Hépatite C et autoimmunité A propos de 17 hépatites chroniques C traitées N. KABBAJ 1, F. AMLAIKY 1, O. CHEGDALI 1, L. BENKIRANE 2, A. CHAROUF 3, R. AOUAD 3, A. EL IDRISSI LAMGHARI 1, M. MOHAMMADI 1, K. BENABED 1, A. BENAISSA 1. 1- Service de Médecine " E ", CHU Ibn Sina- Rabat, Maroc. 2- Service d Anatomopathologie, HER- Rabat, Maroc. 3- Institut National d Hygiène, Rabat, Maroc. Résumé : Le virus de l hépatite C peut être responsable de maladies dysimmunitaires constituées comme des hépatites autoimmunes à autoanticorps antilkm1, ainsi que des cryoglobulinémies mixtes, ou de l apparition plus fréquente d autoanticorps: antinucléaires (AAN), antimuscle lisse (ASMA), antimitochondries (AMA). Par ailleurs, l interféron alpha de son action immunomodulatrice peut induire, démasquer ou aggraver une maladie autoimmune comme la dysthyroïdie autoimmune (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie). Nous rapportons sur un total de 633 patients concernés par le virus de l hépatite C une série de 17 patients porteurs d une hépatite chronique C traités en monothérapie par l interféron alpha, colligés de décembre 1991 à juin 2. Il s agit de 66 hommes et 41 femmes avec un âge moyen de 53,1 ans. Les résultats sont les suivants : les anticorps antitissus sont présents dans 19 cas (7 AAN, 11 ASMA, 1 AMA) soit 17,7%. Une cryoglobulinémie est présente dans 58 cas soit 54,2% dont 1 sont symptomatiques soit 17,2%. Les anticorps antithyropéroxydase (anticorps antitpo) sont retrouvés chez 15 patients en dehors de tout traitement par l interféron alpha soit 14%. Sous interféron alpha, sont apparus 8 cas de dysthyroïdie soit 7,4%. Il s agit de 7 cas d hypothyroïdie dont 2 cas de thyroïdite biphasique et 1 cas d hyperthyroïdie sous forme de maladie de Basedow avec une exophtalmie bilatérale et présence d anticorps antirécepteurs de la thyréostimuline. Nos résultats sont compatibles avec les données de la littérature hormis 2 cas particuliers: une cryoglobulinémie symptomatique sévère à type de glomérulonéphrite membranoproliférative et une maladie de Basedow avec présence d anticorps antirécepteurs à la TSH. Le virus de l hépatite C (VHC), plus que les autres virus hépatotropes, peut induire une réaction immunologique sous forme d autoanticorps non spécifiques d organes, à savoir les anticorps antinucléaires (AAN), les anticorps antimuscle lisse (ASMA), les anti- Article reçu le.. Fév. 22. Adresse de correspondance et de tirés à part : Dr. Nawal KABBAJ, 4, rue Ouled Farés, Lot. Anne-Marie, avenue Bir Kacem, Souissi, Rabat- MAROC. Tél : (212)37638343, Fax : (212)37671342, e-mail : kabbaj32@caramail.com 28 corps antimitochondries (AMA) et les anticorps antifoie rein microsomes (anti LKM1) [1]. De plus, bien que ne correspondant pas à un véritable phénomène d autoimmunité, le lien entre le VHC et les cryoglobulinémies mixtes (CM) est actuellement bien établi [2]. Ces CM sont le plus souvent asymptomatiques et se traduisent par un tableau de vascularite à complexes immuns lorsqu elles sont sympto- Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22
Hépatite C et autoimmunité matiques [2]. Par ailleurs, l interféron (INF) alpha par son action immunomodulatrice peut induire une simple production d autoanticorps ou une augmentation de leur titre. [3]. Le but de notre travail est d évaluer, d une part avant traitement par INF alpha : - la prévalence des anticorps antitissus (AAN, ASMA, AMA, antilkm1 et antitpo), - la prévalence de la cryoglobulinémie et de ses manifestations cliniques, et d autre part, d évaluer sous traitement la prévalence des dysthyroïdies en comparant les résultats avec ceux de la littérature. Matériel et méthodes