Infarctus du myocarde chez le sujet VIH : quelles particularités?

Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2008 ; 20, n 9 : 462-6 Infarctus du myocarde chez le sujet VIH : quelles particularités? Franck Boccara, Catherine Meuleman, Stéphane Ederhy, Ghislaine Dufaitre, Fanny Douna, Emmanuelle Berthelot, Ariel Cohen Service de cardiologie, CHU Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris, France <franck.boccara@sat.aphp.fr> Tirés à part : F. Boccara Résumé. L infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) est devenue, dans les pays industrialisés ayant accès au traitement antirétroviral depuis le milieu des années 1990, une maladie chronique avec son cortège de nouvelles complications. Des complications métaboliques (dyslipidémie, insulinorésistance) secondaires à ce même traitement sont apparues, favorisant l apparition d événements coronariens aigus par le biais d un processus d athérosclérose accélérée dont les mécanismes sont encore mal élucidés. Les décès par cause cardiovasculaire sont devenus la troisième cause de décès après les causes liées à l infection VIH elle-même et les cancers. L infarctus du myocarde est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment rencontrée maintenant et survient en moyenne vers 50 ans chez des sujets fumeurs dyslipidémiques sous antirétroviraux. Plusieurs questions restent débattues : 1) quel est l impact du virus luimême? 2) Quel est le rôle exact des antirétroviraux et, parmi eux, quelles substances en particulier? 3) Et enfin, quel est le rôle de l immunité dans le développement de cette athérosclérose accélérée? Mots clés : virus de l immunodéficience humaine, maladie coronaire, inflammation, immunité Abstract Myocardial infarction in HIV carriers : specificities? Infection with the human immunodeficiency virus (HIV) has become a chronic disease in the industrialised countries with access to antiretroviral therapy since the middle 1990s with its retinue of new complications. Secondary metabolic complications (dyslipidaemia, insulin resistance) to these drugs have appeared predisposing to acute coronary events due to accelerated atherosclerosis, the mechanisms of which are not clearly understood. Cardiovascular disease has become the third most common cause of death after complications related to HIV infection itself and cancer. Myocardial infarction is now the most commonly observed cardiovascular complication, arising, in general, at about the age of 50 in subjects who smoke, have dyslipidaemia and are under antiretroviral treatment. Several questions are debated: what is the impact of the virus itself? What is the doi: 10.1684/stv.2008.0330 462

precise role of the antiretrovirals and which drug in particular? And finally, what is the role of the immune system in the development of this accelerated atherosclerosis? Key words: acute coronary syndrome, HIV, atherosclerosis Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.207.153 le 10/02/2017. Quarante millions de personnes dans le monde sont infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH). Le traitement antirétroviral comporte habituellement 3 substances : 2 analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse et une antiprotéase ou un nonanalogue de la transcriptase inverse conduisant à une spectaculaire réduction de la morbimortalité liée à l infection par le VIH. Les complications cardiovasculaires sont devenues la troisième cause de décès et la quatrième cause d hospitalisation des patients infectés par le VIH dans les pays industrialisés, après les causes imputables au Sida et infectieuses, carcinologiques et hépatiques [1]. Sur-risque cardiovasculaire L identification relativement récente d un «sur-risque» cardiovasculaire probablement lié à la conjugaison de divers facteurs de risque, dont le tabagisme et les troubles métaboliques (glucidolipidiques) dans une population «vieillissante», fait craindre une augmentation de la prévalence des événements cardiovasculaires, en particulier coronaires aigus, chez les patients infectés par le VIH dans les années à venir. Kaplan et al. [2], aux Etats-Unis, ont montré que les patients infectés par le VIH présentaient une prévalence plus élevée de tabagisme actif, de dyslipidémie, de consommation alcoolique et de toxicomanie comparativement à des sujets non infectés du même âge alors que le niveau socio-économique