Les médicaments anti-arythmiques

Les médicaments anti-arythmiques Julien Bezin Service de pharmacologie médicale Université de Bordeaux

I. Généralités

Rappels électrophysiologiques 2 types de cellules cardiaques Fibres à réponse rapide Fibres à réponse lente Potentiel d action (5 phases)

Potentiel d action Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4

Généralités sur les anti-arythmiques Les médicaments anti-arythmiques sont destinés à réduire : la morbidité ++++ et la mortalité (en tous cas pas à l augmenter!) Associées aux troubles du rythme cardiaque ventriculaires et supra-ventriculaires de type tachyarythmies. Leur utilisation est délicate et leurs effets indésirables nombreux.

Généralités sur les anti-arythmiques 3 principales caractéristiques Index thérapeutique étroit pour la majorité des produits existant (effets indésirables parfois très dangereux ou mortels). Hétérogénéité des différents produits et de leurs effets cellulaires et cliniques. Grande variabilité des effets thérapeutiques et toxiques selon la nature de l arythmie traitée et des pathologies cardiaques sousjacentes.

Les classes pharmacologiques Classification de Vaughan-Williams Classe I : bloqueurs des canaux Na + rapide 3 sous-classes : Ia, Ib, Ic Classe II : bétabloquants Classe III : bloqueurs des canaux K + Classe IV : bloqueurs des canaux Ca 2+ lent Autres : adénosine triphosphate, digitaliques, atropine

II. Anti-arythmiques de classe I

Mécanisme d action Diminution vitesse entrée Na + au cours 1 ère phase potentiel d action (PA) = effet stabilisant de membrane ralentie propagation influx, diminue excitabilité, augmente période réfractaire effective Action sur fibre à réponse rapide

Mécanisme d action 3 sous-classes en fonction de l action sur la repolarisation (effet variable sur canaux K + ) Electrophysiologie Ia Ib Ic tps repolarisa0on durée du PA tps repolarisa0on durée du PA pas d ac0on sur la repolarisa0on Effet inotrope - marqué très faible marqué ECG PR QRS QT QRS QT ou = PR QRS QT =

Mécanisme d action Phase 0 Phase 1 Phase 2 _ Classe I _ Phase 3 _ Classe Ia Phase 4

Principaux médicaments existants Ia : quinidiniques (hydroquinidine), disopyramide Ib : lidocaïne, mexilétine, phénytoïne Ic : flécaïnide, propafénone, cibenzoline

Indications principales Prévention ou traitement des troubles du rythme supraventriculaire en l absence de pathologie myocardique Classe Ib (lidocaïne) Traitement d urgence des troubles du rythme ventriculaires (phase aiguë de l infarctus du myocarde +++) Uniquement en milieu spécialisé

Contre-indications Dysfonction sinusale et troubles de conduction de haut degré Pathologie myocardique Ischémie myocardique (ou post-idm) Insuffisance cardiaque

Effets indésirables Ia Ib Ic Tr conduction Pro-arythmique : tr du rythme V, flutter Torsades de pointes Quinidinique : tr dig Disopyramide : effet atropinique Neurologiques : tremblements, dysarthrie, crises d épilepsie, troubles de conscience Tr conduction Pro-arythmique : tr du rythme V, flutter Neuro-sensoriels : vertiges, tr visuels, tremblements

III. Anti-arythmiques de classe II

Mécanisme d action Action antagoniste β adrénergique La stimulation β-adrénergique augmente l amplitude des courants calciques et potassiques les courants pacemaker les post-dépolarisations Les β-bloquants : (I- C- B- D-) ralentissent le rythme cardiaque diminuent les concentrations calciques intracellulaires inhibent les post-dépolarisations (Cf. cours adrénergique)

Mécanisme d action Phase 0 Phase 1 Phase 2 + _ Phase 3 Agoniste β + β-bloquants Phase 4

Principaux médicaments / Indications Principaux médicaments existants acébutolol, nadolol, pindolol, propranolol sotalol (également classe III) Indications Traitement des arythmies supra-ventriculaires et ventriculaires Troubles rythme des coronariens (post-infarctus +++) Troubles rythme dépendant activation sympathique (Cf. cours adrénergique)

