Perspectives thérapeutiques des affections histiocytaires et auto-inflammatoires «like» Exemple de la maladie d ERDHEIM- CHESTER (ECD) «Rationale and efficacy of Interleukine-1 targeting in ECD» Aouba A et al, BLOOD 2010 1
Introduction- Généralités ECD Affection rare (350 cas rapportés) Histiocytose non langerhansienne Affection inflammatoire ou tumorale??? Etiologie et pathogénie peu connues: - rôle IL-1, IL-6 1,2 - granulome inflammatoire: histiocytes, macrophages (monocytes différenciés), lymphocytes B, T. 2
Introduction- Clinique ECD Protéiforme, localisée osseuse bénigne, ou multi-organique létale Typique: ostéosclérose osseuse tibiale bilatérale, autres douleurs osseuses Exophtalmie, diabète insipide, hématopoiëtique, fibrose intra et rétro-péritonéale (sténose uretères) Signes constitutionnels.fièvre hectique 3
Introduction- traitement ECD Pronostic sévère : 59% décès à 32 mois Thérapeutique aléatoire: - cytotoxiques autogreffe, - corticostéroïdes (Cs), - biphosphonates - efficacité variable, partielle, transitoire, petites séries 4
Introduction- traitement ECD Récemment interféron-alpha (INFa): - empirique, progrès réel, Ttt référence 3-6 - bonne efficacité globale - peu de réponse sur des atteintes pronostiques: cardiovasculaires, pulmonaires, SNC - problème de tolérance et Contre-Indicat (CI) Autres solutions attendues!!! 5
Introduction- rationnel IL-1Ra IL1Ra: antagoniste naturel des Interleukines 1 (IL-1a et IL-1b) Action anti-inflammatoire puissante: blocage compétitif du récepteur commun INFa et INFb en s/c: augmentation transcription & sécrétion de l IL1Ra 7-12 - mécanisme du traitement par INF??? - au moins, participation du réseau cytokinique IL-1 6
Introduction- rationnel Etude IL1Ra recombinant (Anakinra, Kineret ) efficacité maladies autoinflammatoires (MAIF): CAPS, FMF (rôle pivot IL-1) IL-1: plasticité monocytes/macrophages/histiocytes 2 patients traités : CI, intolérance de l INFa 1 ECD indolent et 5 sujets sains: contrôlebiologique Dosage ciblé cytokines chez tous ( avant/après) 7
Introduction- rationnel Etude Hypothèses triples pour Anakinra/ECD: - rôle pivot IL-1 dans ECD? - efficacité/tolérance: Anakinra INFa - ECD =MAIF-like???? 8
Méthodologie: Patients/Contrôles P1: Patiente 46 ans, 65 kg, ECD/7 ans - Sd dépressif-psychose (8 TS): CI INFa - Fièvre hectique, douleurs osseuses, xanthélesma, CRP en permanence > 80 - Scinti typique; Scan: FRP, hydronéphrose - échec: Cs, Zometa; sonde JJ bilatérale - efficacité partielle transitoire, toxicité++ 2 cures de Cladribine 13 mois auparavant 9
Méthodologie: Patients/Contrôles P2: Patient 55 ans, 94 kg, ECD/9 ans - Fébricule épisodique, douleurs osseuses, CRP > 20, créatinine 156 - Scinti. typique: FRP, hydronéphrose, - IRM aortique: «coated aorta» - échec: Cs, rein G unique sonde JJ - efficacité partielle, tolérance médiocre INFa/5 ans, stoppé depuis 2 ans 10
Méthodologie: Patients/Contrôles P3: Patient 41 ans, 65 kg, ECD/5 ans - ECD mono-organique non évolutive - petites douleurs tibiales épisodiques, CRP entre 7 et 10 (N<5) - Scinti. tibiale typique - RAS par ailleurs - Indométacine à la demande 11
