Facteurs de risque de thrombose de stent

Cardio interventionnelle pour le praticien Guillaume Cayla Service de cardiologie, CHU Nîmes, Institut de cardiologie, hôpital la Pitié-Salpêtrière, unité Inserm 937 J.-S. Hulot, S. O Connor, J. Silvain, O. Barthelemy, F. Beygui, G.Montalescot, J.-Ph. Collet Institut de cardiologie, hôpital la Pitié-Salpêtrière, unité Inserm 937 Facteurs de risque de thrombose de stent L angioplastie coronaire est née en 1977 à Zurich et a connu un développement exceptionnel avec la pose du premier stent par Jacques Puel en 1986. L utilisation des thiénopyridines en association à l aspirine, découverte française de Paul Barragan en 1991, a sauvé le stent coronaire. La thrombose de stent reste une complication multifactorielle et dramatique de l angioplastie coronaire. Une meilleure compréhension de ses mécanismes physiopathologiques, l intensification des traitements antiplaquettaires et l amélioration de la qualité des stents ont permis une diminution nette de cette complication au cours des 5 dernières années. La définition ARC (Academic Research Consortium) a permis de standardiser et de caractériser la thrombose de stent en fonction de la date de survenue et du niveau d évidence de cette thrombose (1) (Figure 1). Classement des thromboses de stent selon le degré de certitude et le délai de survenue (critères ARC) TDS précoce TDS TDS TDS TDS aiguë subaiguë tardive très tardive < 24h > 24h-30 j 1-12 mois Thrombose de stent > 12 mois Incidence et pronostic de la thrombose de stent Les thromboses de stent précoces (thromboses de stent aiguës et subaiguës) représentent environ deux tiers des thromboses de stent observées. Leur incidence varie de 1 à 3% selon les études (2) avec une incidence plus importante dans l angioplastie des syndromes coronaires aigus en comparaison à l angioplastie élective. La thrombose de stent tardive est plus rare, avec une incidence allant de 0,1% à 1% selon les études et le type de stent. Enfin, les thromboses très tardives sont beaucoup plus rares, et leur incidence annuelle varie de 0,1 à 0,5% avec les stents actifs de première génération (3). Le pronostic de la thrombose de stent reste sombre. L infarctus, mode de présentation le plus fréquent, se caractérise par une masse thrombotique importante, des emboles distaux fréquents, une reperfusion efficace plus difficile à obtenir, et un taux élevé de récidive. Les données des registres font état d une mortalité de 20 à 40% pour les thromboses de stent précoces et de 5 à 10% pour les thromboses de stent tardives et très tardives (4). Physiopathologie et facteurs prédictifs de la thrombose de stent La thrombose de stent est une maladie complexe dont les facteurs de risque sont multiples et diffèrent selon le délai de survenue précoce ou tardif (Figure 2). Thrombose de stent Figure 1. Certaine Probable Possible Confirmation angiographique de la thrombose de stent et présence d un des critères suivants dans les 48 h : symptômes évocateurs d une ischémie ou apparition de modifications à l ECG ou élévation des marqueurs biologiques Apparition dans les 30 jours après l implantation d un stent soit d une mort inexpliquée, soit d une ischémie myocardique dans le territoire du stent sans preuves angiographiques, quel que soit le délai Mort inexpliquée > 30 jours après implantation Facteurs cliniques et angiographiques Certains facteurs de risque sont liés au patient et ne sont pas modifiables, tels le diabète, l insuffisance rénale, l altération de la fonction ventriculaire gauche, la présence d une maladie artérielle périphérique et l âge. Certains facteurs sont liés à la procédure. L angioplastie dans un contexte de syndrome coronaire aigu et spécifiquement l infarctus avec sus-décalage sont des facteurs de risque indépendants puissants de thrombose de stent. Dans l étude HORIZONS AMI (5), l une des plus larges études d angioplastie dans l infarctus avec sus-décalage (n = 3 602 patients), le taux des thromboses de stent à 3 ans (certaines et probables) était de 4,8% avec les stents au paclitaxel et de 4,3% avec les stents nus (p = 0,63). Par ailleurs, d autres facteurs de risque liés à la procédure ont été rapportés : les lésions 34