Il s agit d une étude rétrospective étalée sur 8 ans _ (décembre 1991 à juin 2) concernant 17 patients porteurs d une hépatite chronique active virale C traités en monothérapie par l INF alpha sélectionnés sur 633 patients affectés par le VHC. Les critères d inclusion ont été une sérologie virale C validée par LIATEK IIIème génération, une ARN VHC présente par polymerase chain reaction (PCR), une cytolyse > 1,5 la limite supérieure de la valeur normale des alanine aminotransférases (ALAT) retrouvée sur des dosages effectués tous les 2 mois pendant au moins 6 mois avant la biopsie hépatique, un score histologique d activité > 1 et/ou un score de fibrose > 1 selon la grille Métavir (biopsie hépatique transcutanée, 18 G). Tous les patients étaient Ag Hbs négatifs, sans notion de consommation d alcool et traités par l INF alpha à la dose de 3 à 6 MU x 3/ semaine pendant 6 à 24 mois. Chez les 17 patients retenus, l âge moyen est de 53,1 ans (3-62 ans), il s agit de 66 hommes et de 41 femmes, l âge moyen présumé de la contamination est de 11,7 ans /- 5,6 mois, le mode de la contamination est dominé par la chirurgie et les actes invasifs dans 6% des cas, l ARN VHC recherchée par PCR était présente dans tous les cas, le génotype (INNO lipa HCV) recherché dans 63 cas était 1b dans 52,4%, HLA DR3 DR4 était retrouvé dans 57,9%, le recul est > 6 mois dans 12 cas et < 6 mois dans 5 cas. Tous les patients ont bénéficié systématiquement d un bilan immunologique préthérapeutique comprenant : - la recherche des AAN, des ASMA, des AMA, des antilkm1 et des anticorps antitpo, - la recherche de cryoglobulinémie et du facteur rhumatoïde en cas de positivité de la cryoglobulinémie. La technique de dosage utilisée pour les autoanticorps est pour : - les AAN : une immunofluorescence indirecte sur cellules Hep 2, le seuil de positivité est de 1/8, - les ASMA, AMA, antilkm1 : une immunofluorescence sur coupes de rein-estomac-foie de souris, le seuil de positivité est de 1/4, - les anticorps antitpo : une ELISA, le seuil de positivité est de 5 UI/ml. Quant à la cryoglobulinémie, le prélèvement se fait au laboratoire à 37 C, le dépistage se fait à 4 C pendant 7 jours, le seuil de positivité du cryocrit est de,2%, le typage de la cryoglobulinémie se fait à 37 C par immunofixation. En cas de positivité de la cryoglobulinémie, un test au Latex Waaler Rose est réalisé à la recherche du facteur rhumatoïde. Pour rechercher les manifestations cliniques de la cryoglobulinémie, tous les patients ont bénéficié d un interrogatoire minutieux, d un examen clinique et d un bilan comportant un test de shirmer, un compte d addis, une protéinurie des 24 heures et un électro-myogramme. Résultats 1- anticorps antitissus : Sur 17 patients porteurs d une hépatite chronique active virale C, nous avons 19 cas d autoanticorps soit 17,7%, il s agit de 7 AAN, 11 ASMA, 1 AMA; les antilkm1 n ont pas été retrouvés dans la série. Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22 29
N. Kabbaj et al. Les anticorps antitpo sont présents dans 15 cas soit 14%. Le titre des AAN est > 1/8 et < 1/32 dans tous les cas, la fluorescence est mouchetée dans 6 cas et homogène dans 1 cas. Le titre des ASMA et AMA est > 1/4, le titre des anticorps antitpo est > 5 UI/ml. 2- cryoglobulinémie : Dans la série, une cryoglobulinémie est présente dans 58 cas soit 54,2%, le cryocrit moyen est de 3,2% (,2-14%). La cryoglobulinémie est le plus souvent asymptomatique (48 cas) mais elle est symptomatique dans 1 cas soit 17,2%. Le typage des cryoglobulinémies sympto-matiques révèle dans tous les cas un caractère mixte avec un composant monoclonal Ig M kappa (CM type II) et un facteur rhumatoïde