Faut-il traiter les dyslipidémies des dialysés? Bruno MOULIN Service de Néphrologie et Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg CUEN DIALYSE GRESSY 11-1313 Juin 2017 Observation de Mr B Homme de 55 ans Tabagique Diabétique T2 depuis 15 ans Prise en charge en hémodialyse en Décembre 2012 Atorvastatine 40 mg/j Rétinopathie diabétique Poids = 90 kg (IMC = 32 kg/m 2 ) Bilan lipidique: Cholestérol Total = 1,9g/L LDL = 1,1g/L Triglycérides =2g/L HDL C= 0,41g/L HbA 1C = 8,3% BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 2 1
Q1 - Profil lipidique de l hémodialysé 1. Hypercholestérolémie isolée (TG Normaux) 2. Hypercholestérolémie + Hypertriglycéridémie 3. Hypertriglycéridémie modérée et cholestérol «normal» 4. Hypertriglycéridémie sévère 5. HDL-C élevé BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 3 Q1 - Profil lipidique de l hémodialysé 1. Hypercholestérolémie isolée (TG Normaux) 2. Hypercholestérolémie + Hypertriglycéridémie 3. Hypertriglycéridémie modérée et cholestérol «normal» 4. Hypertriglycéridémie sévère 5. HDL-C élevé BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 4 2
Altérations du Métabolisme des Lipides au cours des Néphropathies (Landray AJKD 2001) Cholestérol TG HDL N Protéinuriques IRCT/Dialysé Diabète Transplanté BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 5 Q2 le risque cardio-vasculaire de ce patient A. Est très élevé B. Majoré par la dyslipidémie C. Peut être amélioré par un traitement par statines D. Peut être amélioré par un traitement par fibrates BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 6 3
Q2 le risque cardio-vasculaire de ce patient A. Est très élevé B. Majoré par la dyslipidémie???? C. Peut être amélioré par un traitement par statines? D. Peut être amélioré par un traitement par fibrates - NON BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 7 Statines : quel est le problème? 8 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 4
Relation entre la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C 50% Evènements vasculaires majeurs Réduction des évènements 40% 30% 20% 17% 10% LDL-C 0,40 g/l Risque 20 % 0% -10% 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL-C mmol/l Lancet 2005; 366: 1267-78 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 9 Statines : quel est le débat? Polymédications des dialysés (interférences pharmacologiques) Effets secondaires: Sympto mes mineurs : douleurs ou sensibilité musculaire, fatigue musculaire, crampes, associées ou non a une augmentation modérée des CPK (< 5 fois la norme N) Symptômes majeurs : Rhabdomyolyse Situations à risque : insuffisance rénale, hypothyroïdie Bénéfice sur la mortalité et ECV majeurs?? En France : 7 Millions (+1M/an) traités par statines (1,5Mrd ) -> 600 K (générique) Budzisz, Renal Failure 2017 Coût dialyse : 4 000 000 (pour 38 000 D) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 10 5
Le patient insuffisant rénal : un malade à très haut risque cardio-vasculaire 11 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 Un risque de décès et d évènements CV qui augmente «brutalement» avec la sévérité de l insuffisance rénale Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) 36.60 x18 x10 Estimated GFR CV event Adjusted hazard ratio x3 11.29 21.80 60 ml/min/1.73 m 2 1.0 Stade III 1.4-2.0 (1.4-2.1) Stade IV 2.8 (2.6-2.9) Stade V 3.4 (3.1-3.8) 2.11 3.65 Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs AS Go et al., N Engl J Med 2004 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 12 6
Les patients en IRC ont un risque de décéder supérieur à celui de progresser vers l IRT % of patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5-Year Mortality Rate 14.9% 16.2% 10.3% 6.6% 27.8% 64.2% 63.3% 74.8% 19.9% 1.0% 1.2% 45.7% 19.5% 24.3% 10.2% Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Disenrolled Event free ESRD Death RRT = renal replacement therapy D Keith et al., J Am Soc Nephrol 2002 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 13 Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l insuffisant rénal FRCV «traditionnels» Age Sexe masculin HTA Hyperlipidémie Diabète Tabac Obésité Facteurs de RCV additionnels Hyperhomocystéinémie LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant Dysfonction endothéliale Protéinurie Anémie, activité physique diminuée Surcharge volémique, HVG Etat inflammatoire chronique Produit PxCa Insulinorésistance Rigidité artérielle BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 14 7
La maladie cardio-vasculaire est différente chez le dialysé Causes de mortalité différentes (9% seulement liés à une cardiopathie ischémique) Maladie coronaire "différente" BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 15 L impact du cholestérol sur le risque CV de l insuffisant rénal : pas si clair Association entre LDL-C et survenue d IDM Alberta, Ca 836 000 pts egfr =15 ml/min/1.73m 2 egfr =30 ml/min/1.73m 2 Hazard ratio egfr =45mL/min/1.73m 2 egfr =60mL/min/1.73m 2 egfr =90mL/min/1.73m 2 Tonelli, JASN 2013 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 16 8
