TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON

IFSI TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON Marie Laure Duchène Pharmacien Pôle Pharmacie CHU Nice ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 1

TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON Plan I - Introduction II - Rappel sur la maladie III - Rappel sur la synapse dopaminergique IV - Les principales classes thérapeutiques et leur mécanisme d action IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine IV -2 Les médicaments associés à la dopathérapie IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine V - Principe de prescription VI - Traitement chirurgical VII - Autres mesures et éducation thérapeutiques ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 2

I INTRODUCTION La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative chronique, lentement évolutive, d'origine inconnue. Elle touche une structure de quelques millimètres située à la base du cerveau : un certain nombre de neurones disparaît progressivement, les neurones dopaminergiques. La maladie affecte principalement les personnes de plus de 60 ans (âge moyen de 58 ans), mais 10% d'entre elles ont moins de 50 ans. Il existe également des formes génétiques rares (5%) qui se manifestent plus tôt, avant l'âge de 40 ans. La maladie de Parkinson débute 5 à 10 ans avant l'apparition des premiers symptômes cliniques, lorsque environ la moitié des neurones dopaminergiques a disparu. ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 3

I I RAPPEL SUR LA MALADIE Diagnostic : présence d au moins deux des trois symptômes suivants : Akinésie +++ Tremblement (50%) caractère unilatéral ou, fortement Hypertonie asymétrique des symptômes et associés à une réponse au traitement par L-Dopa (dopamine). Dans les cas moins évident, la présence d'autres troubles fréquemment constatés peut venir faciliter le diagnostic : fatigabilité, dépression, maladresse, expression faciale figée, troubles de la parole plus difficile si existence de signes non typiques très divers tels que dépression, douleur, fatigue... Chaque patient est donc particulier dans les signes qu'il présente. «il y a autant de maladies de Parkinson De même, l'évolution de la maladie est propre à chacun et dépend de que de personnes atteintes» nombreux facteurs ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 4

Troubles moteurs I I RAPPEL SUR LA MALADIE Tous les types de mouvements ne sont pas concernés au même degré Akinésie (le plus répandu) = difficulté à initier les mouvements,en particulier les mouvements réclamant de la précision et les mouvements semi-automatiques, comme l écriture ou la marche. micrographie (écrit de plus en plus petit si l'écriture n'est pas interrompue) perte du ballant d'un bras Hypertonie ou rigidité tension excessive des muscles => douleurs musculaires ou tendineuses, sensation de raideur. Difficulté à effectuer certains mouvements posture crispée, voutée en avant, la tête baissée. se concentre généralement le long de la colonne vertébrale et aux articulations (nuque, membres). Tremblement tremblement au repos (si patient initie un mouvement, le tremblement cesse) tremblement lent et relativement ample le + souvent unilatéral Pas le signe prédominant ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 5

Affections liées à la maladie de Parkinson Les troubles moteurs Akinésie Tremblement Raideur Dyskinésie Piétinement Chutes Les troubles végétatifs Tbl digestif Tbl urinaire Tbl de la sexualité Tbl cutané Tbl vasculaires Tbl des organes des sens Les troubles psychiques Dépression Tbl du comportement Hallucination Anxiété Apathie Tbl des fonctions cognitives Humeur et personnalité ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 6

Le syndrome parkinsonien induit par neuroleptiques Certains neuroleptiques, utilisés dans le traitement de troubles psychiatriques (schizophrénie ) => un syndrome parkinsonien réversible. Neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques, sans pour autant provoquer de lésions neuronales. Disparition de tous les symptômes quelques semaines après arrêt du traitement. ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 7

Biosynthèse des catécholamines Précurseur Tyrosine Tyrosine hydroxylase enzyme L-DOPA (dihydroxyphénylalanine) DOPA décarboxylase Neurotranmetteur Dopamine ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 8

Transmission dopaminergique Dégradation mitochondriale (MAO) DA TYR L-dopa III - Rappel sur la synapse dopaminergique Recapture Diffusion ou dégradation (COMT) TYR Tyrosine Dopamine DA Vésicule de stockage autorécepteur DA Mitochondrie 9

I V PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES Maladie de PK se caractérise par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée Principe du traitement pharmacologique : substitution dopaminergique => traitement symptomatique Ni sur la cause Ni sur la progression ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 10

