Recherche Clinique Les différentes étapes du développement d un médicament - Organisation de la recherche clinique en France Dr Raphaël SERREAU MD, PhD Praticien Hospitalier Médecin Coordonnateur URCEst adjoint Master Recherche Clinique 7 février 2012 Hôpital Cochin
Plan Les différentes étapes du développement d un médicament en France Les essais cliniques La méthodologie Les 4 phases de la recherche clinique L organisation de la recherche clinique Les études interventionnelles Les études non interventionnelles La vigilance - notification des EIG La publication clinical trial
POURQUOI LES PATIENTS GUERISSENT-ILS? Effet du temps Bon cas Effet malade Effet médecin Effet placebo Efficacité du médicament
POURQUOI GUERISSENT-ILS? Effet du temps Bon cas Effet malade Effet médecin Effet placebo essai contrôlé essai randomisé simple aveugle double aveugle versus placebo Efficacité thérapeutique
ARIEL LAVE PLUS BLANC CRITERE D INCLUSION LINGE SALE DEROULEMENT DE L ESSAI LAVAGE EVALUATEUR COMPARATEUR DE BLANCHEUR
MARSEILLE BAT PSG 3-1 Critère d inclusion: joueurs de foot Critère d évaluation: un but NSN = onze Modalité du suivi : 2 X 45 minutes Analyse en ITT : tous les buts comptent Règle d arrêt : 90ème minute Comité d évaluation l arbitre CPP: FFF
Respecter le dogme CONTRÔLE (effet du temps) Comparaison au groupe contrôle RANDOMISE (effet bon cas) Respect de la randomisation (contrôle) Analyse en intention de traiter Vérifier la comparabilité des groupes AVEUGLE (effet malade effet médecin) SIMPLE (j ai le bon) < DOUBLE (je lui donne le bon)
Méthodologie
Principes de l essai contrôlé ❶Pourquoi des essais rigoureux? ❷ Pourquoi raisonner sur les groupes? ❸ Que doit-on comparer? ❹ Quels sont les facteurs de variabilité? ❺ Comment poser la bonne question? ❻ Comment raisonner statistiquement?
Le trépied des essais cliniques Comparaison : groupe témoin Causalité : tirage au sort, double aveugle Signification : tests statistiques
Les étapes du développement d un médicament en recherche clinique Expérimentation animale : Détermination du risque tératogène Sensibilité de l espèce, variabilité inter et intra espèces Stade de l embryogenèse Dose non toxiques toxicité maternelle Études de carcinogenèses mutagenèses Guittin et al. Reprod. Toxicol 2000 Expérimentation humaine : 4 phases
PHASE I Les toutes premières administrations à l homme pour déterminer les doses de tolérance satisfaisante Volontaires sains Doses faibles puis progression lente et géométrique Administration unique Étude pharmacocinétique
PHASE II Évaluation de l intérêt thérapeutique du médicament testé chez l animal IIA : sujets sains IIB : sujets malades petits effectifs homogènes administration répétées, limitées dans le temps
PHASE III Évaluation de l intérêt thérapeutique et de la tolérance du médicament Effectifs plus grands, représentatifs des sujets à traiter Administration prolongée Comparaison avec des traitements d efficacité démontrée. Phases IIb- IIIa
PHASE IV Post AMM Mieux connaître les effets indésirables Mieux connaître l intérêt thérapeutique dans les conditions de l AMM Pharmacovigilance : exemple statines (cérivastatine et rhabdomyolyse en 2001) Utilisation des sartans et grossesse (AFSSAPS 2003 Serreau et al BJOG 2005 Prescrire mai 2007)
Éthique et aspects réglementaires
la recherche clinique n a que 20 ans de législation! 1988 :loi Huriet Serusclat 1994 :1ère révision loi Huriet ; loi bioéthique 2001 : directive Recherche clinique (2001/20/CE ) 04-2002 :loi droits des malades ;;3 amendements recherche clinique 9-08-2004 :loi santé publique (révision de la loi Huriet) 6-08-2004 :lois bioéthique et CNIL 04-2006 :loi recherche décret application de la loi de santé publique 2004- Depuis 05/06-06 :parution des arrêtés,circulaires,décisions, 03/2007 : recherche sur les soins courants (décrets d application) 09/2009 : Loi Jardé, attente des décrets d application, adoptée le 20/12/2010 (en attente d un nouvel examen à l assemblée nationale)
Définition de la recherche biomédicale chez l homme Tout essai ou expérimentation et non uniquement les essais médicamenteux les actes relevant de la pratique médicale. Organisé ou pratiqué sur l être humain (dont mort cérébrale) et non personnes décédées, embryon En vue du développement des connaissances et donc au-delà de ce qui est déjà connu
Au niveau européen, Harmoniser les règles au niveau des états membres Rendre obligatoire les BPC Poser le cadre juridique de l inspection européenne Créer une base de données pour les recherches et pour la vigilance
En France, Définition des champs de la recherche (non- Interventionnelles, soins courants, recherches qui entrent dans le cadre de la loi Huriet Sérusclat modifiée) Mise en adéquation des responsabilités du Promoteur avec les actions à mener Simplification des tâches pour l investigateur Élargissement des responsabilités des CPP Autorisation Afssaps L'Afssaps publie un répertoire des recherches autorisées d accès public via Internet
Définitions Recherches non interventionnelles : actes pratiqués et produits utilisés de manière habituelle sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance déf. décret : stratégie médicale non fixée par avance dans un protocole et qui relève de la pratique courante Recherches interventionnelles : - Soins courants : actes et produits utilisés de manière habituelle + modalités particulières de surveillance prévues par un protocole - Recherche biomédicale : Loi huriet Sérusclat modifiée (protocole et modalité d info au CPP)
Les Bonnes Pratiques cliniques (BPC) obligatoire depuis novembre 2006 (décision du 24 novembre 2006)
PRINCIPES DE LA REFORME L appréciation du rapport bénéfices - risques par les Comités remplace la spécificité BID / SBID. Le régime d autorisation par l autorité compétente remplace la déclaration d intention. Le renforcement du rôle des Comités de Protection des Personnes : avis obligatoirement favorable. Les règles de consentement et de participation des personnes vulnérables sont adaptées.
