Hypothyroïdie congénitale: une maladie génétique?

Hypothyroïdie congénitale: une maladie génétique? Mireille CASTANET, MD, PhD Département de Pédiatrie, CHU, Rouen & INSERM U845, équipe R Scharfmann Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris mireille.castanet@chu-rouen.fr Congrès IBS Corata, Juin 2011

Hypothyroïdie congénitale: une maladie dépistée : rapport de l AFDPHE (2008)

Démarche pédiatrique diagnostique et étiologique Enfant convoqué Diagnostic positif étiologique TSH, T4 Signes d hypothyroïdie clinique? Goitre? Points d ossification Échographie thyroïdienne +/- Tg Scintigraphie I 123 ou Tc 99m Autres causes ex: maternelles (AC, iode ), prematurité..etc Dysgénésie thyroïdienne Glande en place Athyréose Ectopie Hypoplasie Lobe unique Test au perchlorate Troubles de l organification de l iode Autres?

Hypothyroïdie congénitale: étiologies Enfants nés entre 1980 et 1998 en France Enfants nés entre 2003 et 2006 (3 hopitaux parisiens) n= 3900 CH/ 15 millions (1/3800) n= 183 CH/ 516419 (1/2820) Dysgénésie thyroïdienne (72%) Ectopy 48% Glande en place (24%) transient Athyreosis 24% unknown 4% Castanet et al, JCEM, 2001 Dysgénésie thyroïdienne n=107 (58.5%) Ectopy (n=76) 41.6% Glande en place n=71 (41.5%) Positive perchlorate discharge test 13,7% Negative perchlorate discharge test 25,3% Unknown (n=5) 2,7% Athyreosis (n=31) 16,9% Carvarzere et al, Horm Res, 2008

Hypothyroidie congénitale: valeur au dépistage? 20 mu/l (EIA ) 30 mu/l RIA ombilical 8 mu/l 15 mu/l 10 mu/l (EIA) 15 mu/l EIA 13-15 mu/l 15 mu/l 20 mu/l10 mu/l (EIA) (EIA) 20 mu/l (EIA ) 7 mu/l 15 mu/l EIA 15 mu/l 15 mu/l 14-20 mu/l EIA (EIA, RIA) 7 mu7l

Hypothyroïdie congénitale en Ile de France (enfants nés entre 2005 et 2008) Seuil de TSH> 20 mu/l n= 262/ 772654 (1/2950) Seuil de TSH>15mUI/l: n= 306 patients / 772654 naissances (1/2525) (17 avec TSH<10 au contrôle sérique soit 1/2673)

Hypothyroïdie congénitale: une maladie génétique?

Hypothyroïdie congénitale avec glande en place et génétique Glande en place de taille normale ou PDS hait TPO Scintigraphie «blanche» Perchlorate positif =Troubles de l organification de l iode Perchlorate négatif (décharge <10%) TG DUOX DEHAL1 HC isolée surdité Taux de TG bas HC isolée NIS TSHR NIS TPO DUOX PDS TG TSHR Mutation homozygote ou hétérozygote composite

Et dans les anomalies du développement de la glande thyroïde? Primitive thyroid Thyroid Ultimobranchial body

Dysgénésie thyroidienne: une pathologie sporadique ou familiale? Ectopy Hemithyroid Athyreosis CH with normal situated gland 67 sujets 32 familles Affected sibs (n=13) Prévalence des cas familiaux d HC due à une DT = 2% ( p 10-17 ) Affected parents and offspring (n=10) More distant relatives affected (n=2) First and second cousins affected (n=7) Castanet et al, JCEM 2001 Castanet et al, NEJM 2000

Gènes impliqués dans le développement thyroïdien: le modèle murin Gene Expression thyroïdienne souris KO ref TSHR E14 thyroid hypoplasia Stein & al, 1994 TTF1, Nkx2.1 E8.5 athyreosis Kimura & al, 1996 Pax8 E8.5 thyroid hypoplasia Mansouri & al, 1998 TTF2, FOXE1 E8.5 athyreosis 50% ectopy 50% De Felice & al, 1998

Hypothyroïdie congénitale et facteurs de transcriptions PDS hait TG TTF1/Nkx2.1 TTF2/FOXE1 Pax8 TPO DUOX DEHAL1 NIS TSHR Promoteur G è ne NKX2-1 -1 NKX2-1 -1 FOXE1 PAX8 NKX2-1 -1 TG/ TPO -170 +1

Hypothyroïdie congénitale et facteurs de transcriptions: expression thyroidienne foetale 32 dpc 33 dpc 48 dpc Th T H Thym T H Th Th PAX8 TITF1 FOXE1 TSHR Sura-Trueba et al, JCEM, 2006

