré lésionnel ou non de l axe hypothalamohypophysaire. Elles sont 5 à 10 fois plus fréquentes chez les filles que chez les garçons. Chez les filles les pubertés précoces vraies (PPV) idiopathiques représentent 80 à 95 % des causes de PPV alors que chez le garçon un processus neurogène tumoral est retrouvé près d une fois sur deux Le tableau clinique Le tableau clinique est constitué par un développement pubertaire harmonieux dans le sens du sexe de l enfant (puberté dite isosexuelle). Chez le garçon, il est usuel d observer l ordre normal de la puberté physiologique : augmentation bilatérale du volume testiculaire (volume > 4 ml ou longueur testiculaire > 2,5 cm), puis pilosité pubienne, axillaire, développement et pigmentation du scrotum et de la verge apparaissent. La musculation peut se développer, de même que l acné, la séborrhée. Chez la fille la séquence peut correspondre à celle de la puberté physiologique avec apparition d un développement mammaire, d une pilosité pubienne, axillaire, de modification de la vulve, enfin menstruations. Mais il n est pas rare que le développement soit un peu plus anarchique comme des menstruations en premier signe. Les signes sont parfois transitoires régressant spontanément. Dans les deux sexes, il existe une accélération de la vitesse de croissance avec un gain de taille important et souvent avance staturale au moment du diagnostic, qui va de pair avec une avance de l âge osseux. Les conséquences psychologiques de ces signes de puberté précoce ne sont pas toujours négligeables, tant pour les enfants que dans leurs relations avec l entourage, en particulier familial, et scolaire Les explorations biologiques Elles vont avoir pour objectif de mettre en évidence une activation prématurée de tout l axe hypothalamo-hypophyso-gonadique Les stéroides sexuels Ils s apprécient par le dosage plasmatique de l oestradiol chez la fille et de la testostérone chez le garçon. Les valeurs observées sont supérieures aux valeurs de l enfant impubère, corrélées au développement des caractères sexuels, comme dans une puberté normale. Toutefois chez la fille, notamment en début de puberté, on peut observer une grande variation des taux d oestradiol. Ainsi un taux indosable ou bas d oestradiol n élimine pas une PPV Les gonadotrophines plasmatiques : LH et FSH. Elles sont appréciées à l état basal (plasma ou urines) et au cours d une épreuve de stimulation par LHRH. On recherchera une réponse préférentielle de la LH, supérieure à la réponse de la FSH, signant ainsi l activation de la fonction gonadotrope. En début de puberté, ce profil typique peut manquer, n éliminant pas pour autant le diagnostic Les explorations radiologiques objectif : apprécier la maturation osseuse (âge osseux). On pratique une radiographie de la main gauche de face plus ou moins complétée selon l âge par une radiographie du coude. Elle peut montrer une accélération de la maturation osseuse, 8

9 conséquence de l hypersécrétion des stéroïdes sexuels. Cette avance de l âge osseux peut l être non seulement par rapport à l âge chronologique, mais aussi par rapport à l âge statural. Le risque majeur de cette accélération de la maturation osseuse est celle d une soudure prématurée des épiphyses entraînant une petite taille définitive objectif : apprécier chez la fille l imprégnation oestrogénique ; l échographie pelvienne. L échographie pelvienne chez la fille permet de dépister les signes échographiques de début de puberté (voir tableau 5), d apprécier l importance de l imprégnation oestrogénique et d éliminer un processus ovarien qui serait responsable d une pseudopuberté précoce. L expertise échographique montre, comme dans une puberté physiologique : Une augmentation progressive de la longueur du corps utérin, et l apparition d une ligne de vacuité utérine (absente avant la puberté); Une augmentation du volume ovarien dont la structure se modifie, devenant multifolliculaire, c est