Principaux facteurs de risque impliqués dans la thrombose de stent Facteurs liés au patient Diabète Insuffisance rénale FEVG < 30% Maladie artérielle périphérique Age Compliance aux AAP Facteurs liés au stent Malapposition précoce Malapposition tardive Retard d endothélialisation Inflammation chronique Hypersensibilité Plate-forme, polymère, type de drogue Facteurs liés à la procédure Procédure réalisée dans un contexte de SCA Dissection Longueur des lésions Sténose résiduelle Angioplastie de pontage Facteurs liés au traitement AAP Arrêt précoce du traitement AAP Hyperactivité persistante sous traitement Type d inhibiteur P2Y12 utilisé Facteurs génétiques Variants génétiques en rapport avec la réponse au clopidogrel Autres variants génétiques? Figure 2. coronaires complexes (de type C selon la classification ACC/AHA ), les calcifications coronaires, la présence d une dissection coronaire résiduelle, les lésions de pontage et les malpositions de stent, les lésions de bifurcation, la présence d un thrombus résiduel (6). Tous ces facteurs sont associés à une malapposition du stent sur la paroi, un facteur de risque émergent avec le développement des nouvelles techniques d imagerie endocoronaire qui améliorent la façon de travailler de l angioplasticien. Certains facteurs liés aux stents sont également modifiables. La longueur totale du segment stenté, le nombre total de stents, le diamètre minimal du stent, mais aussi l épaisseur de la maille du stent sont des facteurs universellement reconnus de thrombose de stent précoce ou tardive. La réduction de l épaisseur de la maille a été incontestablement associée à une diminution de la survenue d une thrombose aiguë. Mais l apparition de fractures de stent sur des plates-formes ayant moins de force radiale a été incriminée dans le développement des thromboses très tardives. Le développement de polymère biocompatible et résorbable est aussi associé à une réduction de la survenue des thromboses très tardives. Ainsi, les endoprothèses actives de dernière génération ne sont pas plus thrombogènes que les stents nus. Il persiste cependant une tendance à davantage de thromboses tardives et très tardives, véritable maladie de la paroi vasculaire liée à son remodelage induit par le polymère, l agent antiprolifératif, mais aussi la qualité du déploiement initial du stent. Faut-il différencier thromboses tardives et très tardives (audelà de 1 an)? Cette question reste en suspens. Il est probable qu il ne s agisse pas exactement de la même maladie avec des facteurs prédictifs différents. Les facteurs liés aux traitements antiagrégants plaquettaires et aux thiénopyridines L arrêt prématuré du traitement antiagrégant plaquettaire est le facteur de risque majeur de thrombose de stent (7).Le risque est d autant plus grand que l arrêt survient précocement après la mise en place du stent. C est l arrêt complet de la bithérapie qui est associé à la survenue de la thrombose dans un délai moyen de 10 jours. A l inverse, en cas de maintien de l aspirine à faible dose, le délai de survenue de la thrombose de stent est de 122 jours, remettant en cause le lien de causalité immédiat entre l arrêt du clopidogrel et la survenue de l accident thrombotique aigu (8). La réponse biologique au clopidogrel apparaît comme l autre facteur de risque majeur de thrombose de stent en rapport avec le traitement antiagrégant plaquettaire. De très nombreuses études ont fait un lien entre l hyperactivité plaquettaire résiduelle sous clopidogrel et le risque de thrombose de stent (9). L origine de cette variabilité de la réponse au clopidogrel est multifactorielle (Figure 3). Le clopidogrel est une prodrogue qui