Mutations de FOXE1/ TTF2 Athyreosis + cleft palate Castanet & al, 2002) Athyreosis + cleft palate + choanal atresia + bifid epiglotis (Bamforth & al,1986 et 1989) (Clifton-Bright & al,1998) Thyroid Hypoplasia + cleft palate + choanal atresia (Baris & al, 2006) Athyreosis + cleft palate + CIV With Maternal isodisomie (Castanet & al, 2010 S57N A65V R102C F137S 5 UTR W97R (Huebner & al, 2004) Athyreosis + unilateral kidney agenesis FK forkhead domain (DNA binding domain) Homozygous FOXE1 mutations in syndromic CH (athyreosis+ cleft palate) (GCX)n Poly Aa N132D? (Musa & al, 2005) Athyreosis? (GCX)n fold induction Transfection studies 120 100 80 60 40 20 0 3 UTR 0.1 0.5 1 5 10 TTF2 expression vector (ng) 1337 WT F137S S57N A65V R102C pcdna3

Hypothyroidie congénitale: mutations de Pax8 - Mutation hétérozygote Forme isolée ou syndromique (Grasberger, 2005) + kidney agenesis L (Meus, 2004) Castanet et al, Personal data, 2010 Ectopy Hemithyroid Athyreosis CH with normal situated gland Variabilité phénotypique

Hypothyroidie congénitale: mutations de TTF1/ Nkx2.1 Mutation hétérozygote 5 UTR intron 1 intron 2 HD exon 1 exon 2 exon 3 3 UTR Variabilité phénotypique «Brain-Thyroid-Lung» syndrome Szinnai et al, HMG, 2009

Hypothyroïdie congénitale: une pathologie isolée ou syndromique? 10 8,9% general population CH affected population 5 0 2,6% all 2,4% 0,5% Cardiac 2% 0,5% squelet 0,8% 0,5% uro - nephro FOXE1/ TTF2 0,7% 0,15% Cleft palate Nkx2.1 / TTF1 0,6% 0,06% neuro 0,09% 0,5% gastro abdo Castanet et al, JCEM 2001 Dentice, M. et al. J CEM 2006

Hypothyroïdie congénitale et génétique: stratégie actuelle Glande en place de taille normale ou Dysgénésie thyroïdienne Scintigraphie «blanche» Perchlorate positif =Troubles de l organification de l iode Perchlorate négatif (décharge <10%) hypoplasie Ectopie hemithyroïde Athyréose HC isolée surdité Taux de TG bas HC isolée Anomalies neuro et/ou pulmonaires Anomalies rénales Anomalies cardiaque Fente palatine et/ ou atrésie choanale NIS TPO DUOX PDS TG TSHR NKX2.1 Pax8 Nkx2.5 FOXE1 Homozygous or compound heterozygous mutation (consanguinity++) Heterozygous mutation Homozygous mutation

Hypothyroïdie congénitale : questions actuelles? Autres gènes impliqués? Autres mécanismes? Ex: discordance entre jumeaux Épigénétique? Autres facteurs? Etude de liaison intrafamiliale (n=19) Family number 7 6 5 4 3 5 2 3 3 Compatibility 1 1 1 2 2 1 1 with 0 TTF-1 (-) (+) (-) (-) (+) (-) (-) (+) (-) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (-) Pax 8 (-) (-) (-)(+) (-) (-)(+) (+)(+) (-) (+)(+) (-)(+) (+) (-) TTF-2 (-) (-)(+) (-) (-)(+) (-) (-)(+) (+) (-)(+)(+) (+) (+) (-) TSHR (+)(-) (-) (-) (+) (+) (+)(-)(-)(-) (+)(+) (+)(-) (+) (-) Castanet et al, Eur J Hum Genet, 2005

Hypothyroïdie congénitale: incidence en France Incidence moyenne (1979-2007) 1/3500 1/3353 1/2822 1/3344 1/3390 1/3490 1/2511 1/2836 1/3404 1/5565 1/2954 1/2820 1/2896 1/2500-1/3000 1/3000-1/4000 1/400-1/4500 >1/4500 1/3474 1/4163 1/3569 1/3150 1/4933 1/5035 1/3549 1/3424