à dire comportant plusieurs follicules de diamètre inférieur ou égal à 10 mm répartis au sein de l ovaire. Tableau 5 : critères échographiques de début de puberté chez la fille Impubère Pubère Longueur Utérus < 30 mm > 35 mm Ligne Vacuité absente présente Longueur Ovaires < 25 mm > 25 mm Rapport Col/Corps Col > Corps Corps > Col objectif : rechercher une lésion intracrânienne responsable La radiographie de la selle turcique : elle n a plus de raison d être dans cette indication. L imagerie par résonance magnétique nucléaire (ou à défaut une tomodensitométrie) de la région hypothalamo-hypophysaire est l examen de choix pour bien apprécier la structure anatomique de la région. Sa pratique sera systématique, et d autant plus que l enfant est jeune et qu il s agit d un garçon Les étiologies Les pubertés précoces secondaires Les lésions tumorales : Lésion de l hypothalamus postérieur: gliomes, astrocytomes, neurofibromes, hamartomes. Lésions pinéales : pinéalome, dysembryome Les lésions non tumorales: Les affections neurologiques non tumorales Malformations ou anomalies constitutionnelles ou non : encéphalopathie, hydrocéphalies congénitales, post-tumorales ou post-traumatiques. Séquelles de méningite, d encéphalite, de traumatisme crânien. Certaines maladies générales Phacomatoses : maladie de von Recklinghausen (neurofibromatose de type 1), maladie de Bourneville. 9

10 Les pubertés précoces vraies idiopathiques Elles sont bien plus fréquentes chez la fille chez qui elles peuvent représenter prés de 95 % des cas de PPV. Chez le garçon, la hantise d une tumeur cérébrale est la règle, retrouvée une fois sur deux. Le caractère idiopathique n est retenu qu après mise en oeuvre des moyens d exploration appropriés dont l IRM, pour éliminer une cause tumorale de la région hypothalamohypophysaire Le Traitement Il repose sur la prescription d analogues du GnRH. Mais leur prescription n est pas systématique devant toute puberté précoce. Les indications essentielles sont les pubertés précoces évolutives risquant d entraîner une petite taille à l âge adulte. L évolutivité d une puberté précoce s apprécie sur un faisceau d arguments : La rapidité d évolution des manifestations pubertaires. L avance de la maturation osseuse supérieure tant à l âge réel qu à l âge statural. La constatation échographique d un utérus nettement augmenté de dimensions. Un pic de LH supérieur au pic de FSH ou un rapport des pics LH/FSH > 1. Un pronostic de taille inférieure à 152 cm voire 155 cm. Le traitement est poursuivi jusqu à l âge normal de la puberté Les pseudo-pubertés Il s agit de pubertés précoces survenant de façon indépendante du couple hypothalamus - hypophyse Les signes cliniques Deux types de tableau peuvent s observer : Soit une puberté précoce isosexuelle, c est à dire s effectuant dans le sens du sexe de l enfant. Chez la fille il n existe aucune particularité clinique par rapport aux pubertés précoces vraies. Chez le garçon, la seule particularité à noter est que les testicules restent de type infantile. Soit une puberté précoce hétérosexuelle, c est à dire s effectuant dans le sens inverse du sexe de l enfant. Chez le garçon on note l apparition d un tableau de féminisation à savoir une gynécomastie uni ou bilatérale associée plus ou moins à une pilosité pubienne ou axillaire. Chez la fille on note l apparition d un tableau de virilisation: développement d une pilosité pubienne, axillaire, d une hypertrophie clitoridienne sans développement mammaire Les examens complémentaires Le dosage plasmatique des stéroïdes sexuels montrent habituellement des valeurs élevées contrastant avec des taux plasmatiques de LH et FSH constamment bas, non stimulables par le LHRH. Chez la fille, l exploration est complétée par une échographie pelvienne pour apprécier l imprégnation oestrogénique éventuelle et rechercher une tumeur ovarienne. Dans les deux sexes une échographie des loges surrénales est faite. En fonction des résultats des investigations précédentes une tomodensitométrie des surrénales permettra de mieux les visualiser à la recherche d un processus tumoral. De même dans les deux sexes un âge osseux est pratiqué pour apprécier le degré d avance de la maturation osseuse. 10

