Nicolas Danchin, HEGP, Paris France

Nicolas Danchin, HEGP, Paris France

L'étendue du problème clinique En France : 9, à 1, hospitalisations chaque année pour un SCA Prévalence de l'insuffisance cardiaque : 2,2 % de la population générale 1,3 % de la population de plus de 6 ans Saudubray et al. Rev Med Int 25 Des pathologies graves Mortalité à 4 ans après un infarctus : > 25 % FAST-MI 25 Mortalité à 5 ans de l'ic : 5 % OFICA D. Logeart et al.

Fréquence cardiaque et mortalité chez des sujets sains : la cohorte IPC Overall mortality Cardiovascular mortality 1 1 Survival probability.95.9.85.8 p (Cox) =.1 Survival probability.95.9.85 p (Cox) =.1.75.7.8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 Follow-up (Years) Follow-up (Years) HR < 6 6 < HR < 8 8 < HR < 1 HR > 1 19,386 people 4-69 years of age Benetos et al. Hypertension 1999

Mortalité CV des coronariens stables : CASS registry 24,913 patients from the CASS registry Follow-up: 14.7 years Diaz et al. Eur Heart J 25 Impact de la fréquence cardiaque sous traitement sur le devenir de coronariens hypertendus : INVEST trial Kolloch et al. Eur Heart J 28

Heart rate predicts CV death 5438 CAD patients with LV dysfunction in the placebo group % CV mortality 15 Hazard ratio = 1,34 (1,1 1,63) P =,41 1 HR 7 bpm 5 HR < 7 bpm,5 1 1,5 2 Follow-up (years) Fox K et al. Lancet, 28; 372:817-821 Heart rate correlates with AMI % hospitalisation for AMI 8 Hazard ratio = 1,46 (1,11 1,91) P =.66 HR 7 bpm 4 HR < 7 bpm,5 1 1,5 2 Follow-up (years) Fox K et al. Lancet, 28; 372:817-821

Heart rate correlates with myocardial revascularisation 6 4 % myocardial revascularisation Hazard ratio = 1.38 (1.2 1.86) P =.37 HR 7 bpm 2 HR < 7 bpm,5 1 1,5 2 Follow-up (years) Fox K et al. Lancet, 28; 372:817-821 Heart rate correlates with development of CHF % hospitalisation for heart failure 15 Hazard ratio = 1,53 (1,25 1,88) P <,1 1 HR 7 bpm 5 HR < 7 bpm,5 1 1,5 2 Follow-up (years) Fox K et al. Lancet, 28; 372:817-821

9 58 coronariens stables suivis pendant 5 ans Ho et al. Am J Cardiol 21 13 Les enseignements de BEAUTIFUL Les événements liés à la maladie coronaire augmentent à partir de 7 bpm au repos. Les événements liés à l insuffisance cardiaque augmentent à partir de 7 bpm au repos et de façon importante au delà de 8 bpm au repos. Insuffisance cardiaque 8 bpm 7 bpm IDM 14

CRUSADE: prognostic impact of admission heart rate in NSTE-ACS 135,164 patients Bangalore et al. EHJ 21 Rôle pronostique de la FC dans l'insuffisance cardiaque Boehm et al. Lancet 21

Effets bénéfiques du ralentissement de la fréquence cardiaque : maladie coronaire La fréquence cardiaque agit à la fois sur les apports et les besoins en oxygène du myocarde. Une fréquence cardiaque élevée peut précipiter les ruptures de plaques. maximal coronary flow

Factors limiting coronary blood Dog flow Diastolic pressure-time integral (DPTI) Heart rate and coronary artery vasomotion Atrial pacing in 3 groups of patients: normal coronary arteries; plaques < 3% ; stenoses > 7 % Change in luminal area (%) : Normal Mild Severe arteries plaques stenoses 9 bpm + 15-6 - 34 11 bpm + 22-8 - 5 13 bpm + 28-12 - 59 15 bpm + 31-11 - 73 Nabel et al. Circulation 199 ; 81: 85