était plus faible. C est ainsi que 17 % des sujets infectés par le VIH dans cette étude présentaient de façon significative un risque de Framingham de présenter un IDM, à 10 ans, supérieur à 25 % comparé à 11 % dans le groupe contrôle non VIH. Dans l étude prospective DAD [3, 4], 56 % des patients étaient des fumeurs actifs ou sevrés, 2,8 % diabétiques, 7,2 % hypertendus et 46 % présentaient une dyslipidémie. D autres facteurs de risque vasculaire ont été identifiés. Ainsi, la présence d une dysfonction endothéliale directement liée au traitement antirétroviral, le rôle de l infection elle-même et de l inflammation chronique, et les troubles de l hémostase favorisent, en synergie avec les autres facteurs de risque, la survenue d événements cardiovasculaires dans cette population [5]. Impact du traitement antirétroviral Les premiers cas cliniques isolés d infarctus du myocarde, chez des patients traités par antirétroviraux, ont été rapportés en 1998, deux ans après l avènement des antirétroviraux efficaces. Les études épidémiologiques [6-10] ont montré que l incidence de l infarctus du myocarde est plus élevée dans la population VIH que dans la population générale. Il est maintenant admis que la durée d exposition au traitement antirétroviral, et en particulier aux antiprotéases, est responsable d un sur-risque d IDM. Friis-Møller et al. [10] montrent que toute année d exposition supplémentaire aux antiprotéases augmente le risque d IDM de 16 % (RR = 1,16 ; IC 95 % [1,10-1,23]) après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels d IDM. Si l on ajuste encore sur les paramètres lipidiques, ce risque diminue à 10 % par année supplémentaire et reste significatif (RR = 1,10 ; IC 95 % [1,04-1,18]), soulignant l impact probable direct du traitement par antiprotéases. Impact du virus et de l immunité L étude SMART [11], publiée en 2006, vient compliquer les choses. Cette étude compare 2 attitudes thérapeutiques chez le sujet infecté par le VIH sous antirétroviraux : soit un traitement antirétroviral continu ayant comme objectif une charge virale du VIH indétectable, soit un traitement discontinu («vacances thérapeutiques»). L étude SMART [11] a été arrêtée de façon inattendue avant sa fin prévue en raison d un plus grand nombre significatif d événements cardiovasculaires (ischémiques et autres), rénaux et hépatiques dans le groupe de traitement discontinu soulignant le rôle probable de l immunité dans la genèse des événements athérothrombotiques. Physiopathologie Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été soulevées en ce qui concerne l accélération de l athérosclérose coronaire chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral (figure 1). La dyslipidémie semble jouer un rôle central ; elle associe chez le patient infecté par 463

Traitement antirétroviral VIH Dyslipdémie ( HDLc, LDLc petites et denses, VLDL, TG) Insulino-résistance Diminution adiponectine Hyperactivité du SRA Stress oxydant activé Dysfonction endothéliale HypoHDLémie Activation du facteur tissulaire Hyperactivité immune (Lx T, chémokines) Hyperactivité inflammatoire (TNFα, IL6) Rôle des co-infections? : VHB, VHC Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 37.44.207.153 le 10/02/2017. SRA : système rénine-angiotensine ; VHB : virus de l hépatite B ; VHC : virus de l hépatite C ; LX T : lymphocytes T. le VIH et sous antirétroviraux, le plus souvent, une hypo- HDLémie, une augmentation des triglycérides et une augmentation des particules faibles et denses de LDLcholestérol avec une efficacité moindre des statines chez ces patients. L inflammation et l infection chronique par le VIH, avec une augmentation de production des cytokines inflammatoires (TNF-alpha, interleukine-1, interleukine- 6), la dysfonction endothéliale secondaire à la dyslipidémie et au traitement, à l insulinorésistance, l augmentation du stress oxydatif, la présence de molécules d adhésion cellulaire, un état prothrombotique lié à l infection par le VIH et/ou au traitement antirétroviral favorisent les syndromes coronaires aigus. Enfin, récemment le débat a été relancé avec la parution d une étude de la cohorte Sabin et al. [12] montrant que l utilisation récente dans les 6 derniers mois de 2 analogues (abacavir et didanosine) augmentait le risque d IDM sans que l on puisse expliquer les causes nécessitant une confirmation à l aide d autres