Recherche Biomédicale (RBM)
Ce qui change pour le Promoteur
Recherche en soins courants La recherche portant sur le soin courant est définie par la loi comme des recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, mais pouvant porter sur les dispositifs médicaux. Il s agit de recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. L autorisation de l autorité compétente (Afssaps) n est pas nécessaire et seul le CPP est sollicité. Un avis favorable est nécessaire pour débuter l étude. Le patient doit être informé, son consentement n est pas obligatoire, mais il a la possibilité de s opposer à sa participation à l étude. Autorisation de la CNIL
QUE NOTIFIER? ET QUAND? Un événement indésirable : Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale, qu elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. Un événement indésirable grave : décès mise en jeu du pronostic vital hospitalisation ou prolongation d hospitalisation incapacité ou handicap importants ou durables anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée + tout événement indésirable jugé comme «médicalement significatif» Déclaration immédiate de tous les événements indésirables graves Sauf ceux recensés dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate Cas particuliers à adapter en fonction de l essai : déclaration des grossesses, déclaration des erreurs médicamenteuses, essai en double insu
COMMENT NOTIFIER? ET A QUI? 4 éléments doivent figurer a minima dans 1 déclaration : 1 notificateur 1 patient identifiable par 1 n (+ date d inclusion, date de randomisation, bras) 1 événement indésirable grave (EIG) 1 médicament expérimental ou une préparation de thérapie cellulaire ou un dispositif médical ou tout autre élément expérimental (à adapter en fonction de la recherche) Obligations : d évaluer la gravité et le lien de causalité de renseigner la partie EI/EIG du cahier d observation de suivre l EIG jusqu à sa résolution et de transmettre au promoteur le ou les rapport(s) de suivi [follow-up] nécessaires Notification à : noms du Chef de projet du DRCD et de son Assistant
POURQUOI NOTIFIER? Obligation réglementaire Connaissances limitées sur l élément expérimental Nouvelle AMM, nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée Importance de la notification pour le recueil des éventuels effets indésirables graves INATTENDUS Données exhaustives nécessaires pour le bon suivi de la recherche Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves attendus Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant Informer le Comité de surveillance indépendant Importance de la notification pour le suivi des effets indésirables graves ATTENDUS Les informations issues des notifications d EIG peuvent conduire à : Une modification de la conduite de l essai, Ou des modifications du protocole, Voire même à un arrêt prématuré de l essai
CIRCUIT DE NOTIFICATION DES EIG INVESTIGATEURS Visite de monitoring ARC FAX FAX REFERENT PROJET Du DRCD PÔLE VIGILANCE Autorités compétentes
Clinical Trial
Objectifs ClinicalTrials.gov est un registre électronique des études interventionnelles aux US et dans le monde entier. ClinicalTrials.gov apportent les informations suivantes : qui organise la recherche, dans quelles centres, les coordonnées du promoteur. Ces informations sont vérifiées par le promoteur et contrôlées par la FDA
Importance de Clinical Trial (CT) 50.629 c est le nombre d essai déclarés à CT 50 pays 153 pays consultent 20 millions de pages web du site par an 34000 visites par jour
Map of All Studies in ClinicalTrials.gov
The International Committee of Medical Journal Editors (ICJME) Groupe de «Vancouver» exige que toute publication d un essai clinique soit déclaré à un RP, avant la 1ère inclusion de patient Auparavant que les essais comparatifs, OMS recommandent tous les essais interventionnels (07/07) Permettre d homogénéiser les règles de publication Une étude interventionnelle ne pourra pas être publiée si il n y a pas eu de déclaration préalable su CT Tous investigateur peut déclarer son étude même observationnelle si il le souhaite
L actualitéen recherche clinique Loi «Jardé» proposition de loi votée par l Assemblée Nationale et transmise au sénat le 22 janvier 2009 texte modifié par le sénat le 16 novembre 2009 et transmis à l Assemblée Nationale le 17 novembre 2009 Adoptée le 20 décembre 2010 ~ 2 catégories de recherche : interventionnelle / non interventionnelle ~ Promoteur ~ Personnes participantes : interventionnelle consentement non interventionnelle non opposition non affiliée à un régime sociale sous certaines conditions ~ Recherche biomédicale = recherche impliquant la personne humaine La proposition de loi «Jardé» est supprimée du texte de la commission mixte paritaire. Nous notons que le titre relatif aux recherches impliquant la personne humaine (proposition de loi «Jardé») a été supprimé alors qu il avait été introduit par le Sénat en 1re et 2e lecture.
Liens utiles DIRC Ile de France : http://rechercheclinique.aphp.fr/ Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) : www.afssaps.sante.fr Dispositions législatives et réglementaires française : www.legifrance.gouv.fr Site du ministère de la santé : www.sante.gouv.fr Site sur la recherche biomédicale : www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr European Medicine Agency (EMEA): www.emea.eu.int Règles gouvernant les produits pharmaceutiques dans l union européenne : http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/index.htm