Antianginal efficacy of ivabradine in stable CAD: Changes in time to limiting angina at 2 weeks vs baseline SECONDS ( ) 6 5 4 3 2 1 p =.16 12.7 22.5 * 27.2 * 4.8 placebo 2.5 mg BID 5 mg BID 1 mg BID Borer et al. Circulation 23; 17: 817 Effets bénéfiques du ralentissement de la fréquence cardiaque : maladie coronaire La fréquence cardiaque agit à la fois sur les apports et les besoins en oxygène du myocarde. Une fréquence cardiaque élevée peut précipiter les ruptures de plaques. maximal coronary flow

Tremblement de terre californien Northridge 17 janvier 1994 Leor et al. NEJM 1996 Coupe du monde FIFA 26 Wilbert-Lampen et al. NEJM 28

Heart rate as a predictor of coronary plaque rupture 53 patients with rupture of an initially smooth plaque vs 53 age & sex matched patients w/o plaque rupture Heidland and Strauer. Circulation 21; 14: 1477 Effets bénéfiques du ralentissement de la fréquence cardiaque : insuffisance cardiaque L'élévation de la fréquence cardiaque fait partie des mécanismes d'adaptation aux premiers stades de l'insuffisance cardiaque ; elle permet de maintenir le débit cardiaque quand l'inotropisme diminue. Mais une fréquence cardiaque trop élevée peut avoir un effet délétère en aggravant la défaillance ventriculaire. Une tachycardie chronique contribue à "épuiser" le myocarde.

Loi de Frank Starling La tachycardie diminue le retour veineux et a pour conséquence une diminution de la force contractile du myocarde, dont la contraction débute à partir d'un volume ventriculaire plus réduit. = volume d'éjection systolique Le concept de cardiomyopathie rythmique De nombreuses expérimentations animales ont permis de générer une cardiomyopathie avec dysfonction et dilatation VG en entretenant une tachycardie permanente. La CMD induite par la tachycardie s'accompagne d'une élévation de l'anp, des concentrations en adrénaline et noradrénaline, d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique et des taux d'aldostérone plasmatique, et d'anomalies du transport de Ca. La CMD est habituellement réversible par le traitement de la tachycardie. Umana et al. Am J Med 23

Long term heart rate reduction by ivabradine in a rat model of CHF CHF induced by coronary ligation. Ivabradine from Day 7 to 3 months Results: HR LVEDP LVEDD LVESD SV baseline 385 16.8 1.5 9.4.41 3 months 299* 11.5 1.9 * 8.9 *.49* decreased LV collagen density on ivabradine increased myocardial capillary density Mulder P. et al. ESC 22

Beta-blockers after AMI: influence of intrinsic sympathomimetic activity Meta-analysis of 24 974 patients included in long-term trials of beta-blockers after acute myocardial infarction: positive effect of beta-blockers: RR.77 (95 % CI:.69-.85) Meta-regression analysis shows a strong trend to decreased efficacy with beta-blockers with intrinsic sympathomimetic activity: RR 1.19 (95 % CI:.96-1.47) Freemantle et al. BMJ 1999; 318: 173

Méta-analyse bêta-bloquants, fréquence cardiaque et mortalité dans l'insuffisance cardiaque La réduction de la fréquence cardiaque sous bêta-bloquants est statistiquement associée à une meilleure survie Réduction de risque relatif de décès toutes causes FC médiane de repos : (FC initiale FC en fin de période de titration) groupe bêtabloquant - (FC initiale FC en fin de période de titration) groupe placebo McAlister et al. Ann Intern Med. 29;15:784-794. Impact of change in HR on LV function Flannery et al. Am J Cardiol 28

Dans Lhycorne 5 % des coronariens avec FC 7 bpm font encore des crises d angor HR < 7 bpm (n=439) HR 7 bpm (n=4883) P value Symptoms of angina 39 5 <.1 On beta-blockers 73 52 <.1 No or occasional physical activity 45 57 <.1 Lorgis et al. ACVD 29, 194 1-7

