Maladie coeliaque de l adulte Quoi de neuf en 2009? Pr Christophe CELLIER Hôpital Européen Georges Pompidou Faculté Paris V INSERM U793 - Paris Bruxelles Société Royale Belge Gastroentérologie 16 Octobre 2009
Maladie coeliaque Collaborations N Cerf- Bensussan (INSERM U 793) N Brousse (anatomopathologie Necker) J Schmitz (Gastro-entérologie pédiatrique) E McIntyre (Hématobiologie Necker) O Hermine (Hématologie Necker) Groupe d Etude et de Recherche sur la Maladie Coeliaque (GERMC)
Maladie coeliaque Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE - hyperplasie cryptique
Maladie coeliaque de l adulte Physiopathologie Épidémiologie Diagnostic Régime sans gluten Complications
COELIAC DISEASE : autoimmune-like enteropathy induced by dietary proteins Environment Gluten Others? Villous atrophy IELs IL-15/ others? impaired immunoregulation 1/1000-8000 Digestive digestive Spt symptoms 1/100-300 K, T lymphomas autoimmunity extradigestive Spt 0 Anti-gliadin CD4 +LPL DQ2-restricted/TH1 IgA anti-gliadin/ anti-ttgase Clinical Iceberg Genetics HLA-DQ2 or DQ8 others
Maladie coeliaque: physiopathogénie Antigène Gliadine Génétique HLA : DQ2 / DQ8 (95 %) autres facteurs Jumeaux 70% Atrophie villositaire LIE +++ CD3+ CD8+ CD103+
Réponse adaptative (Sollid) gliadin Réponse innée IL15 33 mer IL-15 MHC Ia? IEL peptide 31-49 Q IFN-γ granzyme B, perforin IFN-γ TG2 E APC HLA-DQ2/8 E CD4+ T cell L Maiuri and M Londei 2003 N Cerf-Bensussan 2009
The changing celiac epidemiology The availability of sensitive serological markers made it possible to discover CD even when the clinical suspicion was low.. AGA EMA ttg 1980 1990 2000 >
Coeliac disease: typical form 1/2000 Diarrhea Abdominal distention Weight loss/failure to thrive
Coeliac disease: atypical forms: 1% Diabetes Anemia Osteoporosis/bone disease Family members Malignant complications Neurological problems Behavioral changes Irritable bowel USA: > 3 millions Europe: > 3 millions Worlwide disease Mäki et al, NEJM 2003 NIH Consensus 2004
The old CD epidemiology A rare disorder typical of infancy Wide incidence fluctuations in space (1/400 Ireland to 1/10000 Denmark) and in time A disease of essentially European origin
Celiac disease: 1/100
Maladie coeliaque: clinique Forme classique 10-20% diarrhée amaigrissement douleurs abdominales signes biologiques de malabsorption fer, ca, mg, vit A,D,E,K, folates, B12
Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% anémie Fer Folates Vitamine B12 (20-30%) hypertransaminasémie - hépatopathie sévère aphtes récidivants symptômes mimant des troubles fonctionnels intestinaux obésité: 30% des MC adultes (USA) 20% > 60 ans Wahnschaffe et al, Gastroenterology 2001 Sanders et al, Lancet 2001
Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% neurologie: ataxie, épilepsie, migraine rhumatologie: polyarthralgie / ostéoporose reproduction: stérilité / aménorrhée avortements / hypotrophie fœtale cœur: cardiomyopathie dilatée idiopathique
Formes silencieuses. Populations à haut risque Apparentées de MC : 10-20 % Diabète ID : 5-10 % Maladies auto -immunes: 5-30%
Diagnostic de maladie coeliaque 1 - Biopsies intestinales atrophie villositaire / LIE 2 - Anticorps : - antiendomysium +++ (Ig A) - antigliadine (Ig A/ G) - anti-transglutaminase 3 - Amélioration clinique et histologique après RSG 4- HLA DQ2/8: VPN 99%