nécessite deux étapes clés de biotransformation pour générer son métabolite actif. La perte de fonction d origine génétique du cytochrome hépatique P450 2C19 (CYP2C19) a été identifiée comme le facteur le plus important de diminution de la génération de métabolite actif (10,11). Une méta-analyse récente rapporte un risque de thrombose de stent multiplié par 4 chez le patient porteur de ce variant à l état homozygote et par 2,7 chez le patient porteur du variant à l état hétérozygote (12). L implication d autres variants dans le métabolisme du clopidogrel dans le système de coagulation a été suspectée, mais non confirmée à ce jour. 35

Cardio interventionnelle pour le praticien Principaux facteurs impliqués dans la variabilité de réponse au clopidogrel Facteurs cliniques Mauvaise compliance/absence de prescription Sous-dosage Faible absorption Interactions médicamenteuses liées au CYP3A4 Syndrome coronaire aigu Diabète de type 2, insulinorésistance IMC élevé Facteurs génétiques Polymorphismes de CYP Polymorphismes de GPIa Polymorphismes de P2Y12 Polymorphismes de GPIIIa Facteurs cellulaires Accélération du turn-over plaquettaire Réduction de l activité métabolique du CYP3A Augmentation de l exposition ADP Régulation positive de la voie P2Y12 Régulation positive de la voie P2Y1 Régulation positive des voies indépendantes du récepteur P2Y (collagène, épinéphrine, TXA 2, thrombine) Figure 3. D après Angiolillo D, et al. JACC 2007 ; 49 : 1505-16. Le registre français ONASSIST : vers un modèle prédictif de thrombose de stent? L étude ONASSIST (ONline ASSIstance for Stent Thrombosis) est une étude castémoins récemment publiée par notre groupe dans le JAMA (13) dont l objectif était de réaliser une analyse systématique et simultanée des différents facteurs cliniques, angiographiques et génétiques associés à la thrombose de stent précoce, chez les patients traités par aspirine et clopidogrel. De janvier 2007 à mai 2010, 233 thromboses de stent ont été recrutées dans ce registre parmi lesquelles 123 thromboses de stent précoces survenues sous l association aspirine-clopidogrel. Pour chaque thrombose de stent, deux témoins n ayant pas présenté de thrombose de stent sous bithérapie antiplaquettaire ont été appariés par âge et par sexe. En plus des facteurs cliniques et angiographiques classiques, l étude compor- Liste des 23 variants candidats, analysés dans l étude ONASSIST Absorption intestinale Estérase Métabolisme hépatique Fonction des récepteurs plaquettaires ABCB1 Paraoxonase 1 CYP 450 P2Y12 ABCB1 C3435T PON1L55M rs854560 CYP2C19*2 rs4244285 P2Y12 rs2046934 rs1045642 PON1Q192R rs662 CYP2C19*3 rs4986893 CYP2C19*4 rs28399504 Coagulation et système fibrinolytique CYP2C19*5 rs56337013 MTHFR rs1801133 CYP2C19*6 rs72552267 PAI 1 rs1799889 CYP2C19*17 rs12248560 Facteur V rs6025 CYP2C9*2 rs1799853 Prothrombine G20210 rs1799963 CYP2C9*3 rs1057910 Chaîne β du fibrinogène VKORC1 rs1800790 rs2359612 CYP2B6*5 CYP2B6*9 CYP3A5*3 rs3211371 rs3745274 rs3776746 ITGB3 rs5918 POR*28 rs1057868 Figure 4. 36

ONASSIST : facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Thromboses de stent précoces (n = 123), témoins (n = 246) Facteurs cliniques Angioplastie contexte aigu Lésion de type C Diabète Traitement par IPP FEVG < 40% Faibles doses de charge de clopidogrel Facteurs génétiques CYP2C19*2 CYP2C19*17 ABCB1 (TT vs TC et CC) ITGB3 Score prédictif de thrombose de stent précoce Le score de risque global permettait dans cette population de prédire le risque de thrombose de stent avec une meilleure prédictibilité que le score clinique ou génétique pris isolément (AUC du modèle global = 0,78 ; IC 95% [0,73-0,83]). De plus, les patients se situant dans le tertile supérieur de risque selon ce modèle présentaient un risque relatif de thrombose de stent précoce multiplié par 7,63 (IC 95% [4,18-13,91]). Les résultats de ce travail confirment l apport de la génétique dans la prédiction de la thrombose de