Contre-indications / Précautions d emplois Contre-indications Asthme BAV Syndrome de Raynaud Précaution d emploi Chez les diabétiques (diminution des symptômes liés à l hypoglycémie et glycogénolyse) (Cf. cours adrénergique)

Effets indésirables IC par diminution de la FC et de la contractilité cardiaque Aggravation d un BAV par bradychardie sinusale et baisse de la conduction Troubles circulatoires des extrémités (perte de la vasodilatation beta2) Sédation, dépression, troubles du sommeil (bêta-bloquants liposolubles) Risque de crise d asthme et non sensibilité aux ß2mim Diminution de la perception des symptômes d hypoglycémie et de la glycogénolyse (Cf. cours adrénergique)

IV. Anti-arythmiques de classe III

Mécanisme d action Allongement phase III par blocage canaux K + amiodarone et dronédarone : complexe Inhibiteur multicanal (AA aussi classe I, II et IV) +++ blocage canaux K + : prolonge PA et QT Augmentation de la période réfractaire Antagonisme non compétitif β : C-, B-, D- sotalol Bétabloquant + blocage canaux K

Mécanisme d action Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3 _ Classe III _ Phase 4

Principaux médicaments existants amiodarone (CORDARONE ) dronédarone (MULTAQ ) sotalol (SOTALEX )

Indications amiodarone Prévention ou traitement des tachycardies supra-ventriculaires (fibrillation auriculaire +++, flutter auriculaire) Prévention ou traitement des troubles du rythme ventriculaires Utilisable en cas de maladie coronaire

Indications dronédarone Indication unique : maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients cliniquement stables atteints de FA paroxystique ou persistante sotalol Prévention des tachycardies ventriculaires et supra-ventriculaires en l absence d insuffisance cardiaque Troubles du rythme ventriculaire grave (voie IV)

Contre-indications sotalol CI bétabloquant + QT long et atcd de torsade de pointe amiodarone Bradycardie, hypotension, dysfonction sinusale, tr conduction de haut degré Hyperthyroïdie Allergie à l iode

Contre-indications dronédarone (utilisation très restreinte) BAV, dysfonction sinusale, tr conduction Bradycardie FA permanente Conditions hémodynamiques instables Insuffisance cardiaque Atcd de toxicité hép ou pulm avec amiodarone Insuffisance hep / rénale sévère Médicaments : inhibiteurs enzymatiques (3A4) qui induisent des torsades de pointes

Pharmacocinétique amiodarone Lipophile +++ diffusion tissulaire énorme (accumulation) t½ : > 1 mois (doses de charges, élimination lente) Métabolite actif Inhibiteurs enzymatique hépatique (CYP2D6, CYP3A4) et inhibiteur de transporteurs : Interactions médicamenteuses ( Cp) ++ dronédarone Moins lipophile (en théorie - EI mais aussi - efficace)

Effets indésirables amiodarone Risque de torsades de pointes (faible car aussi classe IV) Interactions médicamenteuses (digoxine, warfarine) Toxicité liée à la dose cumulée reçue : Hypo ou hyper-thyroïdies (liées au degré d iode) Fibroses pulmonaires rares mais graves Photosensibilisation (plus gênant que grave)

Effets indésirables Photosensibilisation à l amiodarone Fréquent Plus gênant que grave Lié à la dose cumulée 32

Effets indésirables amiodarone Risque de torsades de pointes (faible car aussi classe IV) Interactions médicamenteuses (digoxine, warfarine) Toxicité liée à la dose cumulée reçue : Hypo ou hyper-thyroïdies (liées au degré d iode) Fibroses pulmonaires rares mais graves Photosensibilisation (plus gênant que grave) Bradycardies : Effet attendu Mais interactions avec autres bradycardisants souvent co-prescrits (digoxine, β-bloquants, inhibiteurs calciques)