cohortes. Accélération de l athérosclérose Facteurs de risque classiques Vieillissement de la population infectée VIH Tabagisme accru, HTA, diabète Figure 1. Hypothèses physiopathologiques de l accélération de l athérosclérose chez le patient infecté par le VIH sous antirétroviraux. Caractéristiques de la maladie coronaire Dans les différentes études [13-17] évaluant cliniquement et angiographiquement la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH, on note que les patients avaient le plus souvent moins de 50 ans, une durée d infection et de traitement moyenne longue (> 8 ans) associée à un tabagisme important et une dyslipidémie induite par les antirétroviraux. En ce qui concerne l atteinte coronaire, peu d études ont comparé l aspect angiographique au cours des syndromes coronariens aigus entre patients infectés et non infectés par le VIH [13, 14, 17]. Il semble dans ces séries à faible effectif (20 à 50 patients) que l atteinte en termes de nombre de vaisseaux atteints, d extension et de sévérité de la maladie coronarienne soit identique dans les deux populations, avec une prévalence plus importante de l atteinte monotronculaire, ce qui est habituel chez les patients de moins de 50 ans présentant un IDM. Il est nécessaire de 464

réaliser des études avec de larges cohortes comparant l aspect clinique, biologique et angiographique du syndrome coronaire aigu (SCA) chez les sujets VIH en comparaison à des sujets témoins séronégatifs pour le VIH. Notre groupe mène actuellement une étude observationnelle comparative appelée PACS-HIV (Prognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected patients) avec un suivi post-sca de 3 ans, dont les résultats seront obtenus fin 2009. Pronostic de la maladie coronaire Matetzky et al. [13] ont montré qu il existait, après un IDM, plus de risque de récidive ischémique ou de resténose coronaire clinique chez le patient infecté par le VIH que chez le sujet non VIH. De la même manière, en cas d angioplastie sans stent, Hsue et al. [14] ont montré que la resténose clinique était plus fréquente chez le sujet VIH. Dans cette étude dont l effectif était faible, cette différence disparaissait après implantation d un stent. Notre groupe [17] a montré, dans une étude rétrospective, qu après angioplastie coronaire pour angor ou SCA, le taux d événements cardiovasculaires était identique entre les patients infectés par le VIH et ceux du groupe contrôle après un suivi de 20 mois. Enfin, l utilisation de stent actif reste discutée. En effet, aucune étude n a pu montrer un sur-risque de thrombose aiguë ou tardive dans cette population. Un seul cas clinique [18] a été rapporté chez un sujet VIH ayant présenté, deux ans après un IDM antérieur avec mise en place d un stent actif, une occlusion tardive six mois après l arrêt du clopidogrel. L utilisation de substances illicites est plus fréquente chez le sujet VIH, en particulier la cocaïne, pouvant favoriser la thrombose coronaire. Il est donc nécessaire de réaliser un interrogatoire exhaustif à la recherche de facteurs favorisant la thrombose de stent et, en particulier, l observance au traitement antiagrégant. Il semble conseillé chez des patients présentant des pathologies concomitantes, en particulier oncologiques (plus fréquentes chez les sujets VIH comparativement aux sujets séronégatifs), de ne pas utiliser ce type de stent en raison du risque hémorragique lié à la prise prolongée d aspirine et de clopidogrel sans qu aucune étude ne puisse pour le moment le prouver, mais cela semble plus raisonnable. Prise en charge Il n existe pas de recommandation spécifique dans la population infectée par le VIH. Il faut suivre les recommandations des sociétés savantes pour la prévention primaire et secondaire dans la population générale. L aspirine doit faire partie du traitement en prévention primaire quand le risque vasculaire à 10 ans, selon le score de Framingham, est supérieur à 15 %. En ce qui concerne le traitement de la dyslipidémie, une attention particulière doit être réalisée chez les patients infectés par le VIH, car plusieurs statines sont contre-indiquées en raison de l interaction avec le cytochrome P-450 3A4 et le traitement par antiprotéase (tableau 1). En effet, certaines statines (simvastatine et atorvastatine) voient leur taux plasmatique augmenté avec un risque accru de rhabdomyolyse. Il est donc actuellement