INJECTIONS INTRADETRUSORIENNES DE TOXINE BOTULIQUE A DANS LE TRAITEMENT DE L INCONTINENCE URINAIRE PAR HYPERACTIVITE

Transcription

1 INJECTIONS INTRADETRUSORIENNES DE TOXINE BOTULIQUE A DANS LE TRAITEMENT DE L INCONTINENCE URINAIRE PAR HYPERACTIVITE NEUROGENE DU DETRUSOR : SUIVI D UNE COHORTE A 5 ANS ET ANALYSE DES ECHECS. Sarah GAILLET 1, Philippe BARDOT 4, Benjamin BERNUZ 1, 3, Romain BOISSIER 1, Karine LENNE-AURIER 1, Isabelle THIRY-ESCUDIER 1, 3, Hubert TOURNEBISE 1, 2, Gilles KARSENTY 1*. 1 Urologie et Transplantation Rénale, Aix Marseille Université, Hôpital de la Conception, APHM, Marseille, France. 2 Médecine Physique et Réadaptation, Hôpital René Sabran, HCL, Hyères, France. 3 Médecine Physique et Réadaptation, Hôpital Léon Bérard, Hyères, France. 4 Médecine Physique et Réadaptation, Institut Pomponiana Olbia, Hyères, France. * Auteur Correspondant Urologie et Transplantation Rénale Hôpital de la Conception 147 Bd Baille Marseille Résumé Introduction. L objectif de ce travail était de suivre prospectivement, une cohorte de patients traités par injections de toxine botulique A (TBA) pour hyperactivité neurogène du détrusor

2 (HND), d étudier l efficacité du traitement au fil des réinjections et de caractériser les échecs primaires, les échappements et les abandons. Matériel et méthode 31 patients consécutifs souffrant d HND, ont reçu une 1 ère injection intradétrusorienne de 300 unités Botox (Allergan, Irvine CA) et ont été suivis prospectivement (médiane 5 ans). Ils étaient évalués par calendrier mictionnel, questionnaire Qualiveen et urodynamique avant traitement, 2 mois après première injection et dernière réinjection. Résultats 5 ans après début du traitement, 17 patients sur 31 (54,8%) étaient toujours réinjectés, soit 60,7% des répondeurs primaires. 11 patients avaient abandonné le traitement, après avoir eu au moins une injection efficace. Nous avons identifié 3 causes d abandon: l échappement au traitement chez 2 patients sur 11 (7,1%) ; l arrêt des autosondages chez 6 patients sur 11 (54,6%) et l abandon du traitement sans échec clinique ni urodynamique chez 3 patients sur 11 (27,3%). Bien que l on observe abandon des autosondages plus fréquent chez les patients souffrant de SEP, aucun facteur prédictif d abandon n a pu être caractérisé statistiquement. Conclusion La TBA intradétrusorienne est efficace à moyen terme (5 ans) pour traiter l HND. L échappement est un phénomène rare (7%). La principale cause d abandon du traitement est l augmentation de la difficulté à réaliser les autosondages propres intermittents liée à l évolution du handicap qui pourrait être plus fréquente chez les patients atteints de SEP. Mots clés Toxine botulique

3 Hyperactivité vésicale Incontinence urinaire Vessie neurologique Echec de traitement L efficacité des injections intradétrusoriennes de toxine botulique A (TBA) est démontrée dans le traitement de deuxième ligne de l incontinence par hyperactivité neurogène du détrusor (HND) après échec des anticholinergiques pour les patients pratiquant les autosondages propres intermittents (ASPI) [1]. Recommandées par les principales sociétés savantes d urologie et de médecine physique [2, 3] [4], les injections de TBA de marque Botox (Allergan, Irvine, CA) ont obtenus l AMM dans cette indication chez les patients médullolésés ou atteints de sclérose en plaque en septembre La réduction des épisodes d incontinence urinaire, de l urgenturie et des infections urinaires obtenue par ce traitement permet une amélioration sensible de la qualité de vie chez plus de 80 % des patients. Les 2 critères urodynamiques clés, pression détrusorienne maximale (Pdetmax) et capacité cystomanométrique maximale (CCM), sont améliorés pour une durée moyenne de 9 mois offrant une protection efficace du haut appareil. La persistance de l effet au fil des réinjections est documentée jusqu à 10 réinjections[5]. Peu d études se sont intéressées jusqu à présent aux échecs du traitement par injection de TBA, que ces échecs soient primaires ou secondaires après une période initiale d efficacité, correspondant alors à un échappement. L objectif de ce travail était de suivre prospectivement une cohorte de patients traités par injection de TBA durant 5 ans, d étudier l efficacité des injections répétées chez les patients répondeurs et de caractériser la population des patients non répondeurs, échappant au traitement ou l abandonnant au cours de cette période.

