Maladies alcoolique et dysmétabolique du foie

Maladies alcoolique et dysmétabolique du foie Pierre Nahon Service d Hépatologie Hôpital Jean Verdier Bondy Université Paris 13 INSERM U773 - Paris 7

Alcool Stéatose 90-95% Fibrose 20-40% Cirrhose 8-20% CHC 3-10%

Alcool Stéatose 90-95% Fibrose 20-40% Cirrhose 8-20% CHC 3-10%

Alcool 90-95% Stéatose HAA Fibrose 20-40% Cirrhose 8-20% CHC 3-10%

Stéatopathie non alcoolique Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ou stéatopathie non alcoolique Stéatose Stéatohépatite non alcoolique (NASH) Fibrose cirrhose Forme d'hépatite chronique Modifications histologiques semblables à celles induites par l'alcool Absence de consommation d'alcool

Théorie des 2 étapes Insulino-résistance Etape 2 Etape 1 OBESITE Day Gastroenterology 1998 20 % Stress oxydant Cytokines Adipokines Endotoxines NKT Fer

Stéato-hépatite non alcoolique et hyperferritinémie Surpoids - obésité Dyslipidémie (TG) Diabète de type 2 Insulino-résistance sistance NAFLD NASH Stéatose Inflammation Fibrose Cirrhose Surcharge en fer? Hépatosidérose dysmétabolique

Epidémiologie MAF En France, l alcool est responsable de 75% des causes de cirrhose. La prévalence de la cirrhose alcoolique est estimée à 1500 à 2500 cas par millions d habitants. Dans le monde près de 4% des décès sont liés a l alcool

Evolution de la consommation d alcool d en France

Consommation d alcool d dans le monde Données du WHO 2011

Répartition des buveurs Baromètre santé 2005 INPES

Binge Drinking 35% des adultes déclarent avoir bu au moins 6 verres d alcool dans une même occasion dans l année précédente, et 15% ont une telle pratique au moins une fois par mois Baromètre santé 2005 INPES

Consommation d alcool d et maladie alcoolique du foie Consommateur excessif : 20 à 30g par jour soit 140 à 210 g par semaine pour une femme ; 40 à 50 g par jour soit 280 à 350 g par semaine pour un homme. Environ 5 millions de consommateurs excessifs en France Corrao G; Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. Alcohol Alcohol 1998;33:381-92

Consommation et maladie alcoolique du foie 60% des consommateurs excessifs ayant des modifications biologiques ont une stéatose histologique 5 à 10% de risque de développer une cirrhose a 10 ans

Facteurs de risque d évolution d vers la cirrhose Hepatology. 2002 Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Raynard B

Mortalité liée à l alcool Données CepiDC, 2000

Mortalité : évolution

Surcharge pondérale en France % population 60 50 40 30 20 10 46,4 % 1 ère cause d élévation des transaminases 3 e cause cirrhose 0 Pas de surpoids Surpoids Obésité modérée Obésité massive ObEpi 2009

Evolution du tour de taille cm 90 89 88 87 86 85 84 83 82 81 80 en France 1997 2000 2003 2006 2009 ObEpi 2009

Syndrome métabolique m / Syndrome Obésité tronculaire d insulino-résistancesistance International Diabetes Federation 2005 (IDF) Tour de taille 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) Au moins 2 des paramètres suivants Triglycérides 1,50 g/l [1,7 mmol/l] ou hypertriglycéridémie traitée; HDL-cholesterol < 0,40 g/l [1,0 mmol/l] (homme) ou < 0,50 g/l [1,3 mmol/l] (femmes) ou hypercholestérolémie traitée Pression artérielle systolique 130 mm Hg ou diastolique 85 mmhg ou HTA traitée Glycémie 1,0 g/l [5,6 mmol/l] ou diabète de type II traité www.idf.org/webdata/docs/metabolic_syndrome_definition.pdf

Facteurs prédictifs de fibrose Âge > 45 ans IMC élevé > 30 Diabète type 2 ASAT / ALAT > 1 ou ALAT > 2 N Hyperferritinémie Mutation gène HFE Sexe féminin 66 % de fibrose sévère TG > 1,7 mmol/l (1,5 g/l) Angulo P et al. Hepatology 1999;30:1356-62 Ratziu V et al. Gastroenterology 2000;118:1117-23

Evolution 129 patients avec NAFLD + ALAT augmentées Suivi moyen 13,7 ans; étude de la survie Etude de la survie par rapport à une population témoin P=0,06 Témoin NAFLD NS Témoin Stéatose P=0,01 Témoin NASH Absence de fibrose : VPN de complication hépatique 100 % Mortalité cardio-vasculaire : 15,5 % néoplasie : 5,6 % hépatique : 2,8 % (vs 0,2 % population de référence) Ekstedt Hepatology 2006