stent précoce et l identification des patients à risque de thrombose de stent. Vers une diminution de la thrombose de stent? Le score ONASSIST est basé sur l équation suivante : (0.7861 * inhibiteur de la pompe à protons) + (0.6878 * statut métabolique pour le CYP2C19) (0.6609 * ITGB3 PlA2 génotype) + (0.6010 * diabète) + (0.8151 * dysfonction ventriculaire gauche) + (0.7720 * ABCB1 TT génotype) + (0.8479 * lésion de type C) + (1.1160 * contexte aigu) (0.3199 * dose de charge de clopidogrel) 2.9580 Figure 5. tait une analyse génétique de 23 variants impliqués dans le métabolisme du clopidogrel ainsi que le système de coagulation et de fibrinolyse (Figure 4). Après analyse multivariée, des facteurs de risque cliniques et génétiques ont été identifiés. Sur le plan génétique, cette étude confirme l impact majeur délétère du variant *2 (perte de fonction) du cytochrome CYP2C19 et retrouve pour la première fois dans la thrombose de stent une fréquence moindre du variant *17 (gain de fonction). De manière complémentaire, le variant 3435 TT (vs TC ou CC) du gène ABCB1 codant pour la glycoprotéine P, protéine de transport modulant l absorption intestinale du clopidogrel, était associé à une augmentation du risque de thrombose de stent. Enfin l isoforme PLA2 du gène ITGβ3 codant pour le récepteur plaquettaire IIb/IIIa avait un effet protecteur vis-à-vis de la thrombose de stent. Les facteurs non génétiques (au nombre de 6) retrouvés étaient l angioplastie dans un contexte aigu, les lésions angiographiques complexes (type C), l altération de la fonction ventriculaire gauche (< 40%), le diabète, la prise d inhibiteur de la pompe à protons, et une faible dose de charge de clopidogrel (Figure 5). A partir des données de l équation d analyse multivariée, nous avons pu élaborer deux scores différents et évaluer leur effet synergique. Un score de risque clinique (intégrant les 6 facteurs), un score génétique (intégrant les 4 variants) et finalement un score global clinique et génétique (intégrant tous les facteurs). Thrombose de stent précoce Dans le contexte de syndrome coronaire aigu, l utilisation de plus fortes doses de charge de clopidogrel (CURRENT OASIS 7) (14) ou de nouveaux antiagrégants plaquettaires, comme le prasugrel (TRITON) ou le ticagrelor (PLATO), a permis une diminution de 30 à 60% du taux de thromboses de stent, en particulier pour les thromboses de stent précoces (15,16). Rappelons que les nouveaux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 ne sont indiqués que dans la pathologie coronaire instable et que de nombreuses angioplasties à risque sont réalisées en dehors de ce contexte. Thrombose de stent tardive et très tardive La physiopathologie de la thrombose de stent tardive et très tardive est davantage liée au type de stent et à la procédure initiale (qualité de l apposition du stent). Les malappositions de stent précoces (liées à la procédure) ou tardives (remodelage positif du vaisseau, disparition du thrombus mural), l inflammation locale et l hypersensibilité au polymère, les retards d endothélialisation, les fractures de stent en sont les principaux déterminants. Ils démontrent qu il s agit davantage d une maladie de la paroi vasculaire. Les thromboses de stent très tardives surviennent avec les stents actifs, mais aussi avec les stents nus. Les stents actifs de dernière génération sont associés à une diminution de l incidence des thromboses de stent, en particulier précoces. Si la fréquence des thromboses tardives et très tardives reste supérieure avec les stents actifs par rapport aux stents nus, il existe une grande disparité en fonction de la nature du polymère et de la plate-forme comme le rapportent les études cliniques à très long terme (17,18). 37

