Les Nouveaux Anticoagulants Oraux EPU AMEDYG 15 mai 2013 Dr Benjamin MANEGLIA 20 Bd Jean PAIN 38000 GRENOBLE bmaneglia@orange.fr
Plan * Rappels sur les AVK * Hémostase Cascade de la coagulation * Le rivaroxaban * Le dabigatran * Les tests réalisables * Gestion péri- opératoire * Pour quels patients?
Anticoagulants: pourquoi des nouveaux? HNF / HBPM: AVK: Voie parentérale (1 à 3 fois par jour) Surveillance biologique (TCA, Activité anti-xa, plaquettes) Risque: TIH, ostéoporose Utilisation à long terme? Surveillance biologique rapprochée (INR) Risque hémorragique Interactions médicamenteuses Action retardée, persistance à l arrêt Index thérapeutique étroit
AVK et marge thérapeutique étroite Zone thérapeutique étroite Thrombose 20-30% temps 55-65% temps 10-15% temps Hémorragie Ansell et al. Chest 2004;126: 204-233 Haas S. Hematology 2005;1:225-230 Etude ROCKET AF (rivaroxaban) Etude RELY (dabigatran) 2 INR 3 AVK Thrombose AVK Hémorragie
Mécanisme d action des AVK Vitamine K Antagonisme de Vitamine K VII Synthèse de IX facteurs de coagulation X non fonctionnels II (II, VII, IX, X) AVK
Cascade de la coagulation Voie intrinsèque X Voie extrinsèque IXa VIIa Xa Prothrombine (II) Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine (caillot) AVK HNF, HBPM Fondaparinux, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, (razaxaban) Analogues de l hirudine, dabigatran, (ximelagatran)
Les objectifs du développement - Administration orale si possible - Activité anti thrombotique puissante - Cibler de façon spécifique un seul facteur de la coagulation - Facteurs de coagulation candidats * Thrombine : F IIa * Stewart : F Xa - Faible risque hémorragique - Fenêtre thérapeutique large - Absence de monitorage de la coagulation - Pas de modification selon l alimentation - Dosable et neutralisable
Le rivaroxaban = Xarelto - inhibiteur direct, réversible et spécifique du facteur Xa - Finalité= inhibition de la génération de thrombine - Biodisponibilité 80 à 100% - C max: 2 à 4h après absorption - Demi- vie plasmatique finale: 7 à 11h - Voie d élimination: * Biliaire 1/3 insuffisance hépatocellulaire * Urinaire 2/3 insuffisance rénale (Cockroft< 30 ml/min)
Rivaroxaban: Poids / Age / Sexe Pas d effet de l âge (<80 ans), du sexe ni du poids
Rivaroxaban : les études 4 études de phase III (RECORD) : Supériorité sur l incidence TVP/EP/ Mortalité très significative vs Enoxaparine en orthopédie, pas de différence de toxicité hémorragique Einstein DVT et PE: Non inférieur au traitement classique (HBPM + AVK) sur la récidive d événements thrombo- emboliques Critères de tolérance équivalents (hémorragies): mais moins d hémorragies graves
Rivaroxaban: Intéractions médicamenteuses CYP 3A4 et P- gp impliqués dans l élimination du rivaroxaban Inhibiteurs de CYP3A4 et P-gp: Inducteurs de CYP3A4 et P-gp: Antifongiques azolés: kétoconazole, itraconazole sauf fluconazole Inhibiteurs de protéases: ritonavir Inhibiteurs calciques: Antibiotiques: rifampicine Antiépileptiques: phénitoïne, carbamazépine, phénobarbital diltiazem, verapamil Antiarythmiques: amiodarone, quinidine Risque hémorragique accru Risque d inefficacité
Dabigatran etixilate = Pradaxa - - - - Anti- IIa direct par voie orale - Inhibiteur direct, puissant et réversible de la thrombine * Circulante * Et liée au thrombus Non infériorité par rapport aux AVK (FA), mais diminue le risque hémorragique global, plus d IDM symptomatiques? (RELY) Intéractions médicamenteuses spécifiques (substrat de P- gp): amiodarone, quinidine, vérapamil, ciclosporine, tacrolimus Ne pas ouvrir les gélules+++ Dabigatran IIa
ANSM Avril 2012 AMM en France
Rivaroxaban et AAP Etudes Einstein: aspirine (<100 mg/j) ou clopidogrel (75 mg/j) déconseillés mais autorisés aucune donnée Etude Rockett (FA): hémorragies majeures: - Rivaroxaban seul: 3,02% - Rivaroxaban + aspirine (34,9% des patients): 5,82% - Warfarine seule: 3,03% - Warfarine + aspirine: 4,76%
Anti-Xa Indirect Fondaparinux ARIXTRA Anti-Xa Direct Rivaroxaban XARELTO Parentérale Orale Orale Parentérale Orale Surveillance biologique Très rare Non Non ± +++ Apparition/disparition de l activité 2h / 24h 2h / 12h 1h30 / 12h Immédiate si IV 3 jrs 0 0 0 + 0 Antidote spécifique Non Non Non Antidote non spécifique Oui Oui Oui Administration TIH * Anti-IIa Anti-IIa & A Xa Direct Indirects Dabigatran HNF *,HBPM PRADAXA Oui * (±) Oui AVK Oui Oui * Héparine Non Fractionnée Héparine de Bas Poids Moléculaires * Thrombopénie Induite par l Héparine
Rivaroxaban : 2 tests possibles Laboratoires spécialisés (CHU)
Dabigatran: test de référence Le meilleur test est l HEMOCLOT : temps de thrombine dilué qui a une excellente corrélation avec le dosage en HPLC
Hémorragie Grave Propositions du Groupe d Intérêt en Hémostase Péri- Opératoire Nov 2012 FEIBA, PPSB= complexes prothrombiniques
Chirurgie Urgente
Chirurgie Programmée Risque Hémorragique faible Risque Hémorragique élevé Chirurgie non programmée - - Arrêt 24h avant le geste Reprise 24h après Arrêt à J- 5 +/- relai HBPM - Connaître l heure de la dernière prise - Retarder l intervention au maximum si hémorragique Propositions du GIHP et du GEHT. Annales Françaises d Anesthésie et de Réanimation 2011, 30 : 645-650.
Cibler les patients à risque Hémorragique!! Patient âgé (le risque hémorragique augmente avec l âge) Insuffisance rénale (IR sévère est une contre- indication du dabigatran) Faible poids corporel (< 50 kg)??? Pathologies ou interventions associées à un risque hémorragique particulier Les associations médicamenteuses+++
Quel anticoagulant pour quel profil? Plutôt non: - Non compliant - Enfant - Femme enceinte - Cancer - Insuffisance rénale < 30 ml/min - Association AAP Plutôt oui : - INR instables - Nombreux traitements - Compliant - Clairance créat >50 ml/ min Peut être: - Age> 75 ans - INR partiellement instables - Peu de traitements associés - Clairance 30-50 ml/min
Conclusion Molécules intéressantes: - efficacité - risque d hémorragie grave diminué avec le rivaroxaban - risque d hémorragie globale diminué avec le dabigatran - globalement plus d hémorragies gastro- intestinales, mais moins d hémorragies intra- crâniennes vs AVK - grande facilité d utilisation (pas de contrôle biologique en routine) A condition de: - Cibler les patients à risque hémorragique (insuffisance rénale, poids <50 kg, patient âgé) - Repérer les intéractions médicamenteuses Antidotes non spécifiques disponibles / antidotes spécifiques en cours de développement D autres molécules très bientôt (apixaban, edoxaban )