Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH),

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1 Les paraplégies spastiques héréditaires Hereditary spastic paraplegias C. Goizet* * Service de génétique médicale, CHU de Bordeaux et laboratoire MRGM (maladies rares : génétique et métabolisme), EA4576, université Bordeaux-Segalen, Bordeaux. Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH), également appelées maladies de Strümpell- Lorrain, forment un ensemble très hétérogène de maladies neurodégénératives génétiquement déterminées, décrites dès la fin du xix e siècle. Les PSH sont rares, avec une prévalence chez les Caucasiens estimée entre 1,3 et 9,6 cas/ habitants (1-3). Elles se caractérisent par un syndrome pyramidal progressif des membres inférieurs (MI) dont l âge de début est extrêmement variable, allant de la période néonatale pour les formes les plus précoces à plus de 70 ans pour les plus tardives. Les PSH sont causées par une dégénérescence rétrograde et bilatérale prédominant sur les faisceaux corticospinaux croisés et directs. L hétérogénéité génétique est considérable dans les PSH puisque 46 loci et 20 gènes ont actuellement été identifiés, se transmettant selon tous les modes existants (4-6). Aspects cliniques Spectre phénotypique Le tableau clinique de base associe très progressivement à une faiblesse musculaire une spasticité des MI, responsable de troubles de la marche s aggravant très progressivement. Cette spasticité s accompagne d un syndrome pyramidal des MI réunissant un déficit moteur modéré, un signe de Babinski bilatéral et une exagération des réflexes ostéotendineux, qui peuvent être vifs, diffusés, parfois polycinétiques (7). Il existe une grande variabilité inter- et intrafamiliale concernant l âge de début de la maladie, la symptomatologie clinique, sa rapidité de progression et le degré de sévérité du handicap (8). Le début de la maladie est volontiers insidieux avec des signes discrets comme une raideur dans les jambes ou des difficultés pour se chausser. Historiquement, les PSH sont séparées en formes pures et compliquées, ou complexes (7), mais cette classification, encore très utile en pratique clinique courante, tend à être supplantée par une classification clinicogénétique, d autant plus que certaines formes génétiques sont associées à des présentations cliniques à la fois pures et compliquées. Les formes pures se limitent généralement à un syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des MI avec parfois un léger trouble de la sensibilité profonde, essentiellement vibratoire, des troubles vésicosphinctériens, une scoliose et des pieds creux. Une atrophie médullaire cervicale et thoracique peut être observée sur l IRM cérébrale et médullaire (9). Les formes compliquées se présentent avec des signes supplémentaires, neurologiques ou extraneurologiques, incluant une neuropathie périphérique, des signes extrapyramidaux, une ataxie cérébelleuse, une épilepsie, un retard mental ou une dégradation cognitive, une rétinite pigmentaire, une atrophie optique, une surdité, une ichtyose, des troubles endocriniens, une cataracte, etc. (1). De plus, certaines anomalies sur l IRM cérébrale, comme une atrophie du corps calleux, des hyper signaux de la substance blanche (SB), ou une atrophie cérébelleuse font aujourd hui partie des signes faisant classer les PSH en formes compliquées (10). L existence de tels signes associés chez un seul apparenté malade suffit à faire classer la famille en PSH compliquée (1). Diagnostic positif et différentiel Actuellement, le diagnostic positif d une PSH est fondé sur (4, 7) : la présence de symptômes et de signes cliniques d une faiblesse spastique des MI d évolution lentement progressive, parfois associée à des troubles 322 La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre 2011