4 Patients et méthode D avril 2004 à décembre 2005, 31 patients consécutifs, dont 30 naïf de traitement par toxine (vésicale ou extra vésicale) ont reçu une injection intra détrusorienne de 300 unités Botox (Allergan, Irvine CA) pour incontinence urinaire par HND résistante aux anticholinergiques (insuffisants ou mal supportés) et due à une lésion chronique de la moelle. L insuffisance des anticholinergiques était définie par la persistance de fuite d urine et/ou d HND à pression > à 40cm d H2O malgré traitement à la dose maximale tolérée par le patient. Un seul patient avait eu sa première injection dans un autre centre. La pratique des ASPI était un pré-requis à la mise en œuvre du traitement. Les patients ne les pratiquant pas jusque là ont été éduqués avant injection. L injection était réalisée sous anesthésie locale après instillation de xylocaïne et bicarbonate sous guidage endoscopique. Tous les patients qui étaient sous anticholinergiques avant l injection poursuivaient le traitement jusqu à la première visite de contrôle. Les bons répondeurs se voyaient proposer un auto ajustement en fonction de la réapparition des fuites ou de l urgenturie. Ces patients ont été suivis prospectivement pendant 5 ans. Critères d évaluation Nous avons évalué chaque patient avant la première injection de TBA, 2 mois après la première injection, puis 2 mois après la dernière injection par interrogatoire, questionnaire Qualiveen (qualité de vie liée à l état urinaire chez le patient blessé médullaire ou sclérose en plaque (SEP)[6], calendrier mictionnel sur 3 jours et examen urodynamique réalisé selon les recommandation de l ICS. Les critères cliniques suivants étaient relevés: nombre moyen d épisode de fuite par 24 heures, et score Qualiveen global (de 0 - qualité de vie normale - à 4 - qualité de vie très mauvaise, différence minimum importante +/- 0,5 [7]. Les critères urodynamiques étaient la capacité cystomanométrique maximale (CCM), la pression détrusorienne maximale

5 (Pdetmax) et volume reflexe (VR). En fonction des réponses cliniques et urodynamiques à la première injection, nous avons défini 3 types de patients : bons répondeurs, répondeurs partiels et non répondeurs (ou échec primaire). La réponse clinique était définie par une absence de fuite entre les ASPI. La réponse urodynamique était définie par l association de plusieurs critères : augmentation de la CCM de plus de 30% et diminution de la Pdetmax inférieure à 40 cm H2O. Un patient était qualifié de bon répondeur lorsqu il avait une réponse clinique et urodynamique, répondeur partiel lorsque la réponse clinique et/ou urodynamique était partielle (réduction des fuites ou variations des critères urodynamiques sous les seuils), non répondeur lorsqu il n y avait ni réponse clinique, ni réponse urodynamique. Un patient non répondeur pouvait l être de façon primaire s il n avait jamais eu de réponse au traitement ou de façon secondaire après une période initiale de réponse au traitement. La non réponse secondaire définissait l échappement. Le statut non répondeur (primaire ou secondaire) était confirmé par une 2 e injection sans réponse clinique ni urodynamique. Chez les patients répondeurs (bons et partiels) à la première injection, nous avons étudié le nombre de réinjections par patient et le délai existant entre chaque injection. Pour les patients non répondeurs nous avons précisé l alternative thérapeutique proposée. Méthodologie Statistique Les différentes comparaisons de variables quantitatives ont été effectuées à l aide de tests non paramétriques appariés (test de Wilcoxon pour séries appariées) et les courbes de survie ont été évaluées selon la technique de Kaplan-Meier et comparées grâce au test du Log-Rank. Les analyses statistiques ont été réalisées grâce au logiciel SPSS.