Ivabradine versus aténolol Une efficacité anti-ischémique importante même en fin de dose INITIATIVE Durée totale de l exercice, en fin de dose n Aténolol Ivabradine Procoralan 2 x 5 mg 595 vs 1 x aténolol 5 mg 286 à M1 6.7 [-7.4; 2.8] p<.1 Procoralan 2 x 7.5 mg 3 vs 1 x aténolol 1 mg 286 à M4 Procoralan 2 x 1 mg 298 vs 1 x aténolol 1 mg 286 à M4-35 sec + 35 sec Limites d équivalence 1.3 [-8.3; 28.8] p<.1 15.7 [-2.9; 34.3] p<.1 p de non infériorité La dose de 2 fois 1 mg a été étudiée mais cette posologie n'a pas été validée par l'amm et ne doit, par conséquent, pas être prescrite. Tardif JC., Ford I., Tendera M., et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I f inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 25;26:2529-2536. En association Aux BB N=889 En association avec les bêta-bloquants bloquants Schéma de l él étude Sélection En simple aveugle Période de traitement 1 En double aveugle Période de traitement 2 En double aveugle placebo 2/j + aténolol 5 mg od placebo 2/j + aténolol 5 mg 1/j Procoralan 5 mg 2/j + aténolol 5 mg 1/j placebo 2/j + aténolol 5 mg 1/j Procoralan 7.5 mg 2/j + aténolol 5 mg 1/j 2-44 S 2 S 2 S 2 M 2 M EE EE EE EE EE Tardif JC et al. Eur. Heart J. 28, 29 (Abstract Supp.), 386-387 EE = Epreuve d Effort

En association Aux BB N=889 En association avec les bêta-bloquants bloquants Amélioration de tous les paramètres de l épreuve d effort après 4 mois de traitement par ivabradine Changement des paramètres de l épreuve d effort (s) 6 5 4 3 2 1 Procoralan + aténolol Placebo + aténolol P<.1 P<.1 P<.1 P<.1 Durée totale de l effort Délai d apparition d un angor limitant Délai d apparition de l angor Délai d apparition d un sous-décalage d 1-mm de ST Tardif JC et al. Eur. Heart J. 28, 29 (Abstract Supp.), 386-387 65 L'ivabradine (7,5 mg x 2) améliore les paramètres d épreuve d effort en association aux bêtabloquants, quelle que soit la FC de départ Différence à 4 mois de la DTE (sec) 3 p=.2 p<.1 aténolol 5 mg + Ivabradine 7,5 mg 2 aténolol 5 mg + placebo 1 FC de départ < 65 bpm FC de départ > 65 bpm DTE : Durée Totale de l Exercice, réalisée au creux de l activité, selon le protocole de Bruce Standard

65 135 131.8 FC au pic de l exercice (bpm) 13 125 12 115 125.6-12.8-1.2 119 115.4 Groupe FC de repos 65 bpm Groupe FC de repos > 65 bpm 75 72.3 7 FC de repos (bpm) 65 6 62.1-12.2-5.4 6.1 55 Baseline 56.7 M4 Dans le groupe FC de repos 65 bpm, même pour une réduction plus faible de la FC de repos, la réduction de la FC à l effort est importante Tardif JC et al. Eur Heart J. 29 ;3:54-548. Stable angina N=2425 Consistant anti-anginal anginal efficacy of ivabradine HR bpm % weekly angina attacks % weekly nitrates consumption Adapted from Tendera et al. Cardiology 29;114:116 125

La tolérance L'ivabradine se fixe de manière sélective et spécifique sur le canal I f (sans agir sur les récepteurs adrénergiques ou muscariniques, ni sur les canaux calciques) β-récepteur Récepteur muscarinique Canal calcique Canal I f ATP adénylcyclase AMPc Courant I f Na+ (et K+) Ivabradine Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine. J Gen Physiol 22; 12 : 1-13. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol 1996; 118:151-157.

Incidence of sinus bradycardia +5 Baseline heart rate (bpm) 6-64 65-74 75-84 >85 Change in heart rate (bpm) -5-1 -15-2 -25 Ivabradine 7.5 mg bid heart rate reduction depends on the baseline level Tardif JC., Camm J. Eur Heart J 27;Vol.28 (Abstract Suppl):321 MorBidity idity-mortality EvAlUation of The I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricul ULar dysfunction

Critères d inclusion Maladie coronaire documentée Dysfonction ventriculaire gauche documentée (FEVG < 4%) Patients en rythme sinusal avec une fréquence cardiaque de repos 6 bpm K. Fox et al, Am Heart J, 26;152:86-866 Descriptif des patients 12 12 138 138 sélectionnés screened 1 917 randomisés randomised 5479 Procoralan 5438 placebo 55479 analysed analysés* * 1 perdu de vu 54385 analysés analysed K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816

