Maladie coeliaque de l adulte Quoi de neuf en 2009?

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1 Maladie coeliaque de l adulte Quoi de neuf en 2009? Pr Christophe CELLIER Hôpital Européen Georges Pompidou Faculté Paris V INSERM U793 - Paris Bruxelles Société Royale Belge Gastroentérologie 16 Octobre 2009

2 Maladie coeliaque Collaborations N Cerf- Bensussan (INSERM U 793) N Brousse (anatomopathologie Necker) J Schmitz (Gastro-entérologie pédiatrique) E McIntyre (Hématobiologie Necker) O Hermine (Hématologie Necker) Groupe d Etude et de Recherche sur la Maladie Coeliaque (GERMC)

3 Maladie coeliaque Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE - hyperplasie cryptique

4 Maladie coeliaque de l adulte Physiopathologie Épidémiologie Diagnostic Régime sans gluten Complications

5 COELIAC DISEASE : autoimmune-like enteropathy induced by dietary proteins Environment Gluten Others? Villous atrophy IELs IL-15/ others? impaired immunoregulation 1/ Digestive digestive Spt symptoms 1/ K, T lymphomas autoimmunity extradigestive Spt 0 Anti-gliadin CD4 +LPL DQ2-restricted/TH1 IgA anti-gliadin/ anti-ttgase Clinical Iceberg Genetics HLA-DQ2 or DQ8 others

6 Maladie coeliaque: physiopathogénie Antigène Gliadine Génétique HLA : DQ2 / DQ8 (95 %) autres facteurs Jumeaux 70% Atrophie villositaire LIE +++ CD3+ CD8+ CD103+

7 Réponse adaptative (Sollid) gliadin Réponse innée IL15 33 mer IL-15 MHC Ia? IEL peptide Q IFN-γ granzyme B, perforin IFN-γ TG2 E APC HLA-DQ2/8 E CD4+ T cell L Maiuri and M Londei 2003 N Cerf-Bensussan 2009

8 The changing celiac epidemiology The availability of sensitive serological markers made it possible to discover CD even when the clinical suspicion was low.. AGA EMA ttg >

9 Coeliac disease: typical form 1/2000 Diarrhea Abdominal distention Weight loss/failure to thrive

10 Coeliac disease: atypical forms: 1% Diabetes Anemia Osteoporosis/bone disease Family members Malignant complications Neurological problems Behavioral changes Irritable bowel USA: > 3 millions Europe: > 3 millions Worlwide disease Mäki et al, NEJM 2003 NIH Consensus 2004

11 The old CD epidemiology A rare disorder typical of infancy Wide incidence fluctuations in space (1/400 Ireland to 1/10000 Denmark) and in time A disease of essentially European origin

12 Celiac disease: 1/100

13 Maladie coeliaque: clinique Forme classique 10-20% diarrhée amaigrissement douleurs abdominales signes biologiques de malabsorption fer, ca, mg, vit A,D,E,K, folates, B12

14 Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% anémie Fer Folates Vitamine B12 (20-30%) hypertransaminasémie - hépatopathie sévère aphtes récidivants symptômes mimant des troubles fonctionnels intestinaux obésité: 30% des MC adultes (USA) 20% > 60 ans Wahnschaffe et al, Gastroenterology 2001 Sanders et al, Lancet 2001

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18 Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% neurologie: ataxie, épilepsie, migraine rhumatologie: polyarthralgie / ostéoporose reproduction: stérilité / aménorrhée avortements / hypotrophie fœtale cœur: cardiomyopathie dilatée idiopathique

19 Formes silencieuses. Populations à haut risque Apparentées de MC : % Diabète ID : 5-10 % Maladies auto -immunes: 5-30%

20 Diagnostic de maladie coeliaque 1 - Biopsies intestinales atrophie villositaire / LIE 2 - Anticorps : - antiendomysium +++ (Ig A) - antigliadine (Ig A/ G) - anti-transglutaminase 3 - Amélioration clinique et histologique après RSG 4- HLA DQ2/8: VPN 99%