conseillé de traiter une dyslipidémie chez les patients infectés par le VIH par la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine plus puissante (essai comparatif rosuvastatine 10 mg/j versus pravastatine 40 mg/j, réalisé en France montrant une supériorité quasiment double de la rosuvastatine sur la baisse du LDL-cholestérol chez le sujet VIH sous antiprotéase incluant le ritonavir), car ces statines ne sont pas métabolisées par le CYP4503A4. L atorvastatine peut être utilisée à sa dose la plus faible de 10 mg/j avec précaution (dosage CPK rapproché). La place des fibrates reste entière en cas d hypertriglycéridémie menaçante pour Tableau I. Principaux médicaments cardiologiques interagissant avec le traitement antirétroviral anti-vih Classe d antirétroviral Molécules Interaction avec molécule cardiologique Analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse Efavirenz (Sustiva ) Névirapine (Viramune ) Warfarine Inhibiteurs calciques Bêtabloquants Quinidine Inhibiteur de protéase Ritonavir (Norvir ) Saquinavir (Invirase, Fortovase ) Amprénavir (Agénérase, Telzir ) Indinavir (Crixivan ) Nelfinavir (Viracept ) Tipranavir Antibiotique Triméthorpine/sulfaméthoxazole (Bactrim ) Toutes les substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 : amiodarone, lidocaïne, quinidine, warfarine, simvastatine, atorvastatine, inhibiteurs calciques, bêtabloquants, sildénafil, cyclosporine, tacrolimus Toutes les substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 Risque allongement QT 465

diminuer le risque de pancréatite aiguë. Il est nécessaire de réaliser le sevrage tabagique en cas d accumulation des facteurs de risque cardiovasculaire, car il semble bien que le cocktail tabac et antiprotéase soit explosif d autant plus que s y associe une dyslipidémie. Particularités Les différences cliniques du SCA chez le sujet VIH, si on le compare aux sujets séronégatifs de même âge, semblent donc faibles avec une prévalence accrue de sujets toxicomanes chez les sujets VIH, mais avec un tabagisme très important dans les deux populations. La médiane de survenue du SCA est de dix ans moindre chez les sujets VIH par rapport à la population générale (50 versus 60-65 ans), soulignant un processus d athérosclérose accélérée et/ou de vieillissement vasculaire précoce. Du point de vue biologique, la présence d une hypertriglycéridémie associée à un syndrome d insulinorésistance semble plus fréquente. En ce qui concerne l aspect angiographique, il ne semble pas différé par rapport à des sujets témoins du même âge mais ces données doivent être prises avec précaution en raison du manque d études avec des effectifs importants. Enfin, c est sur le pronostic à moyen et long terme après un SCA que doivent se porter les études cliniques pour permettre d améliorer la prise en charge du SCA dans cette population spécifique. Par ailleurs, le cardiologue doit prendre en considération les interactions potentielles importantes entre les antirétroviraux et les médicaments cardiologiques (tableau 1). Conclusion Les médecins prenant en charge les patients infectés par le VIH doivent maintenant faire face aux complications d une maladie chronique et aux effets secondaires du traitement au long cours sans remettre en cause son efficacité immunovirologique (qui reste le premier objectif du praticien). L athérosclérose, en particulier coronaire, est devenue la première complication cardiovasculaire, devenant ainsi la troisième cause de mortalité des patients infectés par le VIH aux Etats-Unis et la quatrième cause en France après les causes infectieuses, cancéreuses et hépatiques. Il est nécessaire d évaluer le risque cardiovasculaire de ces patients en début et en cours de traitement pour tenter de réduire ce sur-risque d IDM en particulier chez les patients âgés de plus de 45 ans, fumeurs, dyslipidémiques avec une longue durée d infection et de traitement. Références 1. Kwong GPS, Azra CG, Rode RA, et al. Comparison of the risks of atherosclerotic events versus death from others causes associated with antiretroviral use. AIDS 2006 ; 20 : 1942-50. 2. Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR, et al. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-infected men and women. Clin Infect Dis 2007 ; 45 : 1074-81. 3. Friis-Moller N, Weber R, Reiss P, et al., DAD study group. 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