Données démographiques à l inclusion Placebo Procoralan Ivabradine Tous All Number Nombre 5438 5 5 5479 1 917 Age, years années 65, (8,4) 65,3 (8,5) 65,2 (8,5) Male, Hommes, % % 83 83 83 Systolic PA systolique, BP, mm mm Hg Hg 127,9 (15,5) 128,1 (15,7) 128, (15,6) Diastolic PA diastolique, BP, mm mm Hg Hg 77,5 (9,2) 77,4 (9,3) 77,5 (9,3) Resting FC de repos, heart rate, bpm bpm 71,6 (9,9) 71,5 (9,8) 71,6 (9,9) LV Fraction ejection éjection fraction, (VG), % % 32,3 (5,5) 32,4 (5,5) 32,4 (5,5) (Écart type) K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816 Traitements CV concomitants à l inclusion Placebo Procoralan Population globale Antithrombotiques, % 94 94 94 Statines, % 74 74 74 Bêta-bloquants, % 87 87 87 Inhibiteurs du SRAA, % 9 9 9 K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816

INDYCE : distribution de la fréquence cardiaque de repos chez 3119 coronariens suivis en cardiologie de ville % Population totale : 64.5 ± 1.4 bpm FEVG < 4 % : 66.1 ± 11.5 bpm 3 % des patients ont une FC 7 bpm : - 25.4 % des patients sous ß- - 43.7 % des malades sans ß- Distribution de la fréquence cardiaque de repos chez les coronariens stables hypertendus (n = 956), en ville Fréquence Cardiaque (FC) de repos à l'inclusion chez les coronariens stables hypertendus 4 38 38 Distribution (%) 35 3 25 2 15 1 5 14 7 2 <6 6-69 7-79 8-89 >ou= 9 FC de repos (bpm) Lorgis et al. ACVD 29, 194 1-7 54% des patients ont une FC de repos 7bpm 46% des coronariens traités par bêta-bloquant ont une FC de repos 7bpm

Réduction moyenne de la fréquence cardiaque (Patients avec FC 7 bpm à l inclusion) FC (bpm) 8 79 Dose moyenne de Procoralan 6,64 mg 2/j Placebo 75 73 7 6 65 66 Procoralan 5 15 3 9 18 36 54 72 Suivi (jours) K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816 Effet de l'ivabradine sur l infarctus fatal ou non (Patients avec FC 7 bpm ) % de cas d hospitalisation pour IDM fatal ou non 8 4 Hazard ratio =,64 (,49,84) P =,1 RRR 36% Placebo ivabradine,5 1 1,5 2 Temps (années) RRR = Réduction du Risque Relatif K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816

% de cas de revascularisation coronaire Effet de l'ivabradine sur la revascularisation coronaire (Patients avec FC 7 bpm ) 8 4 Hazard ratio =,7 (,52,93) P =,16 RRR 3% Placebo Ivabradine,5 1 1,5 2 Temps (années) RRR = Réduction du Risque Relatif K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816 Critère primaire chez les patients angineux Tous les patients angoreux de Beautiful Les angoreux avec en plus une FC >7 bpm Proportion d événements liés au critère primaire (%) 3 25 2 15 1 5 Critère primaire combiné HR (95% CI),.76 (.58 1.), P=.5 Placebo.5 1 1.5 2 Années Ivabradine - 24% Proportion d événements liés au critère primaire (%) 3 25 2 15 1 5 Critère primaire combiné HR (95% CI),.69 (.47 1.1), P=.6 Placebo.5 1 1.5 2 Années - 31% Ivabradine Placebo: 773 712 644 385 179 Placebo: 363 331 32 193 75 Procoralan: 734 686 636 K. Fox et al. Eur Heart J 29;3(5):54-8 42 178 Procoralan: 349 322 298 58 192 84

