Médicaments des affections de la thyroïde et des parathyroïdes

Cours IDE- Module ENDOCRINOLOGIE Médicaments des affections de la thyroïde et des parathyroïdes Thomas DANTIN Pharmacie Archet E-mail: dantin.t@chu-nice.fr Septembre 2009

PLAN Glande thyroïde A. Rappels physiologiques B. Physiopathologie C. Hormones HT-HP D. Hormones thyroïdiennes Glandes parathyroïdes A. Rappels physiologiques B. Physiopathologie C. Trtt Hypoparathyroïdie D. Agents antiparathyroïdiens E. Antithyroïdiens

Glande thyroïde A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES HYPOTHALAMUS TRH (Thryrotropin Releasing Hormon) RETROACTION INHIBITRICE HYPOPHYSE GLANDE THYROIDE TSH (Thyroid Stimulating Hormon) Hormones thyroïdiennes T3 (Liothyronine), T4 (levothyroxine) Indispensable: -Croissance et développement fœtal (SNC) -Adulte: régulation de la thermogenèse, stimule débit cardiaque, conso O2, métabolisme de base -Actions tissulaires (os, peau, SN)

Biosynthèse des hormones thyroïdiennes Iode joue un rôle majeur dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes Composant essentiel T3 : 3 atomes d iode T4 : 4 atomes d iode Iode fixé par la thyroïde Synthèse des hormones Fixation de l iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline et formation des hormones Carence en iode hypofonctionnement thyroïdien

Biosynthèse des hormones thyroïdiennes 4 étapes: Captation active de I- par les cellules thyroïdiennes (+ par TSH, - par thiocyanates et perchlorates) Oxydation des I- en I2 par peroxydase (favorisée par TSH et bloquée par antithyroïdiens) Fixation de l iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline et formation des hormones Scission de la thyroglobuline libération des hormones

B- PHYSIOPATHOLOGIE Hyperthyroïdie Toutes les circonstances où hyperfonctionnement de la glande thyroïdienne qui accroît la production des hormones thyroïdiennes Maladie de Basedow ++ Adénome toxique ou goitre multi-nodulaire toxique + Thyroïdites de De Quervain (d origine virale) Thyrotoxicose «factice» ou iatrogène (prise d hormones thyroïdiennes) Autres formes rares

Maladie de Basedow Maladie auto-immune: ac anti-r TSH Stimulation anormale de la synthèse d hormones toute la glande: augmentation de volume : goitre 30% orbitophtalmie ou exophtalmie Touche + les femmes Nodule toxique Tumeur vésiculaire thyroïdienne Seule une partie de la glande hypersécrète Un nodule toxique =Adénome toxique Plusieurs nodules = goitre multinodulaire toxique Pas d orbitophtalmie

Insuffisance thyroïdienne primaire ou myxoedème (TSH élevée) Thyroïdite d Hashimoto +++ Thyroïdite atrophique Iatrogènes: 131 I, antithyroïdiens de synthèse, amiodarone, Lithium Thyroïdite subaiguë et thyroïdite post partum: hypothyroïdie transitoire Anomalies congénitales Hypothyroïdie Déficit de production d hormones thyroïdiennes dans l organisme (LT4, LT3) MAI: ac dirigés contre la thyroïde: destruction progressive de la glande thyroïde Insuffisance centrale d origine hypophysaire/hypothalamique (TSH N ou basse) Carence en TSH ou TRH

C- HORMONES HT-HP Protiréline : STIMU-TSH 125 µg/ml Analogue de la TRH Médicament à usage diagnostique Présentation: ampoule de 250µg (IV lente en 1 à 2 min) Indication: exploration du fonctionnement de l axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (test de réserve hypophysaire de TSH) Diagnostic différentiel des insuffisances thyroïdiennes d origine HT, HP Dosage de la TSH sanguine avant et après administration de Protiréline

Hypothyroïdies, thyroïdite de Hashimoto hormones thyroïdiennes à doses substitutives D- HORMONES THYROIDIENNES Présentation Levothyroxine (LT4) Voie orale : LEVOTHYROX cp. séc. à 25, 50, 75, 100, 150, 175 ou 200 µg L-THYROXINE cp.séc. à 100 µg Voie injectable solution buvable à 150 µg/ml (Conservation au frigo) L-THYROXINE inj amp 200µg/ml (IV lente ou IM)

D- HORMONES THYROIDIENNES Présentation Liothyronine (LT3) Voie orale CYNOMEL : cp. séc. à 25 µg Association (LT4+LT3) Voie orale EUTHYRAL : cp. séc. (20 µg LT3+100 µg LT4)

D- HORMONES THYROIDIENNES Mécanisme d action Hormonothérapie substitutive (action physiologique) Demi-vie : LT3 : 24heures LT4 : 7 jours celui des hormones endogènes Indication Toutes les hypothyroïdies de l adulte et de l enfant Levothyroxine (LT4) = traitement de choix (pro hormone, action prolongée)