6 Résultats 31 patients souffrant d HND ont reçu leur première injection de TBA entre avril 2004 et décembre 2005 : 20 patients (64,5%) étaient des blessés médullaire, 10 (32,3%) souffraient de SEP et 1 (3,2%) avait un antécédent de spina bifida. L âge moyen de la cohorte était de 44,8 ans et le sex ratio était de 15 hommes /16 femmes. L ancienneté moyenne du traumatisme médullaire était de 8 ans (écart-type=6,5 ; min=6mois ; max=24 ans) et l ancienneté moyenne du diagnostic de SEP était de 14,4 ans (écarttype=11,9 ; min=2,5 ans ; max=39,7 ans). Le suivi moyen de la cohorte a été de 5,6 ans (écart-type=0,46 ; min=4,8 ans ; max=6,1 ans) et aucun patient n a été perdu de vue. Avant l initiation du traitement, le nombre moyen de fuites quotidiennes était de 4,75 (écarttype=2,87 ; min=0, max=14), 3,4% des patients étaient continents et le score Qualiveen moyen était de 2,469 (écart-type=0,70 ; min=1,4 - max=3,9). Sur le plan urodynamique, la CCM moyenne était de 265,33 ml (écart- type=118,2ml ; min=90ml, max=500ml), la Pdetmax était de 65,29 cm H2O (écart-type= 24,64 cm H2O ; min=23cm H2O, max=130cm H2O) et la valeur moyenne du volume réflexe était de 199,59 ml (écart-type= 95,81 ml ; min=57ml, max=408ml). 2 mois après la première injection, le nombre moyen de fuites quotidiennes était de 0,75 (écart-type=1,2 ; min=0, max=4 ; p<0,0005), 71,4% des patients étaient continents et le score Qualiveen était passé de 2,467 à 1,55 (écart-type=0,86 ; min=0,1, max=3,9. p<0,0005). Sur le plan urodynamique, la CCM moyenne était de 479,9 ml (écart-type=119,48 ; min=290 ml, max=800 ml ; p<0,0005), la Pdetmax était inférieure à 40 cm H2O chez 22 patients sur 31 (70,9%) et la valeur moyenne postopératoire était de 26,6 cm H2O (écart-type=20,34 cm H2O ; min=5 cm H2O, max=70 cm H2O ; p<0,0005). Le volume réflexe moyen était de 468,5 ml (écart-type=129,9 ml ; min=250 ml, max=800 ml ; p<0,0005).