Risque d'infarctus fatal ou non chez les patients angineux Tous les patients angineux de Beautiful Les angineux avec en plus une FC >7 bpm Proportion d hospitalisation pour infarctus du myocarde (%) 15 1 5 Hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non HR (95% CI),.58 (.37.92), P=.21 Placebo Ivabradine.5 1 1.5 2 Années - 42% Proportion d hospitalisation pour infarctus du myocarde (%) 15 5 Hospitalisation pour infarctus de myocarde fatal ou non HR (95% CI),.27 (.11.66), P=.2 42% 1-73% Placebo Ivabradine.5 1 1.5 2 Années Placebo: 773 723 66 Procoralan: 734 692 644 K. Fox et al. Eur Heart J 29;3(5):54-8 398 46 182 181 Placebo: Procoralan: 363 336 31 349 328 35 59 199 194 75 85 Bon profil de tolérance de Procoralan Groupe ivabradine Groupe placebo (N=5477) (N=543) Valeur de p (8893 patient-années) (8 829 patient-années) N (%) N (%) Ensemble des Evènements Indésirables Graves 1233 (22,5%) 1239 (22,8%),7 Troubles cardiaques 331 (6,%) 324 (6,%),87 Infections et infestations 228 (4,2%) 218 (4,%),7 Troubles du système nerveux Néoplasmes bégnins, malins, et non spécifiés 25 (3,7%) 12 (2,2%) 221 (4,1%) 135 (2,5%),38,31 Troubles vasculaires 115 (2,1%) 113 (2,1%),95 Troubles gastrointestinaux 123 (2,2%) 19 (2,%),39 Troubles respiratoires, thoraciques, et mediastinaux 73 (1,3%) 13 (1,9%),2 N(%)=Nombre de patients ayant eu un Evènement Indésirable Grave K. Fox et al, The Lancet, 28; 372:87-816

SHIFT : une étude randomisée, internationale, multicentrique 655 patients, 37 pays, 677 centres dont 21 en France Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 21;12:75-81.

Objectif de l étude SHIFT Évaluer l efficacité de l ivabradine pour réduire les événements cardiovasculaires liés à l insuffisance cardiaque chez des patients : - atteints d insuffisance cardiaque modérée à sévère, - ayant une fraction d éjection basse, - en rythme sinusal, - avec une fréquence cardiaque 7 bpm, - recevant déjà les traitements recommandés. Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 21;12:75-81. La fréquence cardiaque des insuffisants cardiaques : Plus de la moitié des insuffisants cardiaques ont une FC de repos 7 bpm et 1 sur 5 a une FC de repos > 8 bpm IMPACT RECO III* 147 patients HF OUTCOME ** 348 patients ESC PILOT HF *** 245 patients 54,6 53.4 55,6 31 29,7 33,7 Patients (%) 22,5 17,2 2,7 FC 7 bpm FC > 75 bpm FC > 8 bpm 64 * Communication orale ESC **Courtesy of Prof Tavazzi *** Courtesy of Prof Maggioni