2 Points forts»» Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) se caractérisent par un syndrome pyramidal progressif des membres inférieurs (MI) dont la sévérité est extrêmement variable, y compris au sein d une même famille.»» On distingue les formes de PSH pures (syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des MI, ± léger trouble de la sensibilité profonde, ± troubles vésicosphinctériens, ± scoliose, ± pieds creux) des formes compliquées associant de façon très variable : neuropathie périphérique, signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse, épilepsie, troubles cognitifs, rétinite pigmentaire, atrophie optique, surdité, ichtyose, troubles endocriniens, cataracte, ou anomalies sur l IRM cérébrale (atrophie du corps calleux, hypersignaux de la substance blanche, atrophie cérébelleuse).»» En France, les formes autosomiques dominantes sont les plus fréquentes, avec par ordre de fréquence, SPG3, SPG31 puis SPG10. Dans les formes récessives, les plus fréquemment rencontrées sont SPG5 et SPG11. Mots-clés Paraplégies spastiques héréditaires Strümpell-Lorrain Spasticité Maladies neurodégénératives Neurogénétique sphinctériens (mictions impérieuses, fuites urinaires) et à des paresthésies des MI ; la présence de signes neurologiques témoignant d une atteinte du faisceau corticospinal, limités aux MI (spasticité, déficit moteur, hyperréflexie ostéotendineuse et un réflexe cutané plantaire en extension), les réflexes aux membres supérieurs (MS) peuvent être vifs mais le tonus est normal ; Tableau I. Diagnostics différentiels des PSH. la présence d une histoire familiale et/ou l exclusion des diagnostics différentiels. En plus de ces critères, les formes compliquées sont reconnues par la présence d autres symptômes neurologiques ou extraneurologiques. Avant de retenir ce diagnostic, il faut parfois éliminer les diagnostics différentiels (tableau I). L exclusion de ces pathologies est particulièrement Catégories Maladies Particularités cliniques Investigations Anomalies structurales de la moelle ou du rachis Malformation d Arnold-Chiari - Ataxie - IRM de la fosse postérieure et de la CCO Canal cervical ou lombaire étroit Tumeur médullaire primitive ou secondaire Malformation artérioveineuse médullaire Maladie inflammatoire Sclérose en plaques Maladies dégénératives Maladies métaboliques Maladie du motoneurone - Atteinte des MS - Douleurs radiculaires - Douleurs radiculaires - Niveau sensitif - Rx du rachis - IRM médullaire - IRM médullaire - Symptomatologie fluctuante - IRM médullaire - Artériographie - Poussées et rémissions - Ataxie - Névrite optique - Fasciculations - Amyotrophie - IRM - immunoep du LCR - PEV - EMG Ataxie spino-cérébelleuse - Ataxie - Étude génétique ALD et AMN LD métachromatique - Troubles cognitifs - Neuropathie périphérique - Régression psychomotrice - Neuropathie périphérique - IRM cérébrale - Acides gras à très longues chaînes - IRM cérébrale - Arylsulfatase A LD de Krabbe - Neuropathie périphérique - IRM cérébrale - Galactocérébrosidase Syndrome neuro-anémique Déficit en vitamine E Encéphalopathie mitochondriale - Neuropathie périphérique - Syndrome cordonal postérieur - Neuropathie périphérique - Ataxie - Petite taille - Rétinite pigmentaire A bêta lipoprotéinémie - Neuropathie périphérique - EP lipides - NFS - Dosage vitamine B12 - Test de Schilling - Dosage de la vitamine E - IRM cérébrale - Lactate et pyruvate à jeun et post-prandial Maladies infectieuses Syphilis tertiaire - VDRL et TPHA LCR PS tropicale - Début subaigu - Sérologie HTLV-1 Myélite du sida - Début subaigu - Sérologie VIH Autres Dystonie dopa-sensible - Fluctuation journalière - Réponse à la L-dopa - Test à la L-dopa - Étude génétique Summary Hereditary spastic paraplegias (HSP) are clinically characterized by a progressive pyramidal syndrome of the lower limbs. The inter- and intrafamilial severity is highly variable. Two types of HSP can be observed: pure HSP are defined by the presence of an isolated pyramidal syndrome of the lower limbs which is variably associated with sensibility troubles, sphincter disturbances, scoliosis, pes