ENDOSCOPIE Aspect anormal 2/3 cas
HISTOLOGIE INDISPENSABLE Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE - hyperplasie cryptique
Anticorps et maladie coeliaque Quels anticorps? Anticorps anti-endomysium sensibilité > 90 % spécificité > 95 % Faux-négatifs déficit en IgA ( 2-3 %) Intérêt diagnostic suivi du RSG arrêt remboursement 2009
Anticorps et maladie coeliaque Quels anticorps? Anticorps antigliadine Ig A et IgG sensibilité : 70 % - 90 % spécificité : 70 % - 90 % avenir anticorps déamidés IgG Anticorps antiréticuline: non Anticorps antitransglutaminase: (seul remboursé) ELISA Test au doigt (10 mn)
Future: No more biopsies for CD? New generation of circulating antibodies: deamided antigliadin? diagnostic and severity of villous atrophy: diagnostic of CD and monitoring response to a GFD In vivo microscopy Videocapsule enteroscopy
Future: in vivo microscopy for CD Magnification x 1000
In vivo confocal endomicroscopy (CEM) (Pentax) in CD Normal villi Villous atrophy Normal deep imaging Crypt hypertrophy Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870
In vivo CEM (Pentax) in CD Excellent accuracy of CEM in diagnosing CD: 16/17 (94%) correctly diagnosed Correlation with Marsh classification Sensitive to change after GFD Differentiate CD from controls Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870
CEM Cellvizio Normal duodenal villi Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
CEM Cellvizio Total villous atrophy Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
Endocytoscopy (Olympus) vs histology (courtesy T Matysiak) Normal villi CD on GFD Partial VA Active CD Total VA
The Capsule Endoscope PillCam SB PillCam ESO PillCam COLO
Celiac Image Spectrum Absent Villi Fissuring Scalloping Scalloping Mosaic pattern Fissuring and ulcer
Capsule enteroscopy and CD at diagnosis comparison of capsule findings and histology (n> 100) VCE equivalent to histology for the diagnosis of severe atrophy (PPV>95%) lower specificity for partial atrophy no correlation between extent of visible atrophy and clinical presentation Rondonotti et al, AmJG 2007 Biagi et al, CGH 2006 Murray et al, CGH 2008
Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) observance < 50% diététicienne AFDIAG (www.afdiag.org) Internet (www.maladiecoeliaque.com)
Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) observance < 50% diététicienne AFDIAG (www.afdiag.org) Internet (www.maladiecoeliaque.com)
Coeliac Disease: a lifelong disorder Gluten free diet
The study cohort. GFD, gluten-free diet; ND, normal diet. Matysiak-Budnik, T. et al. Gut 2007;56:1379-1386 Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.
Latent vs Silent: Bone mineral density Latent (n = 13) Silent (n = 48) P-value BMD (g/cm²): lumbar spine 0.99±0.08 0.93±0.11 NS BMD: total femoral bone 0.97±0.12 0.88±0.13 p<0.04 BMD: femoral neck 0.88±0.10 0.78±0.12 p<0.03 No of patients with osteopenia/osteoporosis on at least 1 site / No of studied 1/9 (11%) 23/33 (70%) p<0.001
Mortalité et MC non diagnostiquée Registre américain (Vétérans) Mortalité x 3,9 Rubio Tapia et al, Gastroenterology 2009 Intérêt d un dépistage précoce?
Overall Mortality According to Follow-up Perioda Ludvigsson, J. F. et al. JAMA 2009;302:1171-1178. Copyright restrictions may apply.