D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie Levothyroxine (LT4) Voie orale Poso initiale : 25 µg/jour en une prise le matin à jeun Augmentation progressive par palier de 25 µg/semaine Poso d entretien : 100 à 200 µg/jour (adaptation à la clinique et aux dosages hormonaux) Si utilisation gouttes buvables 1 goutte = 5 µg Attention: sujet âgé et coronarien: réduire poso initiale et progression plus lente des paliers (initié au cours hospi)

D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie Levothyroxine (LT4) Voie injectable Quand voie orale impossible notamment quand Coma myxœdémateux: majoration signes hypothyroïdie = coma calme + hypothermie + bradycardie Posologie : 100 µg en IV lente directe ou IM 1 ier jour dose de charge de 500 µg en IV lente dans une perfusion de 250 ml de NaCl 0,9% Situation d urgence complication rare de l hypothyroïdie Facteurs déclenchants : patho intercurrente, froid, traitement sédatif

D- HORMONES THYROIDIENNES D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie Liothyronine (LT3) cp à 25 µg Lorsque un effet rapide ou transitoire est souhaité Poso initiale : 6.25 à 12.5 µg/jour Augmentation progressive par palier de ¼ à ½ cp /semaine Poso d entretien : 75 µg/jour en 2 à 3 prises/j (adaptation à la clinique et aux dosages hormonaux)

D- HORMONES THYROIDIENNES D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie Association (LT4+LT3) en une prise le matin à jeun Poso initiale : ¼ cp /jour Augmentation progressive hebdomadaire par palier de ¼ à ½ cp jusqu à la dose assurant l euthyroïdie clinique et biologique

D- HORMONES THYROIDIENNES Effets indésirables Aggravation d une cardiopathie pré-existante Surdosage : signes d hyperthyroïdie : tachycardie, insomnie, amaigrissement rapide, excitabilité, céphalée, diarrhées, sueur, hyperthermie Pratiquer dosage hormonal Diminuer ou stopper le trtt quelques jours puis le reprendre à doses plus faibles

D- HORMONES THYROIDIENNES Précautions d emploi Attention déconseiller pour traiter l obésité sans hypothyroïdie LT4: Efficacité et éventuels signes d intolérance = apparition après une période de 15 jours à 1 mois Hyperthyroïdies Contre indications Cardiopathies décompensées

D- HORMONES THYROIDIENNES Surveillance En début de traitement pour adapter la posologie dosage T3, T4 et TSH Sujet suspecté de coronaropathie: Hospitalisation en milieu spécialisé Sous Bêtabloquants Démarrage traitement à faibles doses Surveillance quotidienne: clinique (douleur angineuse), ECG

D- HORMONES THYROIDIENNES D- HORMONES THYROIDIENNES Surveillance Grossesse le traitement hormonal doit être maintenu (pas de passage de la barrière placentaire) Dosage hormonal tous les 2 à 3 mois et adapter si nécessaire le traitement Allaitement possible sous contrôle médical (passage dans le lait)

D- HORMONES THYROIDIENNES Interactions médicamenteuses Potentialise effet des AVK Risque hémorragique Inducteurs enzymatiques augmentation du catabolisme des hormones thyroïdiennes Cholestyramine Questran diminution absorption intestinale des hormones thyroïdiennes Prendre à distance : min. 2 heures d intervalle

Carbimazole E- ANTITHYROIDIENS Présentation NEO-MERCAZOLE : cp. Sec. à 5 et 20 mg Benzylthiouracile BASDENE : cp. 25 mg Propylthiouracile PTU : cp. 50 mg

E- ANTITHYROIDIENS Mécanisme d action Empêche l incorporation iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline Blocage de la synthèse des hormones thyroïdiennes

E- ANTITHYROIDIENS Indication Toutes les manifestations prouvées par un bilan clinique et biologique sérieux d hyperthyroïdie Trtt prolongé pendant plusieurs mois Préliminaire à un trtt à l iode radioactif Préparation à une intervention chirurgicale (thyroïde) Le plus utilisé : Carbimazole

E- ANTITHYROIDIENS Posologie Carbimazole NEO-MERCAZOLE Poso d attaque : 20 à 60 mg/jour en 1 ou 2 prises pendant 1 à 2 mois Réduction progressive (fonction de la clinique et dosages hormonaux) Poso d entretien : 5 à 20 mg / jour en 1 prise pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

E- ANTITHYROIDIENS Posologie Benzylthiouracile BASDENE Poso d attaque : 150 à 200 mg / jour en 2 ou 3 prises pendant 1 à 2 mois Réduction progressive (fonction de la clinique et dosages hormonaux) Poso d entretien : 100 mg / jour en 1 ou 2 prises pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

E- ANTITHYROIDIENS Posologie Propylthiouracile Choix lorsque : Hyperthyroïdie avec surcharge iodée Grossesse Accidents hématologiques sous carbimazole Poso d attaque : 200 à 400 mg / jour en 2 ou 3 prises pendant 1 à 2 mois Poso d entretien : 50 à 200 mg / jour en 1 ou 2 prises pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