Cardio interventionnelle pour le praticien Ainsi, le zotarolimus et l évérolimus sont associés à moins de thromboses de stent tardives par rapport au sirolimus ou au paclitaxel (19,20). De la même façon, les polymères biodégradables sont associés à moins de thromboses de stent tardives que les polymères «durables» (21) (Figure 6). Si les chiffres absolus sont faibles, l impact sur la mortalité est significatif. L impact du traitement antiagrégant plaquettaire et la durée de la bithérapie par l association aspirine-clopidogrel sur la survenue des thromboses tardives restent débattus. Les données récentes de la littérature ne sont pas en faveur d une augmentation des thromboses de stent tardives lorsque le clopidogrel est stoppé 12 mois (22) et même 6 mois (23) après l angioplastie en comparaison à une poursuite 24 mois après l angioplastie. De nombreuses études randomisées sont actuellement en cours et devraient nous aider à mieux préciser la durée minimale de la bithérapie après la mise en place d un stent actif. Ce qu il faut retenir HR (IC 95%) thrombose de stent tardive La thrombose de stent coronaire est une complication rare, mais grave. Les nombreux facteurs de risque rapportés sont soit liés au patient, et généralement non modifiables, soit liés au stent, à la procédure et/ou au traitement antiagrégant plaquettaire, et généralement modifiables. La thrombose de stent précoce ( 1 mois) a une physiopathologie différente de la thrombose de stent tardive (entre 1 mois et 1 an) et très tardive (au-delà de 1 an). La thrombose de stent précoce est avant tout liée à l inefficacité de la bithérapie antiagrégante plaquettaire, et son arrêt prématuré en reste la principale cause. Les facteurs cliniques et génétiques à l origine d une hyperactivité persistante sous clopidogrel majorent le risque de thrombose de stent précoce. L utilisation de scores de risque «clinico-génomiques» permet l identification des malades à risque. Les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 diminuent par 2 la thrombose de stent par rapport au clopidogrel. L utilisation de stents actifs de dernière génération semble diminuer le risque de thrombose de stent tardive avec un effet sur la mortalité. Impact du type de polymère sur la thrombose de stent tardive Thrombose de stent tardive avec un polymère biodégradable versus un polymère durable à 3 ans Polymère biodégradable Polymère durable ISAR-TEST 3 1/202 2/202 ISAR-TEST 4 9/1 299 9/652 LEADERS 20/857 32/850 TOTAL Test d incohérence I 2 = 0 Test d hétérogénéité p = 0,92 Test de l effet global p = 0,022 En faveur du polymère biodégradable En conclusion La thrombose de stent est une complication grave de l angioplastie coronaire dont l incidence tend à diminuer, mais qui impacte la mortalité précoce et à long terme. La thrombose de stent précoce est une maladie de l inefficacité du clopidogrel, alors que la thrombose tardive semble davantage liée aux caractéristiques du stent lui-même et à la paroi vasculaire. L utilisation de nouveaux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 dans le contexte d un syndrome coronaire aigu permet une diminution de la thrombose de stent. En dehors des syndromes coronaires aigus, l utilisation de scores «clinico-génomiques» pourrait aider à identifier les malades à haut risque de thrombose de stent précoce. La thrombose de stent tardive tend aussi à diminuer avec les améliorations techniques des stents de dernière génération, et en particulier des polymères biodégradables et les nouveaux agents antiprolifératifs. Pour en savoir plus RR (IC 95%) 0,1 0,2 0,5 1 2 3 4 0,50 (0,05-5,47) 0,50 (0,20-1,26) 0,62 (0,36-1,08) 0,58 (0,37-0,93) En faveur du polymère durable Figure 6. D après Stefanini G, Byrne R et al. Lancet 2011. 01. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007; 115(17): 2344-51. 02. Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Garg S, Serruys PW, Dehmer GJ, Ellis SG, et al. Stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2010; 56(17): 1357-65. Pour toute correspondance avec l auteur guillaumecayla@free.fr 38

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