Méthodologie: Traitement Anakinra: - AMM: PR - Autres utilisations: MAIF - EII: réactions cutanées locales, prurit - dose conventionnelle : 1ap de 100 mg en s/c quotidiennement - arrêt: inefficacité, RC, demande patient 12
Méthodologie: Cytokines CRP Dosage sériques: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α and IFN-γ (ELISA) FACS/PBMC, couplant anti-cd14 et anti-il-1 13
Résultats, Devenir des Patients RC et TBRP respectivement P1 et P2 RC (P1et 2) sur signes constitutionnels: - disparition rapide en 3 et 5 j douleurs osseuses, lombaires, EG, asthénie - disparition fièvre épisodique: apyrexie en 24h d une fièvre au long cours 39-40 (P1) RC xanthélesma, TBRP troubles psycho-comportementaux (P1) 14
Résultats, Devenir Patient 1 A1 A2 B1 B2 RP à M3 RC sur FRP & Hydronéphrose à M6 Ablation définitive JJ à M18 Scinti. osseuse: normalisée A3 B3 15
Résultats, Devenir Patient 2 IRM: évaluation peu évidente de la FRP UPR: uretère G libérée, séquelle; ablation JJ à M10 Scinti. osseuse et Aorto-MRI: idem, stable 16
Résultats, Devenir des Patients P1: - 2 arrêts du traitements à M11 et M25 - reprises symptomatiques et biologiques (CRP) rapide (à J11 post-m11) puis progressive (à M7 post-m25) - même résultats spectaculaires à chaque re-traitement 17
Résultats, Devenir des Patients P1 et P2 - RC (4 ans) et TBRP (2 ans) tant que Anakinra poursuivi (CRP normale) - tolérance: réaction au site d injection, prurit; disparus ++ chez P1 à 3 ans. - P2: créatinine stable à 150 même après ablation JJ, encore HTA réno-vasculaire et qlq. douleurs tibiales résiduelles 18
Résultats, cytokines sériques 2 dosages IL-2, IL-10 et IFNγ N 2 dosages IL-1β N ou augmentés à 1,5 et 1,63 TNFα augmenté: tous 3 ECD (1,1-2,90 N) Cytokines non informatives 19
Résultats, cytokines sériques P1 Av/Ap TNF IL-1 4 4 seules CRP et IL-6 corrélées entre elles et à la réponse clinique 3 2 1 0 1,32 any treament 1 2,86 1,65 any D1 anakinra treament 2 2,4 M3 anakinra 2 M5 anakinra 0,37 M6 anakinra 3 2 1 0 0,24 0,15 any treament 1 1,36 1,3 any D1 anakinra treament 2 M3 anakinra 0,8 M5 anakinra 3,04 M6 anakinra IL-6 CRP 30 25 28,3 60 50 55 46,4 51,2 20 15 11,7 40 30 10 5 0 any treament 1 4,5 any treament 2 D1 anakinra 0,3 0,1 0 M3 anakinra M5 anakinra M6 anakinra 20 10 0 any treament 1 any treament 2 D1 anakinra 0,6 0,8 1 M3 anakinra M5 anakinra M6 anakinra 20
Résultats, FACS/PBMC couplant anti-cd14 et anti-il-1 AV/AP traitement Pourcentage Monocytes IL-1 MIF IL-1 21
Discussion: Hypothèses confirmées Efficacité clinique et biologique Anakinra Rôle pivot IL-1 dans ECD Hyperproduction IL1Ra = mécanisme essentiel de l INFa dans ECD (multipotence, redondance, mauvaise tolérance), choix empirique 7, 8 22
Discussion: induction IL1Ra par INFa Autres contextes 7-13 Mécanisme démontré : Rc INF jusqu à STAT6 14 Action INFa 15 /Monocyt: - rétablissement sécrétion IL1Ra inhibée par Cs 23