11 Les étiologies Faculté de Médecine de Marseille Les atteintes de la surrénale L hyperplasie congénitale des surrénales est une cause fréquente de pseudo-puberté dans les deux sexes. Il s agit dans la majorité des cas d un bloc de la 21 ß hydroxylase (maladie héréditaire à transmission autosomique récessive). La pseudo-puberté précoce est de caractère isosexuel chez le garçon et hétérosexuel chez la fille. Le diagnostic repose sur une augmentation des androgènes plasmatiques et surtout une augmentation de la 17-hydroxyprogestérone (précurseur du cortisol dont la synthèse est diminuée par le déficit enzymatique 21 ß hydroxylase). Les tumeurs de la surrénale sont une cause rare de pseudo-pp. Le plus souvent il s agit de tumeurs sécrétant des androgènes, mais aussi parfois associé du cortisol responsable d un syndrome de Cushing accompagnant les signes pubertaires. Dans de rares cas ces tumeurs sécrètent des oestrogènes Les tumeurs du testicule chez le garçon C est une étiologie rare de pseudo-puberté précoce chez le garçon. Le diagnostic est habituellement fait à l examen clinique devant une augmentation unilatérale d un testicule. Ces tumeurs se développent à partir des cellules de Leydig et sont généralement bénignes. La plupart de ces tumeurs sécrètent des androgènes ; exceptionnellement, la sécrétion prédominante est constituée par des oestrogènes Les tumeurs de l ovaire chez la fille Le diagnostic est fait par l échographie. Les causes les plus fréquentes sont les kystes folliculaires de l ovaire, toujours de nature bénigne et qui peuvent régresser spontanément. Ces kystes, s ils sont volumineux, peuvent se compliquer aussi de torsion des annexes. Plus rarement on notera des tumeurs de la granulosa généralement bénignes. Quant aux tumeurs des cellules germinales, elles sont exceptionnelles et malignes. De même sont exceptionnelles les tumeurs virilisantes de l ovaire Le Syndrome de Mac Cune Albright Il constitue une entité particulière, rencontrée chez la petite fille. Typiquement il regroupe une puberté précoce, des taches cutanées pigmentaires et une dysplasie fibreuse des os. Les signes pubertaires se résument souvent à une poussée mammaire et des menstruations précoces. L aréole mammaire peut être pigmentée, témoin d une imprégnation oestrogénique intense et brutale. Sur le plan paraclinique on peut noter : Un taux d oestradiol parfois très élevé Une absence d élévation de la LH et FSH sous LHRH. Très souvent des kystes ovariens à l échographie pelvienne. Le tableau n est pas toujours complet et il peut manquer la dysplasie osseuse, les taches cutanées qui peuvent apparaître éventuellement dans un deuxième temps. Cette affection est due à une mutation activatrice de la sous-unité alpha S de la protéine G, responsable d une auto-activation constitutive de l adénylcyclase membranaire et donc d une production excessive d AMP cyclique en l absence de ligand. Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires concernés sont notamment ceux des gonadotrophines au niveau des cellules folliculaires ovariennes, mais aussi d autres tissus comme l hypophyse (adénome à GH), la surrénale (syndrome de Cushing), l os (dysplasie fibreuse), la peau (taches «café au lait»), la 11