E- ANTITHYROIDIENS Autre schéma thérapeutique Dans maladie de Basedow Trtt d attaque ATS pendant ~ 6 semaines (Avec ou sans béta-bloquant ou sédatifs) Arrêt béta-bloquant et neurosédatifs Éviter hypothyroïdie : poursuite de l ATS à la même posologie mais en association avec la Lévothyroxine Maintien asso pendant 12 mois Diminution progressive ATS, maintien LT4 pendant 6 mois Arrêt des 2 traitements

E- ANTITHYROIDIENS Effets indésirables Réactions allergiques Troubles hématologiques : agranulocytose Ne pas essayer un autre ATS Risque de sensibilisation croisée PTU : Accidents de toxicité hépatique : Rares Surdosage : Passage en hypothyroïdie avec augmentation TSH et augmentation volume goitre

E- ANTITHYROIDIENS Contre indications Grossesse après 3ème mois (risque d hypothyroïdie néonatale), allaitement Cancers thyroïdiens TSH dépendants, goitre simple hyperplasique sans hyperthyroïdie Affections hématologiques graves ATCD d allergies ou agranulocytoses sous ATS PTU: insuffisance hépatique sévère

E- ANTITHYROIDIENS Surveillance Bilan préalable pour confirmer l hyperthyroïdie Surveillance Hémogramme tous les 7 jours pendant 3 mois puis régulièrement Arrêt immédiat du trtt si neutropénie Interactions médicamenteuses Antidiabétiques oraux: Sulfamides hypoglycémiants Certains anticonvulsivants: phénytoine Amiodarone

IRATHERAPIE En cas de récidive hyperthyroïdie à l arrêt des ATS, d intolérance aux ATS, de goitre de gros volume, de leucopénie importante ou chez des sujets particuliers (peu coopérants, personnes âgées) Utilisation de l iode radioactif: rayonnement gamma (diagnostic) et bêta (thérapie) Même pharmacocinétique que l iodure non radioactif Selon l activité administrée: hospitalisation en chambre protégée (risques pour l entourage du patient) Prise en charge: médecine nucléaire

Anatomie Glandes parathyroïdes A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES 4 petites glandes ovalaires situées 2 par 2 à la face postérieure de la thyroïde Indispensable Hormone : Parathormone (PTH) Assure la régulation du métabolisme du calcium et du phosphore Sécrétion parathyroïdienne réglée uniquement sur la calcémie Action sur système osseux, rein et intestin calcémie stimule sécrétion, la freine

B- PHYSIOPATHOLOGIE Hyperparathyroïdie Hyperparathyroïdie primaire dysfonctionnement des glandes parathyroïdes hypersécrétion de PTH Hypercalcémie Adénome dans 90% des cas Hyperparathyroïdie secondaire dans des pathologies qui affectent le métabolisme calcique et du phosphore insuffisance rénale +++ ou ostéomalacie

déficit en PTH par une atteinte des glandes parathyroïdes. symptômes :hypocalcémie, paresthésies jusqu à la tétanie. Primitive : rare Hypoparathyroïdie Secondaire: acquise : Post-opératoire, après intervention thyroïdienne ou parathyroïdienne Après irradiation (iode 131, radiothérapie externe) Par envahissement métastatique Nourrisson né de mère souffrant d'hyperparathyroïdie

C- Trtt HYPOPARATHYROIDIE Crise aiguë: urgence thérapeutique, mesures de réanimation, apport IV de calcium, puis vitamine D et magnésium Chronique: traitement à vie par calcium et vitamine D. But : maintenir une calcémie suffisante pour faire disparaître les symptômes sans intoxication à la vitamine D ni hyperphosphorémie. Nécessite une grande surveillance

Hyperparathyroïdie D- AGENT ANTI-PARATHYROIDIEN Cinacalcet Présentation MIMPARA cp à 30, 60 et 90 mg Mécanisme d action Calcimimétique Se lie au R Ca de la parathyroide diminution tx circulant de PTH

Indication Trtt de l hyperparathyroïdie secondaire chez les patients dialysés atteints d insuffisance rénale chronique terminale Traitement hypercalcémie chez patients atteints de cancer de la parathyroïde

Posologie HPT secondaire Poso initiale : 30 mg/jour Cancer de la parathyroïde Poso initiale : 30 mg 2 fois / jour Adaptée toutes les 2 à 4 sem jusqu à Adaptée toutes les 2 à 4 sem par palier de 30 mg 2 fois/ jour jusqu à Poso max : 180 mg/j en 1 prise Poso max : 90 mg 4 fois/jour Meilleure resorptio n digestive Toujours prendre au cours de repas

Effets indésirables Nausées, Vomissements (très fréquents >10%) Myalgies, étourdissements, asthénie, anorexie, paresthésie (1%<fréquents <10%) Surdosage : Hypocalcémie Arrêt temporaire et trtt symptomatique Interactions médicamenteuses Asso avec précautions avec inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques CYP3A4, 1A2, 2D6: Desipramine (ATD tricyclique) Kétoconazole Attention : fumeur, début ou arrêt en cours trtt

Surveillance Dosage PTH et calcémie 1 et 4 semaines après début trtt Après toutes adaptation poso Puis tous les 1 à 3 mois qd trtt entretien Surveillance étroite patient insuffisant hépatique ou ATCD convulsifs