Critères d inclusion de SHIFT Classe NYHA II, III ou IV (stable depuis 4 semaines) En rythme sinusal FC 7 bpm au repos Traitement optimal de l insuffisance cardiaque Aucune modification du traitement pour l insuffisance cardiaque depuis au moins 4 semaines Hospitalisation pour aggravation d insuffisance cardiaque dans les 12 mois qui précèdent l inclusion Dysfonction ventriculaire gauche, FEVG 35 % Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 21;12:75-81. Plan de l étude SHIFT Ivabradine 5 mg 2x/j Pré-inclusion 7 à 3 jours Placebo 2x/j Ivabradine 7,5 mg 2x/j n = 3241 n = 3264 J J14 J28 M4 Tous les 4 mois Durée médiane : 22,9 mois (12 à 48 mois) Traitement par ivabradine Dose d initiation de 5 mg x 2/j Après 14 jours : passage à 7,5 mg x 2/j sauf si la FC de repos est 6 bpm Si FC < 5 bpm ou symptômes de bradycardie 2,5 mg x 2/j (puis arrêt si persistance) (les adaptations posologiques sont autorisées à n importe quel temps de l étude) Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Critère primaire de SHIFT Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation d insuffisance cardiaque Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Critères secondaires Critère primaire combiné chez les patients recevant au moins 5 % de la dose cible de bêtabloquant Mortalité toute cause, mortalité cardiovasculaire Hospitalisation pour aggravation de l'ic Hospitalisation pour problème cardiovasculaire Mortalité liée à l insuffisance cardiaque Mortalité CV, hospitalisation pour aggravation de l insuffisance cardiaque ou pour IDM non fatal Évolution de la capacité fonctionnelle Évolution des symptômes d insuffisance cardiaque selon des questionnaires d évaluation patients et médecins Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Patients et suivi 7411 sélectionnés 6558 randomisés Ivabradine 3268 patients Placebo 329 patients 27 patients exclus 26 patients exclus 3241 patients analysés 2 patients perdus de vue 3264 patients analysés 1 patient perdu de vue Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Durée de suivi médiane : 22,9 mois Durée de suivi maximale : 41,7 mois Caractéristiques initiales Ivabradine 3241 Placebo 3264 Age moyen, ans 6,7 6,1 Hommes, % 76 77 Origine ischémique, % 68 67 NYHA II, % 49 49 NYHA III/IV, % 51 51 Antécédents d IDM, d % 56 56 Diabète, % 3 31 Hypertension, % 67 66 FC moyenne de repos, bpm 8 8 (recrutement FC > 7 bpm) FEVG moyenne, % 29 29 PAS moyenne, mm Hg 122 121 PAD moyenne, mm Hg 76 76 Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Patients (%) 1 9 8 7 6 Des patients recevant déjà tous les traitements recommandés 89 9 91 91 84 83 61 59 Ivabradine Placebo 5 4 3 2 22 22 1 3 4 Bêta-bloquants IEC et/ou AA2 Diurétiques Antagonistes de l aldostérone Digitaliques Resync/Défib Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Traitements par β-bloquant Patients (%) 1 9 8 89 89 Parmi ceux sous β-bloquant Ivabradine Placebo 7 6 5 4 56 56 3 2 1 26 26 Bêta-bloquant à l inclusion Au moins 5% de la dose cible A la dose cible Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Traitements par β-bloquant Patients (%) 1 Ivabradine * 9 89 89 Parmi ceux sous β-bloquant Placebo * 8 7 7 Impact reco II ** 6 5 56 56 54 4 3 2 26 26 23 1 Bêta-bloquant à l inclusion Au moins 5% de la dose cible A la dose cible * Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 ** Impact reco II! Improvement in the management of chronic heart failure since the publication of the updated guidelines of the European Society of Cardiology

Réduction moyenne de la FC de repos Fréquence cardiaque (bpm) 9 Dose moyenne d ivabradine d : 6,4 mg 2x/j à 1 mois, 6,5 mg 2x/j à 1 an au moins 7% sous Procoralan 7,5 mg 2x/j après s un an Ivabradine Placebo 8 8 75 75 7 67 6 64 5 2 semaines 1 4 8 12 16 2 24 28 32 Mois Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Critère primaire Taux d d é événements (%) 4 3 2 1 Ivabradine : 793 événements (24%) Placebo : 937 événements (29%) Ivabradine Placebo RR* =,82 p<,1-18 % ** NNT = 26 6 12 18 24 3 3ème mois Mois *RR : Risque relatif Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 **NNT : Number Needed to Treat

Taux d d é événements (%) 3 2 1 Hospitalisation pour aggravation de l insuffisance cardiaque Ivabradine : 514 événements (16%) Placebo : 672 événements (21%) Ivabradine Placebo RR* =,74 p<,1-26 % ** NNT = 27 6 12 18 24 3 Mois *RR : Risque relatif Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 **NNT : Number Needed to Treat Mortalité cardiovasculaire Taux d d é événements (%) 3 2 1 Ivabradine : 449 décès (14%) Placebo : 491 décès (15%) Ivabradine Placebo RR =,91 p=,128-9 % (- 42 décès) 6 12 18 24 3 Mois Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Mortalité pour insuffisance cardiaque Taux d d é événements (%) 1 5 Ivabradine : 113 décès (3%) Placebo : 151 décès (5%) Ivabradine Placebo RR =,74 p=,14-26% (- 38 décès) 6 12 18 24 3 Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Mois Effet de l ivabradine sur les différents critères Critères res RR* RR * 95% CI p Critère primaire - 18%,82 [,75;,9] p<,1 Mortalité CV - 9%,91 [,8;1,3] p=,128 Hospitalisation pour aggravation de l IC - 26%,74 [,66;.83] p<,1 Mortalité pour IC - 26%,74 [,58;,94] p=,14 Mortalité toutes causes Hospitalisation toutes causes Hospitalisation pour des raisons CV Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21-1%,9 [,8;1,2] p=,92-11%,89 [,82;,96] p=,3-15%,85 [,78;,92] p=,2 *RR : Risque Relatif