Hypothyroïdie congénitale : questions actuelles... Autres gènes impliqués? Autres mécanismes? Etude de liaison intrafamiliale (n=19) Family number 7 6 5 4 3 5 2 3 3 Compatibility 1 1 1 2 2 1 1 with 0 TTF-1 (-) (+) (-) (-) (+) (-) (-) (+) (-) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (-) Pax 8 (-) (-) (-)(+) (-) (-)(+) (+)(+) (-) (+)(+) (-)(+) (+) (-) TTF-2 (-) (-)(+) (-) (-)(+) (-) (-)(+) (+) (-)(+)(+) (+) (+) (-) TSHR (+)(-) (-) (-) (+) (+) (+)(-)(-)(-) (+)(+) (+)(-) (+) (-) Autres facteurs? environnementaux? endocriniens? autoimmuns? Castanet et al, Eur J Hum Genet, 2005 autoac anti TSHR bloquants retrouvés chez les mères des enfants atteints d HC mais fréquence non augmentée? Hashemipour, Pediatr int, 2010

Hypothyroïdie congénitale : devenir en cas d HC avec glande en place «inexpliquée»? Formes transitoires N=11 (38%) Thyroïde en place N=55 Test au perchlorate négatif ou non fait N=39 Patients réevalués N=29 Formes permanentes N=18 (62%) Dyshormonogenèse N=16 Patients non réevalués N=10 Bilan thyroïdien (FT3, FT4, TSH +/- Test au TRH 4 semaines après tentative d arrêt de traitement Goischke et al, personnal data

Facteurs prédictifs? TSH sérique au diagnostic nbre de patients 8 7 6 5 4 3 2 1 0 de 6 à 15 de 16 à 35 de 36 à 55 de 56 à 75 >76 formes permanentes (n=17) formes transitoires (n=10) Rapport iodurie /creat urinaire au diagnostic nbre de patients 8 6 4 2 formes permanentes (n=15) formes transitoires (n=7) 0 de 500 à 1000 de 1001 à 1400 de 1401 à 1800 de 1801 à 2400 >2400

Hypothyroïdie congénitale en 2011 Maladie génétique quelque soit la forme de la glande thyroïde Maladie plurigénétique avec nombreux gènes impliqués NIS, PDS, TPO, DUOX, FOXE1, Nkx2.1, Pax8, Nkx2.5, TSHR mais pas encore de gène majeur dans le cas des dysgénésies thyroidiennes Importance de la prise en compte des malformations associées Pas d étude génétique systématique chez les patients, étude encore à l étape de recherche. Maladie probablement plurifactorielle

Remerciements U845 Michel Polak Mireille Castanet Gabor Szinnai Sylvia Sura-Trueba Melina Morandini Raphael Tessier Elodie Tron Paul Czernichow Collaborations Juliane Léger, Nicolas DeRoux (Paris) Catherine Garel (Paris) Jeanne Amiel, Stanislas Lyonnet, Anna Pelet, Josué Feingold (Paris) Loïc Guillot, Ralph Epaud (Paris) Isabelle Broutin, M Lathrop (Paris) Francis Jaubert (Paris) Virginie Scotet, Claude Férec (Brest) Krishna Chaterjee, Marc Gurnell, Lucy Raymond (Cambridge) Les patients et leurs médecins Chancellerie des universités de Paris

Patients dépistés en 2008 N=250

Rôle des facteurs endocriniens? Reference Nb CHTD: Proportion with ectopy Proportion of girls Ectopies Athyreoses Verelst, 1991 61 0.69 0.79 0.63 Devos, 1999 177 0.80 0.74 0.58 Fisher, 2000 35 0.57 0.75 0.47 Hanukoglu, 2001 85 0.64 0.78 0.61 Connelly, 2001 234 0.71 0.73 0.61 Van Vliet, 2003 1827 0.68 0.74 0.72 Lobo, 2003 134 0.66 0.77 0.67

Rôle des facteurs environnementaux? Variation d incidence des HC avec dysgénésie thyroïdienne de1990 à 2005 (Deladoëy et al, JCEM, 2007 )

Hypothyroïdie congénitale : Facteurs de risque de retard scolaire CSP parents. chef d'entreprise, prof. interméd.. employé. ouvrier, agriculteur, sans activité. Inconnu Sexe F M Etiologie. athyréose. ectopie, glande en place Points d'ossification (genou). les 2 présents.1 présent/1 absent. les 2 absents OR (IC 95%) 1 4,4 (1,8-10,6) 4,6 (2,0-10,9) 2,3 (0,9-5,8) 1 2,2 (1,1-4,3) 1 0,9 (0,4-1,8) 1 0,6 (0,3-1,5) 1,1 (0,5-2,5) p 0,0007 0,03 0,7 0,3 Dose L-Thyroxine 7mg/kg/j < 7mg/kg/j 1 2,1 (0,9-5,2) 0,07 Nombre de TSH 15mUI/L. 0 à 3. 4 à 10. plus de 10 1 2,2 (1,1-4,2) 3,0 (1-9,1) 0,03 J Leger, Acta Pediatr, 2001