Maladie coeliaque: Complications Régime sans gluten non suivi Ostéopénie Maladies auto-immunes Tumeurs adénocarcinome lymphome invasif sprue réfractaire
Ostéopénie et MC Ostéopénie (ostéodensitométrie): > 50 % MC symptomatique et asymptomatique Risque fracturaire faible (bras, jambe) Régression partielle sous RSG Intérêt dépistage précoce? Argument de motivation pour le RSG Mautalenen et al, Am J Gastroenterol 1997 Bai et al, Aliment Pharmacol Ther 1997 Cellier et al, Lancet 2000
Maladies auto-immunes associées à la MC DID Thyroidite autoimmune Hépatite auto-immune CBP Arthrite juvénile Sjögren Macroamylasémie Cardiomyopathie dilatée idiopathique Urticaire auto-immun Ataxie sensible au gluten Alopécie Dermatite herpétiforme* * sensible au RSG
Prévention des maladies auto-immunes? 40 30 20 10 0 <2 2-4 ans 4-12 ans 12-20 ans >20 Ventura et al, Gastroenterology 1999
% patients with auto-immune disease 20 10 0 No GFD (n=147) P=0.02 + GFD (n=641) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 months after diagnosis of celiac disease no. at risk : 0 GFD 147 49 23 10 + GFD 641 279 118 57 Cosnes et al, CGH 2008
Malignancy and Celiac disease Adenocarcinoma T- lymphoma:eatl Clonal refractory sprue (CD3+/CD8- /CD103+): ulcerative jejunitis Alarm symptoms: obstruction, weight loss, bleeding,pain, fever
Overt Lymphoma and celiac disease T cell- lymphoma:eatl Jejunum Ulcerated diffuse SB lesions 10-20 % 3 years survival Chemotherapy CD3 CD103 IEL origin: CD103+
Lymphome et MC effet protecteur du RSG? MC lymphome Risque relatif RSG + 102 2 20 RSG - 108 7 80 Holmes et al, Gut 1989
Lymphome et MC Lymphome: 16/1072: 1%; RR x 16 MC symptomatique +++ Corrao et al, Lancet 2001 Registre suédois: 11000 MC Cancer: RR x 1,3 Lymphome: RR X 6 Askling et al, Gastroenterology 2002
Lymphome et maladie coeliaque Lymphome T : EATL (jéjunal) Adulte: > 50 ans Phénotype majoritaire: CD3+ CD8- CD103+ Phénotype minoritaire: CD3+ CD8+ CD56+ Origine intraépithéliale : CD103+ Brousse et al, Lancet 1989
Lymphome et maladie coeliaque connue Résistance au RSG Amaigrissement Fièvre Douleurs abdominales Rash cutané hyperéosinophilie
Lymphome révélateur de maladie coeliaque Présentation chirurgicale syndrome occlusif hémorragie perforation Diagnostic postopératoire: lymphome T Maladie coeliaque? atrophie villositaire (zone non tumorale) anticorps sériques (AEM, AAG)
Lymphome invasif et maladie coeliaque Survie: 10-20 % à 5 ans état général stade avancé phénotype T Traitement chimiothérapie: laquelle? chirurgie: meilleur pronostic?
Sprue réfractaire Atrophie villositaire résistante à un RSG strict Histologie : atrophie villositaire = MC Trier JS., New Engl J Med 1991 Anomalies phénotypiques Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- CD103+ Réarrangement clonal du TCRγ Pas de lymphome invasif Cellier et al, Gastroenterology 1998 Carbonnel et al, Blood 1998 Badgi et al, Blood 1999
Sprue réfractaire : phénotype aberrant des LIE CD3 CD8 TCR αβ TCR γδ
Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743
Sprue réfractaire : étude multicentrique (n =70 Associations morbides jéjunite ulcéreuse 50% cavitation mésentérique 30% hyposplénisme 30% colite microscopique 40%
Cavitation ganglionnaire mésentérique
Ulcerative jejunitis: entero CT- scan
Sprue réfractaire Extension de la population clonale estomac (75 %) côlon (66 %) sang (33 %) peau (n = 3) poumon (n=1) Verkarre et al, Gut 2003
Extension de la population monoclonale Gastric Duodenum Jejunum Colon PBL
sprue réfractaire : lésions cutanées clonales
Lymphome invasif et sprue réfractaire Lymphome invasif: n=21/50 (42%) 2 ans en moyenne (0.5-7) après SR Phénotype T: n=18 Anaplasique, CD30+: n=3 Intestinal: n=13 Extra-intestinal (peau, foie, os): n=8 Décès: 16/21 (76%) Malamut et al, Gastroenterology 2009
Transition SR-Lymphome? TCR: séquences identiques SR et lymphome invasif Cellier et al, Lancet 2000