Effet de l ivabradine sur le critère primaire dans les sous-groupes pré-spécifiés Age <65 ans 65 anss Sexe Homme Femme Bêta-bloquants Non Oui Etiologie de l insuffisance cardiaque Non-ischémique Ischémique Classe NYHA Classe NYHA II Classes NYHA III ou IV Diabète Non Oui Hypertension Non Oui Fréquence cardiaque de repos à l inclusion <77 bpm 77 bpm Test d interaction NS NS NS NS NS NS NS p=,29.5 1. 1.5 Risque relatif En faveur de l ivabradine En faveur du placebo Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Changements de classes NYHA Patients (%) 7 68 % 7 % p=,3 6 5 4 3 2 p =,1 28 % 24 % (n=887) (n=776) Ivabradine Placebo 1 5 % 6 % Amélioration Stable Aggravation Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

Effets indésirables Tous les effets indésirable s sérieux Ivabradine n=3232, n (%) Événements Nombre de patients concernés Placebo n=326, n (%) Événements Nombre de patients concernés 3388 145 (45%) 3847 1553 (48%),25 p Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21 Sorties d étude pour effets indésirables Tous événements confondus Patients ayant eu un effet indésirable Ivabradine n=3232, n (%) Placebo n=326, n (%) 467 (14%) 416 (13%),51 Insuffisance cardiaque 7 (2%) 82 (3%),367 Bradycardie symptomatique 2 (1%) 5 (<1%),2 Bradycardie asymptomatique 28 (1%) 5 (<1%) <,1 Fibrillation auriculaire 135 (4%) 113 (3%),137 Phosphènes 7 (<1%) 3 (<1%),224 Vision trouble 1 (<1%) 1 (<1%) 1, p Swedberg K, et al. The Lancet online August 29 21

En résumé Le traitement par ivabradine chez des patients ayant été hospitalisés pour un épisode d'insuffisance cardiaque dans les mois précédents (FEVG 35 %) et gardant une fréquence cardiaque 7 bpm permet de réduire la morbi-mortalité : Réduction de la mortalité par insuffisance cardiaque Réduction des hospitalisations, en particulier des hospitalisations pour insuffisance cardiaque

Addition of ivabradine to bisoprolol improves exercise capacity more than up-titration of bisoprolol 29 patients with stable angina and moderate LV systolic dysfunction, 2-month treatment Walking (6-min walk test, meters) Workload at treadmill testing р=,1 р=,4 Distance, meters МЕT Biso 5 mg Biso 5 mg + Procoralan Data on File, E.N. Amosova, 28 Biso 5 mg Biso 5 mg + Biso 5 mg Biso 5 mg Biso 5 mg + Procoralan Biso 5 mg Biso 5 mg+ Biso 5 mg EMPHASIS 2737 pts 55 years of age CHF NYHA class II LVEF 3% (or 35% if QRS > 13 ms) CV hospitalisation in last 6 months Mean heart rate: 72 bpm Dans SHIFT : 6 % des patients avaient un antialdostérone Zannad et al. NEJM 21

Conclusion Une fréquence cardiaque élevée est un facteur pronostique péjoratif, dans la maladie coronaire comme dans l'insuffisance cardiaque. L'ivabradine est un antiangineux puissant, tant en monothérapie qu'en combinaison avec les bêta-bloquants. La tolérance est particulièrement bonne. Chez les patients insuffisants cardiaques, avec une fréquence cardiaque 7 bpm, l'ivabradine réduit la morbi-mortalité. L'ivabradine représente un traitement de choix chez les patients coronariens en rythme sinusal, qu'ils soient angineux ou qu'ils aient une dysfonction VG avec une fréquence cardiaque élevée.

Arrêts de traitement (Ensemble des patients, n=1 917) Arrêts Procoralan 1528 (27,8%) Placebo 856 (15,7%) Bradycardies* 12,9% 1,4% Symptomatiques 2,7%,6% Symptômes visuels,5%,2% Autres causes 14,5% 14,1% * Sortie d étude prévue au protocole en cas de FC < 5 bpm persistante malgrè réduction préalable de la posologie