NASH: un risque de tumeur? Risque relatif de décès par cancer chez l homme aux USA de 1982 à 1998 en fonction de l IMC Calle EE N Engl J Med 2003

Biologie : non spécifique de l alcool Élévation des GGT : simple et peu coûteux Sensibilité 50 % à 80 % avec atteinte hépatique. Spécificité 60 à 80 % Macrocytose sans anémie : simple, fiable et peu coûteux. Sensibilité : 60 % Spécificité limitée ASAT entre 2-5N + ASAT/ALAT> 2 en absence de cirrhose peu spécifique et sensible Hyperferritinémie et CS Nl TP, Bloc bétagamma dans la cirrhose

Biologie de la NASH Élévation des transaminases ALAT / ASAT > 1 (66 %) Élévation de la γgt Bilan martial perturbé Saturation transferrine nle ou peu augmentée (10-30 %) Hyperferritinémie ( N < 300 ng/ml ; N < 200 ng/ml) Hyperlipidémie Diabète de type 2

Ponction - biopsie hépatique Affirme le diagnostic Permet d éliminer une autre pathologie Évalue le degré de fibrose Problème=acceptabilité / morbidité Alternative=tests non invasifs???

Histologie Stéatose : vacuoles graisseuses dans le cytoplasme des hépatocytes, sans nécrose ni inflammation associées Pas de prise en charge spécifique si ce n est le traitement de la cause car réversible +++ Lésion élémentaire commune à la MAF et NAFLD

Histologie (2) Hépatite alcoolique : nécrose hyaline, corps de Mallory clarification et/ou ballonisation hépatocytaire Polynucléaires neutrophiles Prise en charge spécifique dans les formes sévères avec insuffisance hépatique +++ Retrouvée également dans la NAFLD: lésions «pseudo-alcooliques»

Histologie (3) Cirrhose : Fibrose évolutive et diffuse, annulaire, bouleverse l architecture du lobule hépatique et vasculaire nodules de regénération (macro/micro-nodules) Dépistage et traitement des complications +++

Evaluation non invasive de la fibrose: les tests sériques Fibrotest: 5 marqueurs ajustés sur âge et sexe Alpha-2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine Gamma-GT Déclinaisons multiples en tests spécifiques ASH-test NASH-test Stéato-test Aucune validation officielle +++

Evaluation non invasive de la fibrose: l élastométrie (Fibroscan) Propagation d une impulsion mécanique dans le lobe droit du foie apprécie l élasticité (ou la dureté du foie) Dizaine de mesures. Résultats en kpa Evalue un volume hépatique 100 fois supérieur à la biopsie Bonne concordance avec la biopsie (F4)

Elastométrie impulsionnelle Avantages - Limites Non invasif, simplicité, rapidité, reproductibilité Corrélation avec la sévérité de la cirrhose? Sujet obèses (importance de l épaisseur cutanée) : nouvelle sonde XL Impossible si ascite Chiffres globalement similaires pour MAF et NASH (plus élevés qu au cours des hépatites virales 5,9 et 6,1 kpa Fibrose F1 6,6 et 7,4 kpa Fibrose F2 9,8 et 10,2 kpa Fibrose F3 17,5 kpa Fibrose F4 Aucune validation officielle +++

Prise en charge de la MAF

Effet sur la survie Le sevrage: - la survie - À tous les stades de la MAF Brunt et al. Gut 1974 Jan;15(1):52-8

Effets sur les complications de la cirrhose Alcoolisation Massive: - Risque hémorragique p=0,008 - Risque encephalopathie p=0,051 Alcoolisation massive répétée: - Mortalité p=0,0099) Lucey M. et al, The American Journal of Gastroenterology (2008) 103, 1698 1706

Traitements de la NASH Réduction pondérale Activité physique au moins 30 mn/j Éviter l'alcool Traitement des autres éléments du Sd métabolique Aucun traitement médicamenteux validé+++ Traitement insulino-sensibilisant Traitement hépatoprotecteur

Ascite et/ou ictère chez un cirrhotique = cirrhose décompensée Facteur déclenchant? Hépatite alcoolique aigue ++ Infection ++ Hémorragie digestive CHC infiltrant Sinon = IHC terminale => Transplantation?