Effets indésirables dronédarone En pré-amm : moins d EI que l amiodarone Mais depuis la mise sur le marché : Atteinte hépatique sévère (rare mais grave) Test fonction hépatique avant, puis tous les mois sur 6 mois, puis à 9 et 12 mois, puis régulièrement Décompensation cardiaque (CI insuffisance card.) Pneumopathie interstitielle Dé-remboursé pour cause de SMR insuff + EI grave

Effets indésirables sotalol EI bétabloquant + Trouble de la conduction, effets proarythmiques

V. Anti-arythmiques de classe IV

Mécanisme d action Antagonisme canaux Ca 2+ lent Ralentissement conduction noeud AV Bradycardie Allongement période réfractaire

Mécanisme d action Phase 0 Phase 1 Phase 2 _ Classe IV Phase 3 _ Phase 4

Principaux médicaments / Indications Principaux médicaments existants diltiazem (TILDIEM ) vérapamil (ISOPTINE ) Indications Tachycardie jonctionnelle par réentrée (voie IV) vérapamil : traitement et prévention des tachycardies supraventriculaires

Contre-indications / Effets indésirables Contre-indications Insuffisance cardiaque non contrôlée BAV Hypotension artérielle Effets indésirables Bradycardie, tr de conduction Oedème des membres inférieurs Céphalées Flush vasomoteur (Cf. cours antihypertenseurs)

VI. Autres anti-arythmiques

Digitaliques Digoxine Action : tonicardiaque, bradycardisant (I+ C- B+ D-) Indication : tr rythme supra-ventriculaire (FA ++) Mais Marge thérapeutique étroite (dosage sanguin) Elimination urinaire (Attention IR et sujet âgé) Risque de surdosage (tr conduction cardiaque, tr vision, risque décès ++) Surdosage favorisé par IR, hyperca, hypok De moins en moins utilisés

Autres Adénosine triphosphate (STRIADYNE ) Référence pour interruption tachycardies supra-ventriculaires Utilisation : voie IV, en milieu hospitalier, sous surveillance en continu du rythme cardiaque, avec moyens de réanimation à disposition Atropine Troubles du rythme liés à hypertonie vagale

VII. Règles de prescription

Règles de prescription Traitement facteurs favorisant arythmies Hypokaliémie +++ Hypomagnésémie Insuffisance cardiaque, ischémie myocardique Tricycliques, neuroleptiques, sympathomimétiques, antiarythmiques Trouble rythme prouvé : ECG ou Holter (surveillance du rythme en continu) Risque trouble rythme > risque du ttt

Règles de prescription Initiation milieu spécialisé, posologie réduite, surveillance étroite Monothérapie = règle bithérapie à envisager qu après avis spécialisé ne pas associer 2 anti-arythmiques de même classe ne pas associer classe Ia et classe Ic Adaptation posologie ECG, Holter dosages plasmatiques : insuffisance rénale ou hépatique sévères

Règles de prescription Injection I.V. risque surdosage contrôle ECG, en milieu hospitalier Risques d interaction Diurétique hypokaliémiant : favorise arythmie Autres antiarythmiques

VIII. Niveau de preuve - Recommandations

Niveau de preuve - Reco ESC Classes de recommandations Classe I Classe II A B C Classe IIa Classe IIb Classe III Preuve et/ou accord général sur le fait qu un traitement ou une procédure sont bénéfiques, utiles, efficaces Preuve d un conflit et/ou une divergence d opinions sur l utilité/efficacité du traitement ou de la procédure Le poids de la preuve/opinion est en faveur de l utilité/efficacité L utilité/efficacité est moins bien établie par la preuve/opinion Preuve ou accord général sur le fait que le traitement ou la procédure en question n est pas utile/efficace, et peut être nuisible dans certains cas Niveau de preuve Données issues de plusieurs essais cliniques randomisés ou de méta-analyse Données issues d un seul essai clinique randomisé ou de nombreux essais non randomisés Consensus d opinion d experts et/ou petites études, études rétrospectives, registres

http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/pages/atrial-fibrillation.aspx Niveau de preuve - Reco ESC Algorithme de choix de l anti-arythmique à prescrire dans la FA Cardiopathie sous jacente minime ou absente Cardiopathie significative sous jacente I A HTA Maladie coronaire Insuffisance cardiaque Sans hypertrophie ventriculaire G Avec hypertrophie ventriculaire G sotalol dronédarone flécaïnide propafénone sotalol dronédarone dronédarone I B amiodarone