Discussion: rôle cytokines dans ECD Plus grande expression de - (RT-PCR) 1 : IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-8 par PBMC 1 patient ECD - Idem chémokines correspondantes 2 Par FACS : démonstration inédite pour hyper-expression membran. monocyt. d IL-1a/ECD 24
Discussion: rôle IL-1 Monocyte et macrophage - IL-1a membran et IL-1b sérique = pro-inflammatoire - IL1Ra = anti-inflammatoire Blocage par fixation compétitive/rc commun 25
Discussion: rôle cytokines/ecd dosage sérique direct IL-1beta: difficile, valeurs sous-estimées.: (méthode mathématique couple IL-1beta/IL1RA ou stimulation monocytes/lps)* - paracrinie: inflammat systémique (IL-6 & CRP) FACS: démonstration inédite hyper-expression membranaire monocytaire de l IL-1alpha/ECD - autocrinie & juxtacrinie: inflammat tissul. locale Med 2009 * Goldbach-Mansky R, N Engl J Med 2006 * Lachmann HJJ Exp 26
Discussion: Anakinra CAPS (CINCA, MW, CFS) +++ FMF, Hyper-IgD, PFAPA ++ / +++ Schnitzler ++ PR +/-, ACJ +++ Goutte ++ M. de Still adulte Mécanisme 1: IL-1b pas toujours nette 27
Discussion : CINCA Mécanisme 1: IL-1b - mutation germinale NLRP3 (inflammasome) - efficacité: Anakinra, mais dose de 1 à 10 mg/kg 28
Discussion : DIRA syndrome Mécanisme 2: IL1Ra DIRA syndrome 16,17 - Mutation germinale IL1RN - condensation-lyse os, poumon, peau, AEG, CRP - efficacité: Anakinra+++ 29
Discussion : cible IL-1a / ECD Mécanisme (hypothétique) 3, inédit: IL-1a dans ECD IL-1b: non constamment : significatif?? Anakinra: blocage autocrinie et juxtacrinie avec contrôle de l hyperexpression IL-1a dans ECD? Réponse clinique et expression IL-1a : - P1 < P2 - toxicité spécifique prolongée du 2CDA (P1) 30
Discussion: dose/efficacité Efficacité organique variable? - INFa: oui aux doses maximales - Anakinra 100 mg: probable RP ou nulle (P2) sur os & aorte (sur imagerie... ) Efficacité dose dépendante? - INFa: oui - Anakinra: probable - RC: P1 à 1,5 mg/kg - RP : P2 à 1 mg/kg 31
Discussion: dose/efficacité Efficacité-dose limitée? - INFa: oui - mauvaise tolérance limitante - Anakinra:?... tolérance OK jusqu à 2 et même 10 mg/kg 18-20 Tolérance long terme Anakinra 21,22 - locale connue - générale: bonne, pas d infection opportuniste 32
Discussion: Anakinra = alternative? Probablement, car Anakinra - Efficacité 1,5 mg/kg INFa - Tolérance (même forte dose) >>> INFa - IL1ra exogène à volonté VERSUS limitation de la production endogène par INFa si dysfonction monocytaire Désavantage Anakinra: administrat quotidienne 33
Conclusion perspectives Innovation thérapeutique & physiopathogénique Rôle central réseau IL-1 Overexpression IL-1alpha: primitive?? ECD 1ère MAIF/ IL-1alpha? 34
Conclusion perspectives 35
Conclusion perspectives Cependant faible effectif Etudes/larges effectifs: dose optimale - doses croissantes: efficacité/tolérance maximale - IL-1a: surrogate marker? - autres agents anti-il-1?? 36