21 ENDOSCOPIE Aspect anormal 2/3 cas

22 HISTOLOGIE INDISPENSABLE Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE - hyperplasie cryptique

23 Anticorps et maladie coeliaque Quels anticorps? Anticorps anti-endomysium sensibilité > 90 % spécificité > 95 % Faux-négatifs déficit en IgA ( 2-3 %) Intérêt diagnostic suivi du RSG arrêt remboursement 2009

24 Anticorps et maladie coeliaque Quels anticorps? Anticorps antigliadine Ig A et IgG sensibilité : 70 % - 90 % spécificité : 70 % - 90 % avenir anticorps déamidés IgG Anticorps antiréticuline: non Anticorps antitransglutaminase: (seul remboursé) ELISA Test au doigt (10 mn)

25 Future: No more biopsies for CD? New generation of circulating antibodies: deamided antigliadin? diagnostic and severity of villous atrophy: diagnostic of CD and monitoring response to a GFD In vivo microscopy Videocapsule enteroscopy

26 Future: in vivo microscopy for CD Magnification x 1000

27 In vivo confocal endomicroscopy (CEM) (Pentax) in CD Normal villi Villous atrophy Normal deep imaging Crypt hypertrophy Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870

28 In vivo CEM (Pentax) in CD Excellent accuracy of CEM in diagnosing CD: 16/17 (94%) correctly diagnosed Correlation with Marsh classification Sensitive to change after GFD Differentiate CD from controls Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870

29 CEM Cellvizio Normal duodenal villi Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:

30 CEM Cellvizio Total villous atrophy Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:

31 Endocytoscopy (Olympus) vs histology (courtesy T Matysiak) Normal villi CD on GFD Partial VA Active CD Total VA

32 The Capsule Endoscope PillCam SB PillCam ESO PillCam COLO

33 Celiac Image Spectrum Absent Villi Fissuring Scalloping Scalloping Mosaic pattern Fissuring and ulcer

34 Capsule enteroscopy and CD at diagnosis comparison of capsule findings and histology (n> 100) VCE equivalent to histology for the diagnosis of severe atrophy (PPV>95%) lower specificity for partial atrophy no correlation between extent of visible atrophy and clinical presentation Rondonotti et al, AmJG 2007 Biagi et al, CGH 2006 Murray et al, CGH 2008

35 Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) observance < 50% diététicienne AFDIAG ( Internet (

36 Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) observance < 50% diététicienne AFDIAG ( Internet (

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39 Coeliac Disease: a lifelong disorder Gluten free diet

40 The study cohort. GFD, gluten-free diet; ND, normal diet. Matysiak-Budnik, T. et al. Gut 2007;56: Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

41 Latent vs Silent: Bone mineral density Latent (n = 13) Silent (n = 48) P-value BMD (g/cm²): lumbar spine 0.99± ±0.11 NS BMD: total femoral bone 0.97± ±0.13 p<0.04 BMD: femoral neck 0.88± ±0.12 p<0.03 No of patients with osteopenia/osteoporosis on at least 1 site / No of studied 1/9 (11%) 23/33 (70%) p<0.001

42 Mortalité et MC non diagnostiquée Registre américain (Vétérans) Mortalité x 3,9 Rubio Tapia et al, Gastroenterology 2009 Intérêt d un dépistage précoce?

43 Overall Mortality According to Follow-up Perioda Ludvigsson, J. F. et al. JAMA 2009;302: Copyright restrictions may apply.

44 Maladie coeliaque: Complications Régime sans gluten non suivi Ostéopénie Maladies auto-immunes Tumeurs adénocarcinome lymphome invasif sprue réfractaire

45 Ostéopénie et MC Ostéopénie (ostéodensitométrie): > 50 % MC symptomatique et asymptomatique Risque fracturaire faible (bras, jambe) Régression partielle sous RSG Intérêt dépistage précoce? Argument de motivation pour le RSG Mautalenen et al, Am J Gastroenterol 1997 Bai et al, Aliment Pharmacol Ther 1997 Cellier et al, Lancet 2000

46 Maladies auto-immunes associées à la MC DID Thyroidite autoimmune Hépatite auto-immune CBP Arthrite juvénile Sjögren Macroamylasémie Cardiomyopathie dilatée idiopathique Urticaire auto-immun Ataxie sensible au gluten Alopécie Dermatite herpétiforme* * sensible au RSG