http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/pages/atrial-fibrillation.aspx Niveau de preuve - Reco ESC Algorithme de choix de l anti-arythmique à prescrire dans la FA Cardiopathie sous jacente minime ou absente FA d origine adrénergique I C Betabloquant sotalol Indéterminé I A dronédarone flécaïnide propafénone sotalol FA d origine vagal IIb B disopyramide dronédarone amiodarone

IX. Conclusion

Conclusion Indications limitées Mise en route traitement milieu spécialisé Index thérapeutique étroit Surveillance Cardio Suivi thérapeutique pharmacologique Effets indésirables nombreux et potentiellement graves voire mortels Aucun anti-arythmique ne réduit morbidité ou mortalité de cause cardiovasculaire, à l exception des bêtabloquants dans post-infarctus

Les médicaments de l insuffisance coronaire Julien Bezin Service de pharmacologie médicale Université de Bordeaux

I. Généralités

Rappels physiopathologiques Insuffisance coronaire caractérisée par déséquilibre entre les besoins myocardiques et l apport en oxygène Lorsque les besoins myocardiques en oxygène excèdent l apport en oxygène, un épisode ischémique en résulte Les traitements existant visent soit à diminuer la consommation, soit à augmenter l apport, soit les deux Plusieurs présentations cliniques Angor stable SCA ST- (angor instable + infarctus ST-) SCA ST+ (IDM ST+)

Rappels physiopathologiques http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/23/2999.full.pdf

Classes pharmacologiques Les agents anti-ischémiques Dérivés nitrés Bétabloquants Inhibiteurs calciques Autres anti-ischémiques Les antiagrégants plaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques Les médicaments de prévention secondaire Bêtabloquants, inhibiteurs calciques Antiagrégants plaquettaire, Statines ou autres hypolipémiants, Inhibiteur de l enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs à l angiotensine II Antagoniste de l aldostérone

II. Les agents anti-ischémiques II.1 Les dérivés nitrés

Mécanisme d action Stimulent la formation de GMP cyclique relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires

Mécanisme d action Vasodilatation veineuse diminution du retour veineux cardiaque : donc de la précharge cardiaque Vasodilatation coronaire + diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques particulièrement vulnérables à l'ischémie Antispastique au niveau coronaire Vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose réduction des résistances vasculaires périphériques : donc de la postcharge cardiaque

Mécanisme d action Au total Diminution des besoins en oxygène du myocarde par diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré et postcharge Augmentation des apports en oxygène par vasodilatation coronaire et redistribution

Principaux médicaments Dérivés nitrés d'action immédiate isosorbide dinitrate ISOCARD sublingual trinitrine NATISPRAY Dérivés nitrés d'action prolongée isosorbide dinitrate LANGORAN, RISORDAN isosorbide mononitrate MONICOR trinitrine DISCOTRINE, NITRIDERM, TRINIPATCH PO patch

Indications Dérivés nitrés d action immédiate Traitement curatif de la crise d angor Traitement préventif à très court terme de la crise d'angor Dérivés nitrés d action prolongée Traitement préventif de la crise d'angor Traitement de l insuffisance cardiaque gauche en association avec d autres médicaments

Contre-indications / Interaction Contre-indications Etat de choc, hypotension sévère Cardiomyopathie obstructive Infarctus du myocarde de siège inferieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë Hypertension intracrânienne Interaction médicamenteuse CI absolue : phosphodiestérase de type 5 (sildénafil) : effet synergique

Effets indésirables Céphalées dose-dépendantes Hypotension artérielle, parfois orthostatique (sujet âgé +++) Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur Troubles digestifs (nausées, vomissements) Rares sensations de brûlure sur la zone de pulvérisation pour les dérivés nitrés d action immédiate