12 thyroïde (hyperthyroïdie) La distribution en mosaïque au hasard et la variabilité d expression inter-individuelle rend compte de l hétérogénéïté clinique et de la dominance féminine. Les tumeurs à HCG (hormone chorionique gonadotrophique) Elles ne concernent quasi exclusivement que les garçons. L HCG mime l action de la LH, stimule la sécrétion de testostérone par le testicule Les tumeurs rencontrées sont diverses : Tumeurs du système nerveux: germinome, tératome, chorioépithéliome. Hépatoblastome Tératome médiastinal. Ces tumeurs sont parfois associées à un syndrome de Klinefelter Les prises médicamenteuses iatrogènes Avant toute démarche complémentaire devant des manifestations pubertaires précoces chez une fille, on se sera assuré de l absence de prise de médicaments contenants des estrogènes tels que la «pilule» de la mère ou de crèmes cutanées contenant des estrogènes Les pubertés dissociées Trois situations cliniques consistent en l apparition isolée d un caractère sexuel secondaire. Ces situations sont des situations bénignes mais le problème consiste à bien les différencier d une puberté précoce à son début Le développement mammaire isolé (ou prémature thelarche ) On l observe chez les toutes petites filles de 6 mois à 3 ans, à 2 ans en moyenne. On note souvent à la naissance un épisode de métrorragies ou de développement mammaire transitoire ou non. Le développement mammaire est isolé, parfois unilatéral sans développement des autres caractères sexuels secondaires. L aréole mammaire n est pas modifiée, de même que les grandes et les petites lèvres. Une avance staturale est fréquente. L âge osseux est normal, parfois discrètement en avance intermédiaire entre l âge réel et l âge statural. L échographie pelvienne montre un utérus et des ovaires d aspect impubère. Les ovaires, de taille normale pour l âge, présentent assez souvent des follicules. Les examens biologiques ne sont pas systématiquement pratiqués si le tableau est typique et si l échographie pelvienne et l âge osseux sont normaux. En cas de doute, les dosages se révèlent normaux, avec un taux d oestradiol indosable et un test au LHRH impubère ou domine la sécrétion de FSH. Aucun traitement n est nécessaire. Le développement mammaire disparaît le plus souvent, d autant plus que ce développement est moindre. Il peut aussi persister avec le temps. Une surveillance de l enfant est indispensable car une puberté précoce peut succéder au symptôme initial, surtout si les enfants sont plus âgées de 4 à 7 ans La pilosité pubienne isolé ( ou prémature pubarche ou adrenarche) C est la survenue d une pilosité pubienne et/ou axillaire aux alentours de 6-7 ans. Elle concerne les deux sexes en étant trois fois plus fréquente chez la fille. Il existe parfois une avance 12

13 staturale. On observe plus fréquemment des prématures pubarches chez les enfants obèses ou présentant une encéphalopathie. L âge osseux est normal ou quelquefois montre une légère avance ; L échographie pelvienne chez la fille montre des organes génitaux internes impubères. Les dosages hormonaux sont normaux, éliminant une enzymopathie surrénalienne ou une tumeur sécrétante des surrénales ou des gonades. Il existe parfois une augmentation modérée du taux de déhydroépiandrostérone-dhea (ou de son composé sulfate-dheas), sans que cela traduise une anomalie enzymatique surrénalienne. En cas de doute, l imagerie des loges surrénales élimine un processus tumoral à ce niveau. Le simple suivi de ces patients montre une puberté ultérieure normale, avec chez les filles une ménarche à un âge normal. Aucun traitement n est à envisager Métrorragies isolées (ou prémature menarche ) Elles se définissent comme un saignement d origine utérine, simulant des petites règles, sans aucun autre signe de développement pubertaire. Les corps étrangers et les vulvo-vaginites représentent prés de 2/3 des étiologies, alors que les hémorragies génitales isolées dues à une hyperoestrogénie ne représentent qu une cause sur dix. L examen de la vulve recherche une vulvite ou une vulvo-vaginite, un prolapsus uréthral, un corps étranger. L examen échographique est une étape majeure du diagnostic éliminant une précocité pubertaire vraie devant des organes génitaux internes normaux. Elle pourra mettre en évidence un corps étranger intra-vaginal, une tumeur utéro-vaginal (rhabdomyosarcome). 13