Construire une étude clinique : se poser les bonnes questions Pierre-Alain JOSEPH Service de Médecine Physique & Réadaptation C.H.U. Pellegrin Bordeaux EA 4136 Handicap Activité Cognition Santé Université de Bordeaux Université Bordeaux reproduction interdite sans autorisation
Les dispositifs d appareillage = domaine vaste et spécifique Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux : «un dispositif médical est un instrument, appareil, équipement ou encore un logiciel destiné, par son fabricant, à être utilisé chez l homme à des fins, notamment, de diagnostic, de prévention, de contrôle, de traitement, d atténuation d une maladie ou d une blessure». ISO (International Organization for Standardization, organisation de normalisation internationale) norme ISO 14155 «Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains»
Parcours du dispositif médical d après F Parquin, A. Audry et al Thérapie 2012
Comment construire un protocole de recherche? 1. Etude utile 2. Etude faisable 3. Rapport bénéfice risque acceptable 4. Dispositif ou procédure? 5. Etude comparative ou non et comment?
1. Une étude utile? Etat des données techniques et scientifiques = innovation? Autres dispositifs et technologies comparables essai d équivalence pas de risques addi-onnels indica-ons et condi-ons d u-lisa-on similaires Performance technique u-lité clinique Population cible = marché potentiel, critères d inclusion Accessibilité et diffusion du matériel proposé
Les dispositifs selon le niveau d innovation
2. Une étude faisable? Effectif envisagé / durée Contraintes et risques pour les patients Contraintes pour les investigateurs Outils d évaluation Choix du comparateur Propriété intellectuelle et industrielle Coût apport d une étude pilote sur un petit nombre
3. Un rapport bénéfice risque et des contraintes acceptables examiner les normes requises. Information CPP directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux critères pour classer un DM en fonction du risque potentiel norme EN 60601-1 relative à la sécurité électrique. protection vis à vis des chocs électriques. norme harmonisée EN 62304 relative aux logiciels des dispositifs médicaux (y compris les DM uniquement logiciels) norme CISPR 11 «Appareils industriels, scientifiques et médicaux (ISM) à fréquence radioélectrique Caractéristiques de perturbations électromagnétiques
4. Evaluer un dispositif ou une procédure? Facteur opérateur, appareil sur mesure, plateau technique validité externe, extrapola-on résultat?? Procédures d accompagnement et de rééducation Effet cluster (centre ou applicateur), courbe d apprentissage/expérience formation des centres avant étude sélection sur des critères de qualification (années de pratique, volume d activité, ) ajustement statistique
5. Une étude comparative ou non? Quel comparateur (appareil de référence?) Quel critère Quel effectif Assurer l insu?
5. Une étude comparative ou non? Plusieurs options méthodologiques Étude contrôlés randomisées ou avec pré randomisation Etude en clusters Essais suiveurs («trackers») Etude en suivi croisé («cross over») Etude de non infériorité (essais séquentiels) Suivi de cohortes et registres Etude observationnelle
La question du critère critères intermédiaires ou critères cliniques pertinents? seuil d efficacité? effets plafond et plancher/ sensibilité au changement? la significativité statistique ne veut pas dire pertinence clinique! ensemble de critères vs critère isolé?
La question de l effectif Petits effectifs recrutables = 200 amputés m sup/an, 1200 prothèses genou à microprocesseur, Hétérogénéité clinique ou des résultats Calcul d effectif? Collaboration multicentrique?
Assurer l insu? Impossibilité technique fréquente Problèmes éthiques Evaluateur à l insu Critères objectifs (?)
Une étude comparative ou non? L essai contrôlé randomisé prospectif en groupes parallèles est le plan exérimental préférable quand il est applicable
From: Methods and Processes of the CONSORT Group: Example of an Extension for Trials Assessing Nonpharmacologic Treatments
Essais avec pré-randomisation (Zelen, 1979, 1990) Principe : Permettre à chaque patient de bénéficier du traitement qui a ses préférences, tout en conservant l allocation aléatoire Consentement postérieur au tirage au sort Intérêt : Diminuer le nombre de refus de participation ou d abandons liés à la randomisation
Essais en cluster (randomisation des centres participants ou des patients) Choix techniques ou expertise identifiés
Essais suiveurs ou «trackers trials» Adaptation en cours d essai de la procédure (à l inverse des protocoles habituels a priori) Permet de suivre l évolution d une technologie/ prendre en compte des résultats intermédiaires Analyse complexe, en pratique peu utilisé
Essais en cross over Moins de sujets, situations diversifiées Nécessitent l absence d apprentissage ou d effet prolongé de la procédure
Essai de non infériorité/ équivalence Nécessite un traitement/appareil comparateur de référence L innovation n est pas supérieure en efficacité, mais apporte d autres avantages: Meilleure tolérance, moins d effets indésirables Facilité d utilisation plus grande: adaptation plus rapide, moins d abandons, Meilleure fiabilité, meilleur service post délivrance Coût plus faible
L investigateur détermine un bénéfice et sa marge pertinente cliniquement
Suivi de cohortes, registres durée de vie du dispositif, fiabilité, utilisation dans des contextes diversifiés et habituels effets indésirables peu fréquents, impact médico économique approche pragmatique encore sous utilisée!
Pour conclure Une étude doit être utile et faisable! Essais cliniques encore souvent limités pour évaluer l impact et les risques en appareillage Indispensables néanmoins à la suite des progrès techniques et inovations industrielles Des méthodologies adaptées à la problématique de l appareillage existent! Ne pas oublier de rendre accessible les résultats
Merci de votre attention