RCD II : A DIAGNOSTIC LOW GRADE OF RCD T LYMPHOMA II 1 35-45% evolution at 5 years toward EATL sharing the same Tγ clonal rearrangement 2 3 4 5 1 2 3 4 5 q10 q11 q22 q24 q44 qter Cellier et al 2000 Al Toma et 2007 Rubio Tapia et al 2009 Malamut et al 2009 CLONAL scd3-iel contain chromosomal abnormalities including a recurrent 1q Trisomy (14/15) Verkarre V et al, Gastroenterology 2003 Malamut G et al, Gastroenterology 2009 CD30 KI67 P53
Sprue réfractaire : lien entre MC et lymphome: lymphome intra-épithélial de bas grade + Sprue réfractaire Maladie coeliaque + + Lymphome Cellier et al, Lancet 2000
RCD II: A POOR PROGNOSIS 100 90 80 RCD I: 5y-survival: 93% EATL: 2/14 5y-rate: 14% 70 Survival (%) 60 50 40 RCD II; 5y-survival : 44% EATL: 16/43; 5y-rate: 33% Al Toma et 2007 50% EATL 58% survival 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Time from RCD diagnosis (months) Rubio Tapia et al 2009 67% EATL 45% survival Malamut et al, Gastroenterology 2009
Comment différentier sprue réfractaire et lymphome de haut grade Comment explorer l intestin grêle
18F-FDG PET for the detection of EATL in Refractory Celiac Disease RCD type 2 (clonal) progress to EATL in 50% of cases Increased uptake in patients with overt lymphoma (not in RCD) Regular follow-up of RCD type 2 with PET? Hoffman et al, Gut 2003 Haditi et al, J Nucl Med 2006
MR enterography of small-bowel Next gold standard exam No irradiation Less discomfort Surveillance of refractory sprue? Lohan et al, AJR 2008
Sprue réfractaire et jéjunite ulcérée
Vidéo-capsule: pas de biopsie ni traitement Entéroscopie double ballon
Modèle intestin de porc
SPIRUS 2000 cases : Diagnostic yield similar to DBE70-80% Faster, more stability 6 perforations/ 2000 Akerman (DDW 2009
Bleeding and tumor at VCE
Mutiple stenoses at VCE
Algorithm: CD with alarm symptoms despite a GFD Diagnosis of CD Histological specimens ttg/ema / HLA DQ2/8 Microscopic colitis (diarrhea) adherence to the GFD? dietitian / ttg/ema poor adherence GFD (dietitian / support group) good adherence search for malignant complications Upper GI endoscopy and colonoscopy entero CT-scan VCE +/- Enteroscopy (DBE) Surgery Refractory CD Overt lymphoma Adenocarcinoma type I normal IEL type II abnormal IEL Green P and Cellier C, NEJM 2007
Sprue réfractaire: traitement Etudes coopératives nécessaires Corticothéraphie : prednisone et budésonide (entretien) immunosuppresseurs: risque lymphomateux ++ Azathioprine: Goerres, Pharmacol Ther 2003 anti - TNFα Gillet, Gastroenterology 2002
Sprue réfractaire: traitement Etudes coopératives nécessaires Cladribine (2CDA): efficacité clinique 7/17 (CGH 2006) Campath (Ac monoclonal anti-cd52) (NEJM 2006) Auto-greffe de moelle: 7 patients (Blood 2006) réponse clinique 7/7 réponse hématologique 4/7 réponse complète: 2/7
In RCD over-expressed IL-15 stimulates the cytototoxicity IL-15 of RCD IEL via NK receptors control RCD MICA IL15 RCD IEL NKG2D Hüe et al Immunity 2004, Meresse et al 2004 Meresse et al: 2006 NKG2C NKP46 on T IEL from ACD CD3 9 0.5 82 8 6 79 NKG2C 1/7 NKP46 3/7
RCD II : from uncomplicated CD to EATL? IL15 IL15 Which mechanisms drive the onset and progression of RCD? 1- Genetic predisposition? (Wijmenga et al) Homozygoty DQ2/ MyoIXB? Others? (CCR5/RGS1) Question 3 Mention et al Gastroenterology 2003 Malamut, ElMacchour and Meresse : in preparation Inflammation 2- Role of IL-15: a potent anti-apoptotic cytokine
Maladie Coeliaque: faut - il dépister et faut-il traiter? Pourquoi? Amélioration des symptômes minimes ou atypiques Prévention des complications maladies auto-immunes lymphome ostéopénie diminution mortalité? Risque des formes silencieuses non traitées? Comment dépister?(ac anti-ttg et biopsies)
Thérapies ciblées: Futur? OGM Anti-IL15 Anti-IFN PEP HLA Blocker Agoniste zonuline Anti-tTG
Merci de votre attention