47 Prévention des maladies auto-immunes? <2 2-4 ans 4-12 ans ans >20 Ventura et al, Gastroenterology 1999

48 % patients with auto-immune disease No GFD (n=147) P= GFD (n=641) months after diagnosis of celiac disease no. at risk : 0 GFD GFD Cosnes et al, CGH 2008

49 Malignancy and Celiac disease Adenocarcinoma T- lymphoma:eatl Clonal refractory sprue (CD3+/CD8- /CD103+): ulcerative jejunitis Alarm symptoms: obstruction, weight loss, bleeding,pain, fever

50 Overt Lymphoma and celiac disease T cell- lymphoma:eatl Jejunum Ulcerated diffuse SB lesions % 3 years survival Chemotherapy CD3 CD103 IEL origin: CD103+

51 Lymphome et MC effet protecteur du RSG? MC lymphome Risque relatif RSG RSG Holmes et al, Gut 1989

52 Lymphome et MC Lymphome: 16/1072: 1%; RR x 16 MC symptomatique +++ Corrao et al, Lancet 2001 Registre suédois: MC Cancer: RR x 1,3 Lymphome: RR X 6 Askling et al, Gastroenterology 2002

53 Lymphome et maladie coeliaque Lymphome T : EATL (jéjunal) Adulte: > 50 ans Phénotype majoritaire: CD3+ CD8- CD103+ Phénotype minoritaire: CD3+ CD8+ CD56+ Origine intraépithéliale : CD103+ Brousse et al, Lancet 1989

54 Lymphome et maladie coeliaque connue Résistance au RSG Amaigrissement Fièvre Douleurs abdominales Rash cutané hyperéosinophilie

55 Lymphome révélateur de maladie coeliaque Présentation chirurgicale syndrome occlusif hémorragie perforation Diagnostic postopératoire: lymphome T Maladie coeliaque? atrophie villositaire (zone non tumorale) anticorps sériques (AEM, AAG)

56 Lymphome invasif et maladie coeliaque Survie: % à 5 ans état général stade avancé phénotype T Traitement chimiothérapie: laquelle? chirurgie: meilleur pronostic?

57 Sprue réfractaire Atrophie villositaire résistante à un RSG strict Histologie : atrophie villositaire = MC Trier JS., New Engl J Med 1991 Anomalies phénotypiques Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- CD103+ Réarrangement clonal du TCRγ Pas de lymphome invasif Cellier et al, Gastroenterology 1998 Carbonnel et al, Blood 1998 Badgi et al, Blood 1999

58 Sprue réfractaire : phénotype aberrant des LIE CD3 CD8 TCR αβ TCR γδ

59 Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:

60 Sprue réfractaire : étude multicentrique (n =70 Associations morbides jéjunite ulcéreuse 50% cavitation mésentérique 30% hyposplénisme 30% colite microscopique 40%

61 Cavitation ganglionnaire mésentérique

62 Ulcerative jejunitis: entero CT- scan

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64 Sprue réfractaire Extension de la population clonale estomac (75 %) côlon (66 %) sang (33 %) peau (n = 3) poumon (n=1) Verkarre et al, Gut 2003

65 Extension de la population monoclonale Gastric Duodenum Jejunum Colon PBL

66 sprue réfractaire : lésions cutanées clonales

67 Lymphome invasif et sprue réfractaire Lymphome invasif: n=21/50 (42%) 2 ans en moyenne (0.5-7) après SR Phénotype T: n=18 Anaplasique, CD30+: n=3 Intestinal: n=13 Extra-intestinal (peau, foie, os): n=8 Décès: 16/21 (76%) Malamut et al, Gastroenterology 2009

68 Transition SR-Lymphome? TCR: séquences identiques SR et lymphome invasif Cellier et al, Lancet 2000

69 RCD II : A DIAGNOSTIC LOW GRADE OF RCD T LYMPHOMA II % evolution at 5 years toward EATL sharing the same Tγ clonal rearrangement q10 q11 q22 q24 q44 qter Cellier et al 2000 Al Toma et 2007 Rubio Tapia et al 2009 Malamut et al 2009 CLONAL scd3-iel contain chromosomal abnormalities including a recurrent 1q Trisomy (14/15) Verkarre V et al, Gastroenterology 2003 Malamut G et al, Gastroenterology 2009 CD30 KI67 P53