Hépatite aiguë alcoolique sévère Contexte Tableau de cirrhose décompensée avec ascite et ictère Parfois douleurs HCD et fébricule Notion de consommation d alcool récente sur plusieurs semaine = «la goutte d alcool qui fait déborder le vase» ASAT>ALAT (et <10N +++) Diagnostic = histologie (PBHTJ +++) Souffrance hépatocytaire (clarification, ballonisation, nécrose) Corps de Mallory Infiltrat à PNN Diagnostic associé: cirrhose +++

Une définition histologique Hépatite alcoolique : nécrose hyaline, corps de Mallory clarification et/ou ballonisation hépatocytaire polynucléaires et fibrose +/- importante. L histologie définit l HAA La clinique (score de Maddrey) précise la gravité

Discriminer la forme sévère Phase clinique Consommation alcool 50g/j plus 3 mois Altération de la fonction hépatique Anomalies TP, INR Hyperbilirubinémie Fonction Discriminante (DF) de Maddrey 32 [TQ(malade)-TQ(témoins)]x4,6 + bili T/17 Ictère Ascite EH Parfois Douleurs HCD Fièvre Confirmation histologique Biopsie Hépatique Trans-Jugulaire Maddrey et al, Gastroenterology 1978 Carithers et al, Ann Int med 1989

Hépatite alcoolique Aiguë sévère: Forme léthale de la MAF Survie J28 des patients HAA Données individuelles de 3 RCTs Mortalité spontanée J28 HAA Données groupes placebo Méta analyses Survie cumulée 100% 75% 50% 25% Groupe placebo (n=102) 65,1±4,8% Méta-analysesanalyses Groupes placebo (DF 32) Mortalité J28 Daures et al, GCB 1991 44% Christiensen et al, Gut 1995 39% Mathurin et al, J Hepatol 2002 34,9% Rambaldi et al, APT 2008 37% 0 7 14 21 28 Jours Mathurin et al, Hepatology 2008 35,9% Mathurin et al, J Hepatol 2002

Corticothérapie : le standard Rambaldi et al, Aliment Pharmacol Ther 2008 Corticoïdes Placebo J28 84.6±3.4 % 65.1±4.8 % 0.001 M2 75±5 5 % 56±6 6 % 0.01 M6 67±5 5 % 43±6 6 % 0.01 Mathurin et al, J Hepatol 2002 p

La réponse au traitement : ECBL 238 HAA, PBH, Corticoïdes, rétrospectif Baisse bilirubine J7: valeur J7<J0 End point: mortalité M6 73,2% patients HAA traités par corticoïdes ont 1 baisse Bili J7 FDR indépendants mortalité M6 âge (p=0,0002) créatinine (p=0,02) Maddrey (p=0,0001) Baisse Bili J7 (p=0,000005) Corticorésistance Mathurin et al, Hepatology 2003

Hépatite alcoolique et Transplantation hépatique «Un refus de greffe de foie crée la polémique au Royaume-Uni» «Fallait-il refuser de greffer un nouveau foie à un jeune homme alcoolique de 22 ans souffrant de cirrhose, parce que les autorités médicales n'avaient pas l'assurance qu'il ne boirait jamais plus?» «Les Britanniques estiment que la décision des médecins se justifie. A la question: "fallait-il que Gary Reinbach reçoive cette greffe?", 60% des internautes qui ont répondu au sondage sur le site du Daily Mail répondent "non".»

Survie à 2 ans après TH

Mortalité non liée Au CHC (hémorragies, insuffisance hépatique ) Foie normal VHC ALCOOL VHB SYNDROME METABOLIQUE Foie cirrhotique Foie tumoral

Jepsen P et al. Hepatology 2010;51(5):1675-82.

MAF et contre-indications générales à la TH Consultation Sevrage MELD TH Atteinte viscérale grave (rein, cœur, poumon, cerveau ) Antcdt de cancer (<5ans) et cancer évolutif (excepté CHC) Psychose chronique grave Age > 65 ans, ou âge physiologique dissuasif Désinsertion, désocialisation 4% des 9000 candidats potentiels Veldt et al. J Hepatol 2002;36:93-98

Quand doit-on orienter un patient porteur d une cirrhose alcoolique vers la transplantation? Multiparamétrique «dynamique de sevrage» Prise en charge médicale Prise en charge Addiction Prise en charge Sociale Cirrhose sévère Echec traitements Pronostic vital engagé Projet de vie sans alcool Estimation probabilité rechute Suivi à vie Environnement affectif Valorisation sociale Insertion/Réinsertion

Quand doit-on orienter un patient porteur d une cirrhose alcoolique vers la transplantation? Patient abstinent > 6 mois Indications «standards» / MELD > 17 + exceptions +++ Patient abstinent 3 à 6 mois Addictologue +++ MELD > 25? Patient abstinent < 3 mois CHC Pré-évaluation TH Patient non abstinent Indications exceptionnelles malades hypersélectionnés

Résultats de la transplantation hépatique pour MAF Données ELTR Database de 61 718 pts suivi sur 37 ans 9 880 pts transplantés pour MAF 10 943 pts transplantés pour virus OH Vir Cry 84% 73% 58% 82% 70% 60% 78% 69% 61% Burra P et al. Am J Transpl 2009; 9:1-11.