7 Selon les définitions posées précédemment, 28 patients sur 31 (90,3%) étaient considérés comme répondeurs primaires dont 27 bons répondeurs et 1 répondeur partiel. Trois patients sur 31 (9,7%) étaient non répondeurs primaires. Cinq ans après initiation du traitement, 17 patients sur 31 (54,8% de la cohorte) étaient réinjectés régulièrement et toujours considérés comme répondeurs, soit 60,7% des répondeurs primaires (17/28). Les patients étaient réinjectés lorsqu ils présentaient une récidive clinique (fuites entre les ASPI). Dans tous les cas, la récidive était confirmée par la réalisation d un bilan urodynamique. La courbe de Kaplan-Meyer (Figure 1) illustre l évolution de la cohorte des 31 patients. Une «disparition» sur la courbe correspond à l arrêt du traitement. La figure 2 illustre les réponses au traitement de notre cohorte. Le nombre moyen d injection par patient dans ce groupe était de 6,06 (écart-type= 3,1 ; min=2, max=12). Le délai moyen entre les injections était de 8,3 mois (min=6 max=24 mois) Chez ces 17 patients toujours injectés, 2 mois après le dernier traitement, le nombre moyen de fuites quotidiennes était de 0,31 (écart-type= 0,78 ; min=0, max=3 ; p<0,0005), 85,2% étaient continents et le score qualiveen était de 0,593 (écart-type=0,33 ; min=0,2, max=1,2). Sur le plan urodynamique, la CCM moyenne était de 465 ml (écart- type=85,14 ml ; min=350 ml, max= 600ml ; p<0,0005), la Pdetmax moyenne était de 21,70 cmh2o (écart-type=17,33 cm H2O ; min=3 cm H2O, max= 60 cm H2O; p<0,0005) et le volume réflexe moyen était de 475,4 ml (écart-type=92,34 ml ; min=350 ml, max=600 ml ; p<0,0005). L ensemble des résultats cliniques et manométriques est récapitulé comparativement sur les figures 3 à 7. A 5 ans, 11 patients sur 28 répondeurs primaires (39,3%) ont arrêté le traitement par TBA. Nous avons identifié 3 causes d arrêt : - L échec secondaire du traitement ou échappement (tel que défini dans la section méthode) après au moins une injection efficace, selon les critères définis de répondeur bon ou partiel.

8 Deux patients sur 11(18,1%) ont présenté un échappement survenu après 4 injections efficaces pour l un et 2 pour l autre. Cela représentait 7,1% des répondeurs primaires et 6,4% de l ensemble de la cohorte. Un patient a eu une entérocystoplastie d agrandissement le second est équilibré sous anticholinergique depuis l implantation d une pompe à Lyorésal pour la spasticité. - L arrêt des ASPI par impossibilité de les réaliser, entrainant l arrêt du traitement par TBA. 6 patients sur 11 (54,6%) ne pouvaient plus assurer la réalisation de leurs ASPI de façon autonome contre-indiquant le traitement par TBA. Il s agissait de 2 patients traumatisés médullaires, une tétraplégique C6-C7 avec difficultés croissantes aux ASPI (temps pour sondage supérieur à 25 minutes) et une paraplégique D9 avec bascule du bassin empêchant les sondages, les deux ont eu une cystostomie continente en alternative. Les 4 autres patients souffraient de SEP, 2 ont connu une altération de leurs fonctions cognitives et 2 autres ont manifesté des difficultés motrices des membres supérieurs. Dans ces 4 cas, les ASPI étaient devenus impossibles. Trois d entre eux ont eu une dérivation urinaire de type Bricker et une patiente ayant refusé cette prise en charge a actuellement une sonde à demeure. - L abandon du traitement sans échec clinique ou urodynamique de celui-ci chez 3 patients sur 11 (27,3%), un dont le traitement anticholinergique était redevenu suffisant après 3 injections efficaces et 2 pour lesquels le refus d accepter le mode mictionnel par ASPI a aboutit à un abandon du projet thérapeutique urinaire. Aucun facteur prédictif de non réponse primaire, d échappement ou d abandon du traitement n a pu être identifié Discussion Nous avons observé après première injection intradetrusorienne de TBA pour traiter l HND un taux de répondeurs primaires (90,3%) et une amplitude d effet comparables à ceux