cavus. The term complex HSP is used when additional neurological or extra-neurological features are present and in the pre - sence of abnormal ancillary tests including peripheral neuropathy, extrapyramidal features, ataxia, epilepsy, cognitive troubles, retinitis pigmentosa, optic atrophy, deafness, ichtyosis, cataract, and brain MRI anomalies (thin corpus callosum, hyperintensities of the white matter, cerebellar atrophy). In France, autosomal dominant HSP are the most frequent forms (, SPG3, SPG31 and SPG10). SPG5 and SPG11 represent the most frequent autosomal recessive forms of HSP. Keywords Hereditary spastic paraplegia Strümpell-Lorrain Spasticity Neurodegenerative disorder Neurogenetics ALD : adrénoleucodystrophie ; AMN : adrénomyéloneuropathie ; CCO : charnière cervico-occipitale ; EP : électrophorèse ; LCR : liquide céphalorachidien ; LD : leucodystrophie ; PS : paraplégie spastique ; PEV : potentiels évoqués visuels ; Rx : radiographie. La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre

3 Les paraplégies spastiques héréditaires importante si l histoire familiale est négative (cas sporadique) ou en présence de signes cliniques associés (PSH compliquées) [11]. Par exemple, dans le cas d une forme sporadique débutant après l âge de 20 ans, situation relativement fréquente en pratique clinique, le diagnostic de PSH doit être évoqué après la réalisation d une IRM cérébrale et médullaire et l exclusion des causes acquises (figure 1). Aspects génétiques Classification clinicogénétique Depuis la distinction par A.E. Harding des formes pures et compliquées (7), les avancées de la génétique moléculaire sont à l origine de perpétuelles modifications de la classification, qui fait intervenir les éléments suivants : le tableau clinique et le phénotype permettant de distinguer PSH pures et compliquées, selon la présence ou non de symptômes et de signes associés à la paraplégie spastique ; le mode de transmission de l affection ; le locus ou gène en cause. Formes de PSH classées selon le mode de transmission et fréquences relatives Tous les modes de transmission peuvent se rencontrer : autosomique dominant (AD) et autosomique récessif (AR) ou lié au chromosome X (LX). Plusieurs sous-types génétiques ont été identifiés et sont nommés SPG (Spastic Paraplegia Gene), suivi d un numéro correspondant à l ordre chronologique de leur découverte (SPG1, SPG2, etc.). Au moins 46 loci, parmi lesquels 20 gènes identifiés, ont été rapportés à ce jour et plusieurs autres restent à découvrir (tableau II). Formes autosomiques dominantes Les formes dominantes sont les plus fréquentes dans les pays occidentaux, où elles représentent 70 % des PSH (1). À ce jour, 18 loci ont été identifiés. Il existe une grande variabilité de l âge de début, de la sévérité et de la vitesse de progression de la PSH sporadique Début < 20 ans Début > 20 ans IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (infirmité motrice cérébrale, SEP, leucodystrophie), anomalies de structure (malformation de Chiari, subluxation atlas-axis) Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuro-anémique), EP des immunoglobulines du LCR (SEP), vitamine E (AVED) Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA (syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu) Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies), déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénoleucodystrophie) Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible) Artériographie si évolution fluctuante (MAV) IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (SEP, leucodystrophie), anomalies de structure ( malformation de Chiari, subluxation atlas-axis) Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuroanémique), EP des immunoglobulines du LCR (SEP), EP des lipides (a-ß lipoprotéinémie) Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA (syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu) Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies), déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénomyéloneuropathie) Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible) Ataxie présente Fasciculations et amyotrophie présentes Vitamine E (AVED) Études génétiques ciblées (ataxies spinocérébelleuses) Vitamine E (AVED) EMG (maladies du motoneurone) AVED : déficit isolé en vitamine E ; AGTLC : acides gras à très longues chaînes ; MAV : malformation artérioveineuse ; SB : substance blanche. Figure 1. Bilan étiologique minimal à proposer devant une paraplégie sporadique et principaux diagnostics différentiels des PSH en fonction de l âge. 324 La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre 2011

4 maladie parmi les formes AD, allant même jusqu à une pénétrance (proportion d individus avec une mutation exprimant la maladie) incomplète dans les formes pures. est la forme la plus fréquente de PSH AD, rendant compte de 40 % des familles en France. Cette forme est le prototype d une paraplégie spastique pure, mais elle est toutefois caractérisée par une grande hétérogénéité clinique (atteinte du second motoneurone, troubles cognitifs, etc.) avec une variabilité inter- et intrafamiliale marquée. L âge d apparition des symptômes est autour de 29 à 35 ans en moyenne, mais est extrêmement variable. La pénétrance est dépendante de l âge et reste incomplète même chez les porteurs de mutations les plus âgés. Le handicap reste généralement modéré. Tableau II. Classification clinicogénétique des principales formes de PSH. Locus N OMIM Chromosome Gène (Protéine) Rôles de la protéine Fréquence et/ou nombre de familles Âge de début (années) Paraplégie spastique PSH AD q22.1 ATL1 (atlastine 1) GTPase, trafic RE-Golgi, partenaire de la spastine 10 % (39 % chez les patients jeunes) Enfance (surtout < 10 ans) Pure, rarement associée à une neuropathie, pénétrance incomplète p22.3 SPAST (spastine) Dynamique des microtubules, trafic endosomal 40 % (12-18 % des cas sporadiques) Variable Pure, rarement associée à une neuropathie ou à une atteinte cognitive, pénétrance incomplète SPG q13.3 KIF5A (kinésine 5A) Trafic axonal 2-3 % (15 familles) 2-51 Pure ou compliquée avec neuropathie, RM, syndrome parkinsonien, RP, allélique à une forme de CMT2 SPG q12.3 BSCL2 (seipine) Protéine de la membrane du RE Rare Variable Syndrome de Silver-Russel : amyotrophie distale des MS, allélique au CMT 4D SPG p11.2 REEP1 (REEP1) Protéine chaperon mitochondriale, trafic endosomal 2-6,5 % Variable Pure ± hypersignaux SB PSH AR SPG q12.3 CYP7B1 (CYP7B1) Métabolisme du cholestérol et des neurostéroïdes 7,3 % (1-3 % des cas sporadiques, 23 familles) 1-40 Pure ou compliquée avec des signes cérébelleux, hypersignaux SB SPG SPG q24.3 PGN (paraplégine) 15q21.1 KIAA1840 (spatacsine) ATPase mitochondriale 1-4 % (jusqu à 7 % des cas sporadiques) % (42-78 % des formes avec ACC + atteinte mentale) 8-42 Pure ou compliquée ± neuropathie, atrophie optique et cérébelleuse avec ou sans signes cérébelleux 1-30 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie cérébelleuse et hypersignaux SB, allélique à ALS5 SPG q24.1 ZFYVE26 (spastizine) Trafic endosomal, division cellulaire 2-5 % (5-11 % des formes avec ACC + atteinte mentale) 4-19 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie cérébelleuse et hypersignaux SB PSH LIÉES AU CHROMOSOME X SPG Xq28 L1CAM Adhésine cellulaire, croissance neuritique, myélinisation Rare avec une spasticité Enfance Forme compliquée (syndromes MASA et CRASH) SPG Xq22.2 PLP1 (protéine protéolipide 1) Constituant de la myéline Rare avec une spasticité 1-18 Forme pure ou compliquée (allélique à la maladie de Pelizaeus-Merzbacher) ACC : atrophie du corps calleux ; ALS : Amyotrophic Lateral Sclerosis ; AR : autosomique récessive ; AD : autosomique dominante ; CMT : Charcot-Marie-Tooth ; MASA : retard mental, aphasie, démarche spastique et pouces en adduction ; CRASH : Corpus Callosum Hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus ; L1CAM : L1 Cell Adhesion Molecule ; MS : membres supérieurs ; RE : réticulum endoplasmique ; REEP1 : Receptor Expression-Enhancing Protein 1 ; RM : retard mental ; RP : rétinite pigmentaire ; SB : substance blanche ; Tr. : troubles. La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre

5 Les paraplégies spastiques héréditaires La forme est causée par des mutations du gène SPAST, codant pour la spastine, une ATPase capable de lier les microtubules et qui interviendrait dans la dynamique des transports intracellulaires. Les mutations du gène SPAST/ expliquent aussi un nombre important (plus de 10 %) de cas sporadiques (12). est une forme essentiellement pure de PSH (signes additionnels extrêmement rares) caractérisée par un âge de début précoce, généralement au cours de la petite enfance. Ce gène pourrait être le plus fréquemment muté lorsque l âge de début est inférieur à 10 ans (13). La pénétrance est également dépendante de l âge, mais elle est néanmoins plus complète que pour. La progression de la maladie est généralement lente. Les mutations du gène ATL1 codant pour l atlastine 1 sont presque exclusivement de type faux-sens. L atlastine 1 est une guanosine triphosphatase (GTPase) localisée au niveau du réticulum endoplasmique (RE) et de l appareil de Golgi, et serait impliquée dans le trafic vésiculaire entre ces 2 structures cellulaires. Elle est également capable d interagir avec la spastine. Les autres formes de PSH AD pures ou compliquées à connaître sont les suivantes : des mutations dans les gènes KIF5A/SPG10 et REEP1/SPG31 ont été rapportées dans 2 à 10 % des cas de PSH AD, initialement dans des PSH pures mais finalement aussi dans des formes compliquées, tout particulièrement avec une neuropathie périphérique (14, 15). Enfin, le syndrome de Silver/SPG17 est très rare mais peut être reconnu cliniquement par une amyotrophie précoce Figure 2. IRM transverse FLAIR d une patiente SPG5 révélant des hypersignaux multiples de la SB. et sévère des mains et des avant-bras associée à la PSH. SPG17 est causé par des mutations faux-sens (N88S et S90L) du gène BSCL2 codant pour la seipine. Ces mêmes mutations peuvent également être associées à une maladie de Charcot-Marie-Tooth spinale (ou neuropathie motrice distale). Pour ces 3 gènes, il est possible de trouver dans les familles des patients présentant une neuropathie au premier plan tandis que d autres ont une PSH associée à une amyotrophie et/ou une neuropathie. Les gènes NIPA1/SPG6, SPG8, HSPD1/SPG13 ou SLC33A1/2 sont anecdotiques en pratique courante car ils représentent moins de 1 % des familles, voire une seule famille dans le monde (5). Formes autosomiques récessives Les PSH AR représentent 30 % des PSH en Europe (1), mais sont les plus fréquentes dans les régions où la consanguinité est forte (3). À ce jour, 22 loci ont été localisés et 9 gènes ont été identifiés. Les PSH AR donnent essentiellement des formes complexes, avec une association de signes cliniques qui sont généralement de bons indicateurs du locus en cause. SPG7 SPG7 est responsable de formes pures ou compliquées, débutant généralement chez le jeune adulte. Les patients SPG7 présentent fréquemment une ataxie cérébelleuse ou au moins une atrophie cérébelleuse visible à l IRM et/ou une atrophie optique progressive. La fréquence de SPG7 n est pas précisément connue (1,5 à 4 % en Europe et en Afrique du Nord). Tous les types de mutations ponctuelles sont retrouvés dans le gène PGN codant pour la paraplégine, une ATPase constituant, en association avec la protéine AFG3L2, un complexe protéolytique localisé au niveau de la membrane mitochondriale interne, la m-aaa humaine impliquée dans la maturation des protéines mitochondriales (16). SPG5 SPG5 est une forme principalement pure, mais des formes complexes ont été rapportées (17) avec un début entre 4 et 47 ans (16 ans en moyenne). Des signes cérébelleux peuvent être observés après une évolution longue. L IRM cérébrale peut révéler des hypersignaux de la SB périventriculaire sur les séquences T2 et FLAIR (figure 2). Par ailleurs, les mutations du gène CYP7B1/SPG5 pourraient expliquer un nombre non négligeable (3 %) de cas sporadiques. Le gène CYP7B1/SPG5 code pour une enzyme impliquée dans le métabolisme du 326 La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre 2011