I V PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Lévodopa Inhibiteurs de la décarboxylase (précurseur direct de la dopamine) Agoniste dopaminergique IV -2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la lévodopa : Inhibiteur de la catéchol-o-méthyltransférase COMT Inhibiteur de la MAO-B IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Anticholinergiques antiparkinsoniens ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 11

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine TYR DA L-dopa Administration de L-Dopa + inhibiteur de la décarboxylase périphérique TYR Tyrosine Majoration des taux de dopamine Dopamine DA Vésicule de stockage autorécepteur DA Mitochondrie ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 12

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Lévodopa + Inhibiteurs de la décarboxylase = Dopathérapie Lévodopa, traitement le + ancien le + efficace le mieux toléré Agit principalement sur l akinésie et la rigidité et de façon moindre et plus tardive sur le tremblement ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 13

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Levodopa + Inhibiteurs de la décarboxylase L-dopa + Bensérazide IV PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES = Dopathérapie Modopar 62.5 gélules 50 mg + 12.5 mg 125 100 mg + 25 mg 250 200 mg + 50 mg Modopar 125 comprimés 100 mg + 25 mg Dispersible sécable Modopar LP 125 gélules 100 mg + 25 mg A dose très progressive Ex : 1 modopar 125 matin et soir jusqu à 6 modopar 125 en 3 à 4 prises ou plus LP : forme destiné au PK ayant fluctuations d activité Passage de libé immédiate à LP d une jour à l autre et à la même posologie ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 14

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Levodopa + Inhibiteurs de la décarboxylase IV PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES L-dopa + Carbidopa Sinemet 100 cp sec. 100 mg + 10 mg 250 cp sec. 200 mg + 25 mg A dose très progressive Sinemet LP 100 cp 100 mg + 25 mg 200 cp 200 mg + 50 mg LP : meilleure contrôle des fluctuations Passage de libé immédiate à LP d une jour à l autre et à la même posologie Dopathérapie contre indiquée avec neuroleptiques ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 15

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Éléments de surveillance de la dopathérapie Complications : fluctuations motrices(phénomène de «fin de doses»), mouvements involontaires, dyskinésies Dyskinésie mouvements choréiques et dystoniques à forte dose et chez le patient jeune Pas de lien avec horaires des prises doses ou fractionnement ou passer à 1 autre médicament Utilisation d un journalier pour préciser les horaires de fluctuations Si non réponse au traitement après plusieurs mois => penser à une autre pathologie ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 16

I V PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Lévodopa Inhibiteurs de la décarboxylase (précurseur direct de la dopamine) Agoniste dopaminergique IV -2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la lévodopa : Inhibiteur de la catéchol-o-méthyltransférase COMT Inhibiteur de la MAO-B IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Anticholinergiques antiparkinsoniens ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 17

1-Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine TYR DA L-dopa TYR Tyrosine Agonistes dopaminergiques Dopamine DA Vésicule de stockage autorécepteur DA Mitochondrie Affinité élevé pour les récepteurs dopaminergiques => Stimulation miment l'effet de la dopamine au niveau de la synapse. ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 18

Dérivés ergotés IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques plusieurs variétés d'agonistes Bromocriptine Parlodel Bromo-kin Cp sec. 2.5 mg Gélules 5 mg ou 10 mg Dose progressive jusqu à posologie minimale efficace Très variable : de 7.5 mg à 60 mg /j Lisuride Dopergine Arolac cp sécable 0.2 mg et 0.5 mg cp sécable 0.2 mg Associations déconseillées avec macrolides, vasoconstricteurs dérivés ergot de seigle ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 19

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Ropirinole Requip cp 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg et 5mg Pramipexole Sifrol cp sec. 0,18 mg et 0,7 mg En 3 prises, aux repas Si en asso avec Levodopa, dose de Levodopa peut être diminuée progressivement de 20% Pergolide Celance cp 0,05 mg, 0,25 mg et 1 mg Associations déconseillées avec neuroleptiques, alcool et medt sédatifs ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 20

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Apomorphine injectable Apokinon stylo injecteur prérempli multidoses 30 mg/3 ml Commencer par 1 dose test puis augmenter par palier jusqu à obtention du déblocage «Thérapeutique de secours» Chez patient ayant fluctuations motrices imprévisibles Ou prévisibles mais pas contrôlées par d autres types de médicaments Délai d action rapide : qq. minutes passage phase «off» à phase «on» ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 21