9 rapportés dans les principales revues de la littérature [1, 5, 8]. Pourtant à 5 ans seuls 17 des 28 répondeurs primaires (61%) continuaient le traitement de leur dysfonction vésicosphinctérienne par injections de TBA. Chez ces 17 patients, l amplitude (clinique et urodynamique) de l effet observé après la première injection était conservé au fil des réinjections (6 en moyenne) comme l ont rapportés Reitz et al. et Khan et al. dans les 2 plus larges études consacrées à l effet des réinjections [9, 10]. Dans notre cohorte la survenue d un échappement était un phénomène rare (2/28 soit 7%) et la cause la moins fréquente d abandon du traitement par TBA. Les causes d abandon du traitement étaient dominées par les difficultés à pratiquer les ASPI survenant progressivement dans le cadre d une évolution du handicap. Trois études ont analysé les échecs primaires et secondaires des injections de TBA dans le traitement de l HND : Grosse et al[11], Chenet et al[12], Del Popolo[13] qui rapportaient 7 à 10% d échecs primaires et 5 à 7% d échecs secondaires, correspondant à nos observations. Les causes d échec primaire de traitement par injection de toxine botulique intradétrusorienne sont mal élucidées. L existence d un trouble de la compliance vésicale a été considérée dès la description de la technique par Brigitte Schurch comme cause de mauvaise réponse et a conduit de nombreuses équipes à exclure les patients à faible compliance vésicale de leurs études. Les résultats de deux principales séries dédiées aux patients à faible compliance divergent sur le sujet : pour Klaphajone 7/10 patients blessés médullaires avec compliance basse sont améliorés par l injection de 300 unités de Botox [14] alors que pour Horst un seul enfant sur 11 a une amélioration transitoire après injection de toxine [15]. Cette divergence pourrait être due à des variations de définition du trouble de compliance ou comme l ont suggérés Chartier Kastler et al. à des formes différentes de trouble de la compliance impliquant ou non des changements structuraux irréversibles dans la paroi vésicale [16]. Dans notre cohorte aucun patient n avait de trouble de la compliance (Compliance

10 <20cmH2O/ml). Les échecs secondaires ou échappement font discuter 2 causes. L apparition d anticorps neutralisants antitoxines ou des modifications induites par les injections répétées dans la paroi conduisant à une fibrose et à un trouble de compliance secondaire, rendant inopérant le traitement par toxine. La thèse du développement d anticorps anti-tba (AC-aTBA) a été proposée, à partir d observations d échappement secondaire après injections répétées dans le muscle strié[17-20]. Cependant le lien de cause à effet entre présence d AC-aTBA et non réponse reste discuté car plusieurs équipes ont constaté une dissociation entre la présence d AC-aTBA chez 40% de patients répondeurs et l absence d AC-aTBA chez 50% des patients non répondeurs. Dans une méta-anaylse de 2240 patients traités de 1 à 15 fois par TBA de marque Botox, pour 5 indications différentes, Nauman et al.[21] rapportaient 0.49% (11/2240) d apparition d ACaTBA, seuls 3/11 devenaient non répondeurs. Aucun cas ne concernait les injections vésicales qui représentaient seulement 1% des indications (22/2240). Il est difficile de comparer ces résultats avec ceux observés en urologie. En effet le tissu injecté est différent, les injections dans le muscle lisse vésical ont une durée d action plus longue que celles faites dans le muscle strié (6-9 mois versus 2-4 mois [22]) et les mécanismes exacts de ces différences de durée d action restent inconnus. 7 études ont recherché des AC-aTBA pour expliquer un échec secondaire du traitement par TBA en urologie. Schulte-Baukloh et al[23] ont étudié une population de patients souffrant d HND, 3 échecs de traitement ont été constatés et correspondaient à 3 des 4 patients ayant un taux important d AC. Par contre, un patient entièrement satisfait par le traitement avait un taux d AC significatif. La même équipe en 2011 chez 17 enfants spina bifida observe la présence des AC antitoxine chez 35% (6/17) conduisant à 12% d inefficacité (2/17) [24]. Kajbafzadeh