présent. Les anticorps antitissus sont associés à la cryoglobulinémie dans 1 cas: il s agit d 1 cas d association de la cryoglobulinémie avec les AAN, d 1 cas avec les ASMA, de 5 cas avec les anticorps antitpo et d 1 cas avec les ASMA et les anti-corps antitpo. Les manifestations cliniques de la cryoglobulinémie sont dominées par les arthralgies dans 8 cas et le syndrome sec oculobuccal dans 7 cas. Un patient (n 8) présente plusieurs manifestations cliniques de la cryoglobulinémie qui sont un purpura vasculaire, un syndrome de Raynaud, une neuropathie périphérique sensitivomotrice et une glomérulonéphrite membranoproliférative (tableau I). 3- Dysthyroïdies : Aucun cas de dysthyroïdie associé au VHC avant traitement par l INF alpha n a été relevé. Par contre, sous INF alpha, 8 cas de dysthyroïdies sont apparus soit 7,4% (tableau II). L âge des patients varie de 4 à 65 ans, le sex ratio est de 1 (4H/4F), les anticorps antitpo sont positifs avant INF dans 1 seul cas et se sont positivés sous traitement dans 4 cas. La TSH est normale dans tous les cas avant INF alpha. Il s agit de 7 cas d hypothyroïdie dont 2 cas de thyroïdite biphasique (hyperthyroïdie transi-toire suivie par une hypothyroïdie) et 1 cas d hyperthyroïdie sous forme de maladie de Basedow avec une exophtalmie bilatérale et présence d anticorps antirécepteurs à la TSH. Le délai d apparition de la dysthyroïdie varie de 2 à 11 mois de traitement, la dysthyroïdie n était détectable cliniquement que dans 3 cas. L INF alpha a été arrêté dans tous les cas dès la détection des perturbations de la fonction thyroïdienne avec une surveillance clinique et biologique. Un traitement substitutif a été instauré dans 5 cas où l hypothyroïdie persistait malgré l arrêt de l INF alpha; dans 2 cas l arrêt de l INF alpha a permis une régression de l hypothyroïdie et sans obliger à une hor- Patients Myalgies Arthralgies Syndrome sec Purpura vasculaire Syndrome Raynaud Neuropathie périphérique Canal carpien Méningite GNMP 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Total 2 8 7 3 1 2 1 1 1 Tableau I : manifestations cliniques des cryoglobulinémies mixtes (1 cas) 3 Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22
Hépatite c et autoimmunité Patient n Age (ans) Sexe Anti TPO avant traitement sous traitement TSHus (Ul/ml) Délai (mois) Dysthyroïde clinique biologique INF arrêté Traitement Dysimmunité associée 1 2 3 4 5 6 7 8 57 6 52 65 4 55 57 56 H H F F H F H F 18 2,2 4,9 1,4 5,5 15 3 2,4 6,5 3,7 8,1 84 2,2,9-49,7 716 2,4 >5 5122 1,15,6-35 5 5 2 7 11 7 5 9 - - LT4 LT4 LT4 LT4 LT4 ATSIR A,6,2 AAN AAN CM - - - ASMA ASMA CM Tableau II : INF et dysthyroïdes 8 cas/17 monothérapie substitutive. Dans le cas de la maladie de Basedow, l arrêt de l INF alpha a été définitif avec mise en route d un traitement par béta-bloquants, et anti-thyroïdiens de synthèse suivi d un traitement radical par l iode radioactif. Discussion 1- anticorps antitissus : La prévalence des autoanticorps au cours des hépatites chroniques C rapportée dans la littérature varie de 16 à 47% [1]ce qui est en accord avec nos résultats. Par ailleurs, le seuil de positivité des autoanticorps est différent selon les auteurs allant de 1/2 à 1/1 (tableau III) [1]; en ce qui nous concerne, le titre varie entre 1/4 et 1/8. La prévalence des anticorps antitissus associés au VHC est supérieure à celle des donneurs de sang qui est de 1 à 4% et comparable à celle rencontrée au cours des hépatites chroniques B et des hépatites alcooliques sauf pour les anti LKM1 qui ne se voient que dans l hépatite C [1]. La production de ces autoanticorps correspond à une réaction immunologique son spécifique d organe sans aucune conséquence