70 Sprue réfractaire : lien entre MC et lymphome: lymphome intra-épithélial de bas grade + Sprue réfractaire Maladie coeliaque + + Lymphome Cellier et al, Lancet 2000

71 RCD II: A POOR PROGNOSIS RCD I: 5y-survival: 93% EATL: 2/14 5y-rate: 14% 70 Survival (%) RCD II; 5y-survival : 44% EATL: 16/43; 5y-rate: 33% Al Toma et % EATL 58% survival Time from RCD diagnosis (months) Rubio Tapia et al % EATL 45% survival Malamut et al, Gastroenterology 2009

72 Comment différentier sprue réfractaire et lymphome de haut grade Comment explorer l intestin grêle

73 18F-FDG PET for the detection of EATL in Refractory Celiac Disease RCD type 2 (clonal) progress to EATL in 50% of cases Increased uptake in patients with overt lymphoma (not in RCD) Regular follow-up of RCD type 2 with PET? Hoffman et al, Gut 2003 Haditi et al, J Nucl Med 2006

74 MR enterography of small-bowel Next gold standard exam No irradiation Less discomfort Surveillance of refractory sprue? Lohan et al, AJR 2008

75 Sprue réfractaire et jéjunite ulcérée

76 Vidéo-capsule: pas de biopsie ni traitement Entéroscopie double ballon

77 Modèle intestin de porc

78 SPIRUS 2000 cases : Diagnostic yield similar to DBE70-80% Faster, more stability 6 perforations/ 2000 Akerman (DDW 2009

79 Bleeding and tumor at VCE

80 Mutiple stenoses at VCE

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82 Algorithm: CD with alarm symptoms despite a GFD Diagnosis of CD Histological specimens ttg/ema / HLA DQ2/8 Microscopic colitis (diarrhea) adherence to the GFD? dietitian / ttg/ema poor adherence GFD (dietitian / support group) good adherence search for malignant complications Upper GI endoscopy and colonoscopy entero CT-scan VCE +/- Enteroscopy (DBE) Surgery Refractory CD Overt lymphoma Adenocarcinoma type I normal IEL type II abnormal IEL Green P and Cellier C, NEJM 2007

83 Sprue réfractaire: traitement Etudes coopératives nécessaires Corticothéraphie : prednisone et budésonide (entretien) immunosuppresseurs: risque lymphomateux ++ Azathioprine: Goerres, Pharmacol Ther 2003 anti - TNFα Gillet, Gastroenterology 2002

84 Sprue réfractaire: traitement Etudes coopératives nécessaires Cladribine (2CDA): efficacité clinique 7/17 (CGH 2006) Campath (Ac monoclonal anti-cd52) (NEJM 2006) Auto-greffe de moelle: 7 patients (Blood 2006) réponse clinique 7/7 réponse hématologique 4/7 réponse complète: 2/7

85 In RCD over-expressed IL-15 stimulates the cytototoxicity IL-15 of RCD IEL via NK receptors control RCD MICA IL15 RCD IEL NKG2D Hüe et al Immunity 2004, Meresse et al 2004 Meresse et al: 2006 NKG2C NKP46 on T IEL from ACD CD NKG2C 1/7 NKP46 3/7

86 RCD II : from uncomplicated CD to EATL? IL15 IL15 Which mechanisms drive the onset and progression of RCD? 1- Genetic predisposition? (Wijmenga et al) Homozygoty DQ2/ MyoIXB? Others? (CCR5/RGS1) Question 3 Mention et al Gastroenterology 2003 Malamut, ElMacchour and Meresse : in preparation Inflammation 2- Role of IL-15: a potent anti-apoptotic cytokine

87 Maladie Coeliaque: faut - il dépister et faut-il traiter? Pourquoi? Amélioration des symptômes minimes ou atypiques Prévention des complications maladies auto-immunes lymphome ostéopénie diminution mortalité? Risque des formes silencieuses non traitées? Comment dépister?(ac anti-ttg et biopsies)

88 Thérapies ciblées: Futur? OGM Anti-IL15 Anti-IFN PEP HLA Blocker Agoniste zonuline Anti-tTG

89 Merci de votre attention