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Apomorphine injectable Apokinon Voie SC : Meilleure résorption quand SC dans paroi abdominale Si patient avec nombre important d injection quotidienne => adm. continue à la pompe Perf SC continue par pompe portable : Prolonge durée d action Nodule SC inesthétique et douloureux => Varier point d injection chaque jour ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 22

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Piribédil Trivastal cp 20 mg cp 50 mg LP 150 à 200 mg/j en 3 à 4 prises au repas Action au niveau central : Agit sur tremblement extrapyramidal +++ et aussi sur akinésie et hypertonie En monothérapie dans les formes débutantes avec tremblement de repos isolé En asso avec L-dopa en période de déclin de la maladie Autre action au niveau périph : vasodilatateur ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 23

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Pour éviter les effets indésirables périphériques, on associe : Motilium Dompéridone (antago. R dopaminergique periph.) Permet + vite doses des agonistes effets 2nd (nausées, hypotension artérielle) ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 24

IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Les Agonistes dopaminergiques Effets indésirables et surdosage Rechercher systématiquement les effets secondaires : Nausées, vomissements Hypotension Somnolence diurne, voire attaque de sommeil conduite automobile et autres activités dangereuses Œdème des membres inférieurs Hallucinations Modification du comportement (achat plus fréquents, conduite addictive pour les jeux, augmentation de la libido ) Surdosage => poso ou arrêt traitement Si besoin administrer antagonistes : ex : Pour Requip : Adm de neuroleptiques ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 25

I V PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Lévodopa Inhibiteurs de la décarboxylase (précurseur direct de la dopamine) Agoniste dopaminergique IV -2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la lévodopa : Inhibiteur de la catéchol-o-méthyltransférase COMT Inhibiteur de la MAO-B IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Anticholinergiques antiparkinsoniens ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 26

2 -Les Inhibiteurs du catabolisme TYR Dégradation mitochondriale (MAO) intracérébrale DA L-dopa IMAO Inhibiteurs enzymatiques ICOMT Diffusion ou dégradation (COMT) périphérique TYR Tyrosine Dopamine DA Vésicule de stockage autorécepteur DA Mitochondrie ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 27

IV PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES III-2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la dopamine : Inhibiteur de la MAO-B Sélégiline Déprényl cp 5 mg Ostrasel lyo. 1.25 mg Le patient ne doit pas manger, boire, se rincer ou se laver la bouche pendant 5 minutes après avoir pris le lyophilisat C.I. : IMAO, tramadol, Triptans + idem levodopa Asso à prendre en compte : antidepresseurs sérotoninergiques ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 28

IV PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES Pôle III-2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la dopamine : Inhibiteur de la COMT Augmente la durée d efficacité de la L-Dopa Entacapone Comtan cp 200 mg En asso avec Levodopa + IDC Jusqu à 200 mg x 10/j Tolcapone Tasmar cp 100 mg CI : IMAO sélectifs ou non Ségéline asso mais max 10 mg/j Permet dose lévodopa administrée effets secondaires périphériques (nausées, vomissement, hypotension orthostatique ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 29

Les mixtes IV PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES L-Dopa + Carbidopa + Entacapone Stalevo 50 50 mg + 12.5 mg + 200 mg 100 100 mg + 25 mg + 200 mg 150 150 mg + 37.5 mg + 200 mg = 1 cp de Sinemet + 1 Comptan pas indiqué en début de traitement mais en relai du Modopar ou du Sinemet pour traiter les fluctuations motrices de type Off, de fin de dose ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 30

I V PRINCIPALES CLASSES PHARMACEUTIQUES IV -1 Les médicaments visant à combler le déficit en dopamine Lévodopa Inhibiteurs de la décarboxylase (précurseur direct de la dopamine) Agoniste dopaminergique IV -2 Les médicaments associés à la dopathérapie Inhibiteur du catabolisme de la lévodopa : Inhibiteur de la catéchol-o-méthyltransférase COMT Inhibiteur de la MAO-B IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Anticholinergiques antiparkinsoniens ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 31

IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Anticholinergiques antiparkinsoniens Trihexyphénidyle Artane cp 2 mg, 5 mg gouttes 0.1mg/goutte 10 mg / 5 ml voie IM Parkinane LP gélule 2 mg, 5 mg Tropatépine Lepticur cp sec. 10 mg 10 mg / 2 ml voie IM Lepticur park cp sec. 5 mg Bipéridène Akineton LP Indication : Formes trémulantes pures ou accompagnées d hypersialorrhée ou en trtt adjuvant de levodopa ou agonistes dopaminergiques Usage limité car Effets indésirables : sècheresse buccale, constipation, troubles de la vue, gène à la miction, troubles de la mémoire, confusion Contre-indications : glaucome, adénome de la prostate ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 32

IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine Inhibiteur des récepteurs au glutamate, agoniste dopaminergique Amantadine Mantadix 100 mg capsule Efficace surtout sur l akinésie et l hypertonie Délai d action ~2 semaines mais efficacité inconstante et épuisement possible Antiviral mais utilisé pour son effet agoniste dopaminergique dans la maladie de parkinson En monothérapie pour les formes débutantes akinéto-hypertoniques ou en asso avec la lévodopa ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 33

IV -3 Les médicaments n agissant pas par l intermédiaire de la dopamine médicament des troubles non moteurs Midodrine Gutron cp 2,5 mg Médicament réservé aux hôpitaux + bas de contention, régime salé Ind : Hypotension orthostatique sévère survenant dans maladie neurodégénérative ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 34

Principe de prescription Instauration de traitement Progressive jusqu à poso minimale efficace et bien tolérée Appréciation de l efficacité du traitement Au bout de plusieurs semaines En cas de handicap modéré Proposer un IMAO B Début précoce 60 ans 70 ans Début tardif Prescription d antiémétiques à l instauration du traitement Agoniste dopaminergique ± dopathérapie Agoniste dopaminergique + petites dose de L Dopa Dopathérapie seule ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 35

Traitement chirurgical Après épuisement de toutes ressources de l arsenal médicamenteux Sélection des patients : capable physiquement, cognitivement et émotionnellement l intervention cas difficiles à traiter, sensibles à la levodopa, avec des fluctuations motrices sévères Comment : stimulation électrique à haute fréquence des neurones, appliquées au moyen d électrodes cérébrales profondes implantation symétrique de 2 petites électrodes dans une structure cérébrale précise de chaque côté du cerveau Bénéfices attendus : nette amélioration des 3 principaux troubles moteurs : akinésie, rigidité et tremblement, + disparition des fluctuations. Signes axiaux peu améliorés (instabilité de la posture (chutes), freezing, troubles de l'élocution) ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 36

Autres mesures thérapeutiques Activité physique adaptée Kinésithérapie Orthophonie Aides techniques (canne, déambulateurs, fauteuil roulant ) Toxine botulique quand hypersialorrhée invalidante Accompagnement associatif (association de malades) Éducation des proches Maladie de Parkinson sur liste des affections longue durée => aide sociale (aide ménagère, infirmière ) ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 37

L éducation thérapeutique veille à la bonne compréhension du patient, de sa connaissance de soi, de sa maladie et l adaptation du mode de vie. Elle comporte : l éducation du patient et de son entourage : informations générales sur la maladie et ses conséquences, conseils pour l utilisation des médicaments, traitement à ne pas interrompre, médicaments à éviter, signes d alarme nécessitant une consultation, conseils pour la vie quotidienne, les voyages HAS avril 2007 ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 38

L éducation thérapeutique Elle comporte : l évaluation des connaissances du patient : savoir théorique savoir-faire pratique (autosurveillance, autoadaptation) savoir-décider (adaptation de la posologie, réactions anticipées à des événements prévus), savoir-réagir (face à des situations particulières : stress intense, activité physique inopinée, connaissance des situations où risque de off...), savoir-être : acceptation active permettant d élaborer une nouvelle image de soi «avec la maladie», autocontrôle efficace de sa maladie, de préserver son capital santé, et d envisager l avenir avec plus de confiance. ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 39

Conclusion Traitement symptomatique A chaque stade évolutif => propositions thérapeutiques envisagées Importance d être bien informé sur les effets indésirables du traitement anti-parkinson et ne pas hésiter à en informer son neurologue Objectif : Améliorer le patient sur le plan symptomatique et fonctionnel Prémunir des complications du traitement Notion autonomie et qualité de vie ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 40

TITRE DU COURS Merci de votre attention ML Duchène IFSI Traitement de la maladie de Parkinson - 41