physiopathologique [4], le mécanisme est soit une induction par le VHC d un antigène au niveau de l hépatocyte, soit une production d autoanticorps dirigés contre des structures de l hépatocyte présentant des analogies avec le génôme du VHC (réaction croisée) [1]. Selon plusieurs auteurs, il n y a pas de corrélation entre la présence des autoanticorps et l activité des transaminases, l ancienneté de la contamination, le degré d atteinte histopathologique de l hépatite chronique C, le génotype, l HLA et la réponse à l INF alpha [1,4]. Les hépatites C associées aux anticorps antitissus ne sont pas aggravées par l INF alpha [1]; notion retrouvée chez tous nos patients. a- AAN et ASMA : La prévalence des AAN et ASMA dans la littérature est de 5 à 2% [1] ce qui concorde avec nos résultats (S.P : 16,5%). Les AAN et ASMA représentent les marqueurs sériques des hépatites autoimmunes (HAI) de type 1 [4], leur présence au cours des hépatites chroniques C peut poser un problème diagnostique et par delà thérapeutique avec les HAI de type1. Une fluorescence mouchetée retrouvée chez 6 patients et l absence d une spécificité antiactine constituent des critères permettant le Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22 31
N. Kabbaj et al. diagnostic différentiel entre hépatite C associée à des AAN et/ou ASMA et HAI de type 1 [1,5]. b- AMA : La prévalence des AMA associés à une hépatite chronique C est faible, elle est de 1% (S.P :,9%), les AMA au cours de l hépatite C peuvent être de type M2, mais leur spécificité est différente en Western Blot de celle de la cirrhose biliaire primitive [1]. c- antilkm1 : La prévalence des antilkm1 associés au VHC est rare, elle est < 5% [6], notre série n en a retrouvé aucun cas. Les antilkm1 représentent les marqueurs sériques des HAI de type 2 [4]. Des hypothèses pathogéniques concernant la production d anticorps antilkm1 lors d une infection virale C sont évoquées grâce à ces épitopes. Ainsi, l épitope linéaire principalement reconnu dans les hépatites chroniques C est différent de celui reconnu dans les HAI de type 2 [1,6]. Par ailleurs, il existe un autoanticorps plus spécifique des HAI de type 2 qui est l anticorps antiliver cytosol 1 (antilc1) [1]. d- hépatite chronique C associée à des autoanticorps et hépatites autoimmunes : L hépatite chronique C associée à des anticorps antitissus peut poser un problème diagnostique et thérapeutique avec les HAI constituées, particulièrement si le titre des autoanticorps est élevé et si les HAI sont associées à une ARN VHC positive [4]. Cette situation est rare et il existe des critères cliniques et immunologiques qui peuvent orienter le diagnostic vers l une ou l autre pathologie; il s agit de l âge jeune du patient, du sexe fréquemment féminin, du titre élevé des autoanticorps, d une spécificité différente et d une fluorescence homogène des AAN qui orientent vers le diagnostic de l HAI [4]. Dans notre série, l âge moyen des patients est > 5 ans, le sexe est fréquemment masculin, le titre des autoanticorps est faible, la spécifi-cité est différente, la fluorescence est mou-chetée et il n y a eu aucun cas d aggravation de l hépatite sous INF alpha. Cependant, dans certains cas litigieux, l examen anatomopatho-logique peut aider en montrant un piece meal necrosis et une distribution lobulaire des lésions d hépatite; par ailleurs si le doute persiste toujours entre hépatite chronique C associée à des autoanticorps et HAI avec ARN VHC positive, une corticothérapie première s impose [4]. 2- Cryoglobulinémie : Les cryoglobulinémies sont des vascularites systémiques par dépôts d immuns complexes qui touchent les vaisseaux de petit calibre [2,7]. 