Références 1. Myra C. Br J Ophthalmol. 2004. 2. Stoppacciaro A. Arthritis Rheum. 2006. 3. Braiteh F. Blood. 2005. 4. Haroche J. Arthritis Rheum. 2006. 5. Perlat A. Joint Bone Spine. 2009. 6. Suzuki HI. Leuk Res. 2009. 7. Coclet-Ninin J. Eur Cytokine Netw. 1997. 8. Huang Y. J Interferon Cytokine Res. 1995. 9. Naveau S. J Hepatol. 1997. 10. Ohno Y. J Clin Endocrinol Metab. 1998.12. Tilg H. J Immunol. 1993. 11. Ortiz LA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. 12. Wan L. J Cell Mol Med. 2008. 13. Kovalovsky D. Eur J Immunol. 1998. 14. Aksentijevich I. N Engl J Med. 2009. 15. Reddy S. N Engl J Med. 2009. 16. Bresnihan B. Semin Arthritis Rheum. 2001;30:17-20. 17. Bresnihan B. J Rheumatol. 2004. 18. Neven B. Arthritis Rheum. 2010. 19. Ilowite N. Clin Rheumatol. 2009. 20. Mertens M. Cochrane Database Syst Rev. 2009. 21. Dinarello CA. Blood 2010 37
Perspectives IL-1alpha dans diverses pathologies 38
Comparaison MAIM et MAIF MALADIE SYND. INFLAM PERIO- DICITE PRIMUM MOVENS FACT. DECLEN- CHANT EXOGENE Cs, IS, anti-tnf*, anti-cd20, anti- CD3 T, CTLA4-Ig, anti-il17, anti-il- 12/IL-23, anti-il-6 AUTO- IMMUNE Selon le type Secondaire Non, poussée - rémission indéfinies Dysrégulation Ly T (B) /MHC II Immunité Acqu. Non souvent ou inconnu Bonne réponse (AntiC- LyT 8) AUTO- INFLAM. Par définition Primitivmt Oui ou chroniq. Activation Mnocyt-Macrp / TLR Immunité Innée Froid ou? - Peu ou pas de réponse (sauf anti- TNF* sur TRAPS /aggrave les autres) - Anti-IL-1 spectacul. (IL-1; TNFa) 39
Affections répondant au Kineret 21 I. MAIF reconnues Médiation IL-1b - CAPS (caspase-1) - FMF - HIDS - Still, RCJ - Schnitzler Médiation TNFa: TRAPS Médiation IL-1b, IL-1a, autre? - Behcet - Sweet s Syndrome - Blau s Syndrome - PAPA Syndrome 40
Affections répondant au Kineret 21 II. MAIF probables SAM Vascularites urticariennes Syndrome des antisynthéthases Polychondrite atrophiante ECD 21 41
Affections répondant au Kineret 21 III. Affections communes Caspase-1 non / IL-1b augmenté / IL-1a? Goutte (élastase, anti-pr3 PN / Monoc-Macro) Certains DNID ( β pancréas, adipocytes) Smoldering myélome (IL-1b/Plasmoct, IL-6/stroma) Insuffisance cardiaque post-idm (pyroptose) Arthrose (chondrocytes, monocytes MTP) PR (synoviocytes, monocytes ) 42
Autres anti-il-1 21 Processing IL-1b connu: - mutation NLRP3: Caspase-1 mature ds Monocytes limitation sécrétion IL-1b au niveau transcription - Anakinra réduction basale IL-1b puis Caspase-1 - donc IL-1b et Caspase-1: effet boostant réciproque Processing IL-1a moins connu - effet proinflammatoire = IL-1b - affinité pour Rc > IL-1b - pro-il-1a active en intracellulaire 43
Autres anti-il-1 21 Anakinra(IL1Ra) et Rilonacep (Rc soluble+igg): IL-1a et IL-1b Canakinimumab: Ac anti-il-1b seul: efficacité Still, HIDS, FMF et cryopyrinopathies Mais: - Anakinra (idem pour IL-1b) diminue IL-1a/ECD - Cytokines de production parallèle??? - rétrocontrôle réciproque + ou ou nul??? - IL-1a par FACS plus facile à quantifier 44
Conclusion Passerelle MAIF et MAIM : - Schnitzler: anticorps anti-il-1alpha dans certaines études Médiation IL-1 certainement + large : anti-il-1 (en plus ou au lieu de la cortisone???) dans M(A)IF à découvrir 45
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