11 et al[25] a étudié une population de 44 enfants souffrant d HND: 43 enfants étaient considérés comme améliorés ou guéris malgré la présence d AC-aTBA chez 18% d entre eux. Enfin Hegele[26], chez 31 patients n observe que 16% (5) de patients avec des anticorps anti toxine dont 2 auront une deuxième injection efficace. Ces éléments ne permettent donc pas de conclure à une résistance secondaire du traitement par TBA due à la présence d AC-aTBA chez les patients non-répondeurs souffrant d HND. Dans notre cohorte les anticorps antitoxine n ont pas pu être recherchés. L autre hypothèse pour expliquer l échappement était l apparition de modifications histologiques après injections répétées de TBA (fibrose pariétale). Trois études ont abouti à la même conclusion : il n y a pas de différence significative d inflammation, de fibrose ni d œdème chez les patients souffrant d HND avant ou après une ou plusieurs injections intradétrusriennes de TBA [27-29], et ce, que les patients soient répondeurs ou non. Notre étude est la deuxième après celle de Mohee à s intéresser à l abandon du traitement par TBA intradétrusorienne et à ses causes. Nous observons à 5 ans un taux d abandon élevé (39%) bien qu inferieur aux 45% rapportés par Mohee [30]. Comme l équipe de Leeds nous observons que dans la majorité des cas l abandon du traitement est lié à un problème de tolérance du programme thérapeutique en particulier l apparition de difficulté à réaliser les ASPI (6/11) ou à un refus de les réaliser (2/11) au fil des cycles de réinjection. Nous remarquons que 4 cas sur 6 d abandon pour difficulté de réalisation des ASPI concernaient des patients souffrant de SEP plutôt que des blessés médullaires, cette différence n était cependant pas significative (p=0,14, test Chi2 et correction de Yates). Ainsi l étiologie SEP de l HND pourrait être un facteur de risque d abandon du traitement à moyen terme du fait de l évolutivité du handicap dans cette pathologie et ce malgré une efficacité démontrée dans cette population [9]. Il sera nécessaire de le démontrer sur cohorte plus nombreuses.

12 A la différence de Mohee et al. nous n observons pas d abandon lié aux récidives d infections urinaires (analyse des causes d abandon à postériori), cependant notre étude ne comportait pas de recueil systématique prospectif des ECBU entre les injections. Il faut de plus noter que l étude anglaise comporte une forte proportion de patient non neurologiques, difficilement comparables à notre population sur ce point de la bactériologie urinaire. Conclusion Les injections intradétrusoriennes répétées de toxine botulique A sont efficaces à moyen terme (5 ans) pour traiter l incontinence urinaire secondaire à l hyperactivité neurogène du détrusor. La principale cause d abandon du traitement est l augmentation de la difficulté à réaliser les autosondages propres intermittents liée à une évolution du handicap plus particulièrement chez les patients SEP. Les échecs primaires et les échappements sont des événements rares. Leur caractérisation précise, nécessaire à leur compréhension, justifierait un recensement multicentrique national des cas (registre). Références bibliographiques 1. Karsenty, G., et al., Botulinum toxin A (Botox) intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol, (2): p Perrouin-Verbe, B., et al., [Criteria and best clinical practice guidelines for first intradetrusor injection of botulinum toxin type A to treat neurogenic detrusor overactivity]. Prog Urol, (6): p Stohrer, M., et al., EAU guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction. Eur Urol, (1): p Wyndaele, J.J., et al., Neurologic urinary incontinence. Neurourol Urodyn, (1): p Apostolidis, A., et al., Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol, (1): p