II. Les agents anti-ischémiques II.2 Les autres anti-ischémiques

Ivabradine PROCORALAN Mécanisme d action Inhibiteur du courant pacemaker IF réduction de la fréquence cardiaque sans effet sur le contractilité myocardique Indication angor stable chronique en rythme sinusal normal insuffisance cardiaque chronique (NYHA II à IV) avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque 75 bpm en association avec les bêtabloquants ou si CI/EI aux bêtabloquants ou inhibiteurs calciques

Ivabradine PROCORALAN Contre-indications Cardiaques +++ Fréquence cardiaque de repos < 60 bpm Choc cardiogénique IDM Hypotension sévère (< 90/50 mmhg) Insuffisance hépatique sévère. Maladie du sinus («sick sinus syndrome»). Bloc sino-auriculaire. Insuffisance cardiaque instable ou aiguë. Patient pacemaker-dépendant Angor instable. Bloc auriculoventriculaire du 3e degré (BAV III)

Ivabradine PROCORALAN Effets indésirables Cardiaques +++ Fibrillation auriculaire Hypertension artérielle Bradycardie Allongement de l intervalle QT Visuels : phosphènes Interactions médicamenteuses CI absolue : inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de la protéase ) Déconseillée : médicaments allongeant le QT (sotalol amiodarone, erythromycine, )

Nicorandil ADANCOR, IKOREL Mécanisme d action : Vasodilatateur activation des canaux potassiques vasodilatation artérielle réduction de la postcharge ventriculaire augmentation du taux de GMP cyclique intracellulaire vasodilatation veineuse diminution de la précharge ventriculaire Indication Traitement prophylactique de la crise d'angor d'effort (monothérapie ou association à d'autres antiangineux)

Nicorandil ADANCOR, IKOREL Contre-indications Choc cardiogénique. Hypotension et insuffisance ventriculaire gauche Interaction médicamenteuse CI absolue : inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Effets indésirables céphalées (début de traitement +++ : augmentation progressive des doses), vertiges vasodilatation cutanée avec flush, hypotension ulcération cutanées et des muqueuses (localisation multiples et délai de survenue tardif) arrêt définitif

Molsidomine CORVASAL Mécanisme d action : vasodilatateur Idem dérivés nitrés : augmentation du taux de GMP cyclique Indication Prévention de la crise angineuse Contre-indication Hypotension, état de choc Interaction médicamenteuse Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Effets indésirables Céphalées, hypotension

III. Niveau de preuve - Recommandations

Angor stable Crise : dérivés nitrés d action rapide (C) Traitement initial Antiagrégant plaquettaire : aspirine (A) ou clopidogrel (B) + bêtabloquant (A) ou inhibiteurs calciques ou ivabradine + statine ± dérivés nitrés d action prolongée (si symptômes persistent) Règles hygiéno-diététiques suppression du tabac, régime alimentaire type méditerranéen, perte de poids, exercice physique régulier,

SCA ST- Traitement initial anticoagulation par héparine (NF ou HBPM) ou fondaparinux ou bivalirudine, + aspirine associé à autre antiagrégant plaquettaire (clopidogrel ou prasugrel ou ticagrélor) + bêtabloquant (± inhibiteur calcique) + statine ± dérivés nitrés

SCA ST- Prévention secondaire à vie bithérapie antiplaquettaire pendant la 1 ère année puis monothérapie + bêtabloquant (± antagoniste calcique) + statine (objectif : LDLc < 0,7g/l) + IEC (ou ARAII) En plus des règles hygiéno-diététiques

SCA ST+ Traitement initial Aspirine (A) + autre antiagrégant plaquettaire (clopidogrel ou prasugrel, (B)), + héparine NF ou HBPM ou fondaparinux ou bivalirudine (durée < 48 heures), + bêtabloquant (A) + statine + IEC (A) Puis reperfusion coronaire (angioplastie ou fibrinolyse)

SCA ST+ Prévention secondaire à vie (A) bithérapie antiplaquettaire pendant la 1 ère année puis monothérapie + bêtabloquant (± antagoniste calcique) + statine + IEC (ou ARAII) + antagoniste de l aldostérone (si FEVG < 40%) En plus des règles hygiéno-diététiques