1 er auteur, année, cas AAN ASMA AntiLKM1 Saracco, 199 (6) 12 (>1/2) 2 (>1/2) 3 (>1/2) Abruaf, 1993 (272) 1 (>1/2) 18 (>1/2) 5 (>1/4) Borotto, 1993 (97) 21 (>1/5) 19 (>1/5) 6 (>1/5) Rolachon, 1993 (93) 15 (>1/1) 15 (>1/1) 1,2 (>1/1) Krawitt, 1993 (136) 12 (>1/4) 4 (>1/8) NF Mac Farlane,1994 (16) 18 (>1/4) 6 (>1/4) AMA NF Pawlotsky,1993 ( ) 21 (>1/4) 21 (>1/4) 5 (>1/4) Benaïssa, 2 (17) 6,5 (>1/8) 1,2 (>1/4),9 (>1/4) Tableau III : Prévalence (%) des anticorps antitissus au cours des hépatites chroniques C 32 Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22
Hépatite c et autoimmunité Il s agit d immunoglobulines (Ig) qui ont, par définition, la propriété de précipiter à une température < 37 C [7]. On distingue d après la classification de Brouet et coll. Les Ig monoclonales (type I) qui sont en rapport avec une hémopathie lymphoïde (leucémie lymphoïde chronique, myélome, lymphome non hodgkinien, maladie de waldenström) et les cryoglobulinémies mixtes, composées de plusieurs Ig dont l une d elles agit comme un facteur rhumatoïde et qui peut être soit monoclonale (type II) soit polyclonale (type III) [7,8]. Le lien épidémiologique fort est établi depuis 199 entre l infection chronique par le VHC et les cryoglobulinémies mixtes jusque là appelées cryoglobulinémies "essentielles" [7,9]. La prévalence des cryoglobulinémies associées au VHC est de 3 à 5% [1] (S.P : 54,2%). La triade classique des cryoglobulinémies associe asthénie, arthralgies et purpura vasculaire [2]. Les cryoglobulinémies sont très rarement cliniquement symptomatiques [11] (S.P : 17,4%), elles traduisent une vascularite multisystémique (tableau IV)[11].Les manifestations cliniques de la cryoglobulinémie peuvent être graves à type de glomérulo-néphrite membranoproliférative (GNMP) dont nous avons relevé 1 cas où l atteinte neurologique centrale sous forme d accident vasculaire cérébral pouvait mettre en jeu le pronostic vital [11,12]. Le traitement par l INF alpha a une efficacité certaine sur la cryoglobulinémie et ses manifestations cliniques à l exception peutêtre des neuropathies périphériques [13], l association d INF alpha et de ribavirine semble plus efficace [1,14]. 3- Dysthyroïdies : Chez les malades atteints d hépatite chronique C, la prévalence des anticorps antimicrosomes est de 1% [15] (en dehors de tout traitement par l INF alpha). Cette prévalence ne diffère pas de celle retrouvée dans la population générale (7 à 1%) [15] ; dans notre série, nous avons trouvé une prévalence des anticorps antitpo de 14%. Il n y a pas de lien entre le VHC et les dysthyroïdies [16], par contre la prévalence des dysthyroïdies sous INF alpha varie selon les auteurs de 5 à 12% [17,18], ce qui concorde avec nos résultats. La dysthy- Manifestations cutanées Manifestations rhumatologiques Purpura vasculaire, ulcères de jambe, nécrose des extrêmités, syndrome de raynaud, livédo, urticaire, nodules infiltrés Polyarthralgies, polyarthrite, myalgies Manifestations rénales GNMP, HTA Signes généraux Manifestations neurologiques Manifestations digestives Atteinte cardiaque Syndrome sec Atteinte du système nerveux central Manifestations biologiques Asthénie, fièvre prolongée Neuropathie sensitivo-motrice prédominant aux membres inférieurs, mono ou multinévrite Douleurs abdominales (ischémie mésentérique) Myocardiopathie ischémique, péricardite Xérostomie, xérophtalmie (pas d autoanticorps) Syndrome d hyperviscosité sanguine, coma, déficit focal, épilepsie Baisse du CH5 et de la fraction C4 (ou C3), facteur rhumatoïde Tableau IV : Principales manifestations cliniques des cryogobulinémies Biologie & Santé vol. 2, n 1, 22 33
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