13 6. Costa, P., et al., Quality of life in spinal cord injury patients with urinary difficulties. Development and validation of qualiveen. Eur Urol, (1): p Bonniaud, V., et al., [Symptom and quality of life assessment in urinary disorders]. Ann Readapt Med Phys, (6): p Patel, A.K., J.M. Patterson, and C.R. Chapple, Botulinum toxin injections for neurogenic and idiopathic detrusor overactivity: A critical analysis of results. Eur Urol, (4): p ; discussion Khan, S., et al., Long-term effect on quality of life of repeat detrusor injections of botulinum neurotoxin-a for detrusor overactivity in patients with multiple sclerosis. J Urol, (4): p Reitz, A., et al., Do repeat intradetrusor botulinum toxin type a injections yield valuable results? Clinical and urodynamic results after five injections in patients with neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol, (6): p Grosse, J., G. Kramer, and M. Stohrer, Success of repeat detrusor injections of botulinum a toxin in patients with severe neurogenic detrusor overactivity and incontinence. European urology, (5): p Chenet, A., et al., Efficacy of repeat injections of botulinum A toxin to the detrusor in neurogenic bladder overactivity. Annales de readaptation et de medecine physique : revue scientifique de la Societe francaise de reeducation fonctionnelle de readaptation et de medecine physique, (8): p Del Popolo, G., et al., Neurogenic detrusor overactivity treated with English botulinum toxin A: 8-year experience of one single centre. European Urology, (5): p Klaphajone, J., W. Kitisomprayoonkul, and S. Sriplakit, Botulinum toxin type A injections for treating neurogenic detrusor overactivity combined with lowcompliance bladder in patients with spinal cord lesions. Arch Phys Med Rehabil, (11): p Horst, M., et al., Repeated Botulinum-A toxin injection in the treatment of neuropathic bladder dysfunction and poor bladder compliance in children with myelomeningocele. Neurourol Urodyn, (8): p Karsenty, G., et al., [Pharmacological treatment of neurogenic detrusor hyperactivity: intradetrusor botulinum toxin A injections]. Prog Urol, (3): p Anderson, T.J., et al., botulinum toxin treatment of spasmodic torticollis. Journal of the Royal Society of Medicine, (9): p Greene, P., S. Fahn, and B. Diamond, development of resistance to botulinum toxin type-a in patients with torticollis. Movement Disorders, (2): p Goschel, H., et al., Botulinum a toxin therapy: Neutralizing and nonneutralizing antibodies-therapeutic consequences. Experimental Neurology, (1): p Rollnik, J.D., et al., Neutralizing botulinum toxin type a antibodies: clinical observations in patients with cervical dystonia. Neurology & clinical neurophysiology : NCN, (3): p. 2-4.

14 21. Naumann, M., et al., Meta-analysis of neutralizing antibody conversion with onabotulinumtoxina (BOTOX(R)) across multiple indications. Mov Disord, (13): p Holds, J.B., et al., MOTOR-NERVE SPROUTING IN HUMAN ORBICULARIS MUSCLE AFTER BOTULINUM-A INJECTION. Investigative Ophthalmology & Visual Science, (5): p Schulte-Baukloh, H., et al., Botulinum neurotoxin type A in urology: Antibodies as a cause of therapy failure. International Journal of Urology, (5): p Schulte-Baukloh, H., et al., Results of a BoNT/A antibody study in children and adolescents after onabotulinumtoxin A (Botox(R)) detrusor injection. Urol Int, (4): p Kajbafzadeh, A.-M., et al., Antibody Formation Following Botulinum Toxin Type A (Dysport) Injection in Children With Intractable Bladder Hyper-reflexia. Urology, (1): p Hegele, A., et al., Antibodies after botulinum toxin A injection into musculus detrusor vesicae: incidence and clinical relevance. Urol Int, (4): p Apostolidis, A., et al., Histological changes in the urothelium and suburothelium of human overactive bladder following intradetrusor injections of botulinum neurotoxin type A for the treatment of neurogenic or idiopathic detrusor overactivity. Eur Urol, (6): p Comperat, E., et al., Histologic features in the urinary bladder wall affected from neurogenic overactivity--a comparison of inflammation, oedema and fibrosis with and without injection of botulinum toxin type A. Eur Urol, (5): p Haferkamp, A., et al., Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type a in overactive neurogenic bladder. European urology, (6): p Mohee, A., et al., Long-term outcome of the use of intravesical botulinum toxin for the treatment of overactive bladder (OAB). BJU Int, 2012.

15 Figure 1. Courbe de survie de la cohorte.

16

17 Figure 3. nombre moyen de fuites Avant traitement Après 1ere inj. Après dern. Inj.

18 Figure 4. score qualiveen moyen Avant traitement Après 1ere inj. Après dern. Inj.

19 Figure 5. capacité cystomanométrique moyenne ml Avant traitement Après 1ere inj. Après dern. Inj.

20 Figure 6. Pression détrusorienne maximale cm H2O Avant traitement Après 1ere inj. Après dern. Inj.

21 Figure 7. volume réflexe moyen ml Avant traitement Après 1ere inj. Après dern. Inj.