6 MISE AU POINT cholestérol, CYP7B1 (18). Le 27-hydroxycholestérol s élèverait d un facteur 5 à 10 dans le plasma des patients SPG5 (19) et pourrait donc constituer un bio marqueur facilement accessible, avant de procéder à la réalisation du test génétique. des ataxies spastiques, et du gène SACS, dont les mutations sont responsables de l ataxie spastique AR de Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Les autres formes de PSH AR (SPG20, SPG21, SPG34, SPG39, 4, SPOAN, etc.) sont extrêmement rares. Formes complexes avec atrophie du corps calleux (PSH-ACC) Parmi les PSH AR complexes, une entité clinique caractérisée par des troubles cognitifs (retard mental ou déclin cognitif progressif) et surtout, sur l IRM cérébrale, une atrophie du corps calleux (ACC) avec des hypersignaux de la SB est fréquente (figure 3) [3]. Deux gènes ont déjà été identifiés dans ces PSH-ACC : SPG11 et SPG15 (20, 21). SPG11 est la forme majeure, rendant compte d environ 60 % des PSH-ACC. L âge de début est précoce, se situant durant la première décennie. Une diminution de l acuité visuelle et/ou une rétinite pigmentaire, ainsi qu une atteinte du second motoneurone sont également fréquentes chez les patients SPG11. Une seconde entité, SPG15, rend compte d environ 10 % des PSH-ACC. Les tableaux cliniques et paracliniques des patients SPG11 et SPG15 sont tout à fait similaires. Les mutations identifiées dans les gènes KIAA1840/SPG11 et ZFYVE26/SPG15 sont essentiellement tronquantes. Formes récessives liées au chromosome X Deux gènes sont connus, tous 2 à l origine de formes complexes exceptionnelles (SPG1 et SPG2), avec uniquement quelques familles décrites. Seuls les hommes portant une mutation du gène L1CAM/SPG1 sont atteints. Le tableau clinique associe un âge de début très précoce, un retard mental, une adduction bloquée des pouces par hypoplasie du long extenseur du pouce, une dysgénésie du corps calleux et une hydrocéphalie caractéristiques des syndromes MASA (Mental retardation, Aphasia, Shuffling gait, Adducted thumbs) et CRASH (Corpus callosum hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus). Le gène PLP/SPG2 a d abord été identifié chez des hommes atteints d une PSH compliquée avec comme signes associés un retard mental, une dysarthrie cérébelleuse, un nystagmus, et une atrophie optique fréquente. Plus récemment, des mutations du gène SPG2 ont été identifiées chez des femmes avec une PSH pure. Le gène PLP qui code pour la protéolipoprotéine est également muté dans une leucodystrophie gravissime : le syndrome de Pelizaeus-Merzbacher. Ataxies spastiques AR Les ataxies spastiques AR correspondent à l association d une PSH avec une ataxie. Bien que les ataxies spastiques soient relativement fréquentes en pratique clinique, seuls 2 gènes sont actuellement connus dans ces formes : il s agit de FRDA, impliqué dans la maladie de Friedreich, la plus fréquente A Stratégie diagnostique Le chevauchement clinique entre les différentes entités génétiques rend la prédiction du gène muté B Figure 3. IRM sagittale T1 et transverse FLAIR d une patiente SPG11 (A) et d un patient SPG15 (B) montrant une atrophie du corps calleux sévère et des hypersignaux périventriculaires de la SB. La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre

7 Les paraplégies spastiques héréditaires difficile et nécessite une confirmation par une analyse génétique. Toutefois, l étude de grandes cohortes de patients porteurs de mutations a permis de mettre en évidence certaines caractéristiques plus spécifiques de certaines formes et a permis d établir des stratégies diagnostiques visant à prioriser les analyses génétiques (figure 4). L examen des apparentés peut également être très utile pour définir s il s agit d une forme pure ou complexe de PSH, ce qui permettra d orienter différemment les analyses génétiques. Dans les cas sporadiques, après exclusion des autres causes connues de paraplégie spastique (tableau I), certains gènes peuvent être considérés chez les patients avec une PSH pure. En effet, lorsque les fratries sont petites, les cas sporadiques A Formes pures de PSH Spasticité limitée aux membres inférieurs, IRM cérébrale normale Transmission AD AR Cas sporadique > 20 ans Àge de début >10 ans et 20 ans 10 ans Exclusion préalable des autres causes de spasticité (SEP, leucodystrophies, tumeurs, etc.) Si négatif Si négatif Si âge début 10 ans Si âge début 10 ans Si négatif Si négatif Si négatif SPG31 SPG10 SPG5 SPG5 B Formes compliquées de PSH Signes cliniques additionnels et/ou IRM cérébrale anormale Signes additifs et transmission Signes cérébelleux Atrophie du cervelet Atrophie du corps calleux ± retard mental Neuropathie périphérique AD AR AR ou sporadique AD SCA ARSACS (uniquement dans un cadre de recherche) SPG11 SPG31 (si longue durée d évolution) SPG7 SPG15 SPG31 SPG10 SPG17 SCA : Spino-Cerebellar Ataxia Figure 4. Stratégie diagnostique en pratique clinique dans les formes pures (A) et les formes complexes (B). 328 La Lettre du Neurologue Vol. XV - n 9 - novembre 2011

8 peuvent correspondre à des formes AR, des formes AD avec pénétrance incomplète ou dues à une mutation de novo. Ainsi des mutations causales ont occasionnellement été rapportées dans les gènes ATL1/, CYP7B1/SPG5, PGN/SPG7. Des mutations ponctuelles dans le gène SPAST/ ont également été identifiées chez environ 10 à 15 % des cas sporadiques en France (12). L analyse de ces gènes dans les cas sporadiques présentant une PSH compliquée doit rester exceptionnelle car le taux de mutation détecté est alors presque nul. Chez les patients présentant un tableau clinique de PSH-ACC, les gènes KIAA1840/SPG11 puis ZFYVE26/SPG15 peuvent être analysés. Conclusion La nosologie des PSH est en constante évolution et l identification des bases moléculaires de ce groupe cliniquement hétérogène de maladies du système nerveux conduit à une complexification des classifications actuelles. Toutefois, grâce à l analyse de grandes cohortes de patients ces dernières années, il est possible de suivre des procédures rationnelles et efficaces de diagnostic génétique en pratique clinique (figure 4). L identification des gènes et des protéines en cause a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la dégénérescence axonale dans les PSH. Au moins 4 mécanismes physiopathologiques non exclusifs ont été décrits. Les voies altérées sont : la myélinisation et/ou la guidance axonale au cours du développement (SPG1, SPG2, SPG35, 4), les fonctions mitochondriales (SPG7, SPG13, SPG31), le trafic vésiculaire intracellulaire (SPG10,, ) et le métabolisme des lipides (SPG5, SPG17, 2). Les modèles animaux de ces maladies en cours d étude sont prometteurs et permettront de tester des thérapeutiques dans l avenir (5) puisqu il n existe actuellement aucun traitement spécifique pouvant stopper ou ralentir l évolution des PSH ; les seuls traitements possibles restent purement symptomatiques. Références bibliographiques 1. Coutinho P, Barros J, Zemmouri R et al. Clinical heterogeneity of autosomal recessive spastic paraplegias: analysis of 106 patients in 46 families. Arch Neurol 1999;56(8): Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A et al. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain 2009;132 (Pt 6): Boukhris A, Stevanin G, Feki I et al. Tunisian hereditary spastic paraplegias: clinical variability supported by genetic heterogeneity. Clin Genet 2009;75(6): Depienne C, Stevanin G, Brice A et al. Hereditary spastic paraplegias: an update. Curr Opin Neurol 2007;20(6): Stevanin G, Ruberg M, Brice A. 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