Rôle de l'inflammation (Liu, JAMA 2004) 823 patients débutant la dialyse Classés en fonction de: Etat nutritionnel: Albumine > ou < 36g/L Etat inflammatoire : CRP < ou 10mg/L et/ou IL6>3,09pg/mL Absence de dénutrition ou d inflammation (n=189) Suivi médian: 2,4 ans 324 DCD (159 CVD DC) 153 transplantations rénales BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 17 Statines: des résultats plutôt décevants chez le dialysé 4D - Atorva (2005) AURORA - Rosuva (2009) IRCT(D) SHARP - Simva (2011) IRC & D ALERT Fluva (2003) TR BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 18 9
4D Trial : absence de bénéfice évident d une statine dans une population de dialysés diabétiques Population: 1255 hémodialysés DT2 Traitement : Atorvastatine 20 mg vs PBO Baseline LDL-C = 1,2 g/l Prévention secondaire= 40% Suivi : 4 ans LDL-C= - 0,4g/L (1mmol/L) Critère principal composite sur: IDM non fatal ou décès cardiaque AVC fatal ou non fatal RR : 0,92 (95% CI 0,77 à 1,10); p =0,37 Wanner, NEJM 2005; 353: 238-242 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 19 AURORA: absence de bénéfice évident d une statine dans une population de dialysés Diabétiques et Non-diabétiques Population : 2276 HD (DT2 =24%) Traitement : Rosuvastatine 10 mg/j vs PBO Baseline LDL-C = 1g/L Prévention secondaire= 40% Suivi : 3,2 ans réduction LDL= -43% Critère principal composite sur: IDM non fatal ou décès cardiaque AVC fatal ou non fatal RR : 0,96 ; p =0,59 Fellstrom BC et al. N Engl J Med 2009;360:1395-1407 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 20 10
Après la publication de ces 2 études Le % d insuffisants rénaux dialysés traités par Statines augmente (59,7% à 67,6%)! Lam KI 2009 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 21 Etude SHARP : Méthodologie de l étude Baigent, Landray, ASN 2010 Randomisés (9 438) Ezétimibe/Simvastati ne (4 193) Simvastatine (1 054) non re-randomisés (168) Placebo (4 191) Ezétimibe/Simvastatine (4 650) Randomisés (886) Suivi médian 4,9 années Placebo (4 620) 22 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 11
Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation Patients dialysés n = 3 056 Patients non dialysés n = 6 382 DFG (ml/mn/1,73m²): moy(sd) : 27 (13) < 15 1237 (20%) 15 29 2628 (43%) 30 59 2197 (36%) 60 89 67 (1%) 90 21 (0%) données manquantes 232 Albuminurie normale 1124 (20%) microalbuminurie 2125 (37%) macroalbuminurie 2432 (43%) données manquantes 701 Am HeartJ 2010, 160: 785-94 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 23 SHARP : événements athérosclérotiques majeurs Proportion de patients présentant un événement (%) 25 20 15 10 5 Objectif principal Evénements athérosclérotiquesmajeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Rapport de risque 0,83 (0,74 0,94) Log-rank2 P= 0,0022 0 0 1 2 3 4 5 Baigent et al, Lancet 2011 Suivi (années) Placebo Ezé. /simv. BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 24 12
Relation entre la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C 50% Evènements vasculaires majeurs 40% Réduction des évènements 30% 20% 17% 10% SHARP SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 % 0% -10% 0,83 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL-C mmol/l Lancet 2005; 366: 1267-78 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 25 SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation Ezé. /simv. (n = 4650) Placebo (n = 4620) RRet IC à 95 % Non dialysés (n = 6247) 296 (9,5%) 373 (11,9%) Dialysés (n = 3023) 230 (15,0%) 246 (16,5%) Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) Absence d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur diminution de 16,5 % SE 5,4 (p= 0,0022) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 26 13
Que disent les méta-analyses? Upadhyay, All-cause mortality Ann Int Med 2012 NDD-CKD.83 (0.70-0.98); moderate Dialysis 0.96 (0.90-1.02); moderate Transplantation NA Cardiovascular mortality NDD-CKD 1.00 (0.25-3.95); high Dialysis 1.00 (0.87-1.14); high Transplantation NA Major cardiac event NDD-CKD 0.77 (0.71-0.83); moderate Dialysis 0.96 (0.80-1.15); moderate Transplantation NA Myocardial infarction NDD-CKD 0.74 (0.65-0.83); moderate Dialysis 0.72 (0.56-0.92); moderate Transplantation NA Stroke NDD-CKD 0.72 (0.48-1.07); very low Dialysis 1.47 (1.09-2.00); very low Transplantation NA Palmer, Ann Int Med 2012 0.81 (0.74-0.88); moderate-high 0.96 (0.88-1.04); moderate-high 1.05 (0.84-1.31); low 0.78 (0.68-0.89); moderate-high 0.94 (0.82-1.07); moderate-high 0.68 (0.45-1.02); low 0.76 (0.73-0.80); moderate-high 0.95 (0.87-1.03); moderate-high 0.84 (0.66-1.06); low 0.55 (0.42-0.72); NA 0.87 (0.71-1.07); NA 0.70 (0.48-1.01); NA 0.61 (0.38-0.98); NA 1.30 (0.79-2.11); NA 1.18 (0.62-2.24); NA BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 27 Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and metaanalysis Hou et al Eur Heart J 2013 online BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 28 14
Les dernières news 4 D, 11 ans plus tard pas de changement sur le critère principal 50 % des patients traités par Statines dans les 2 groupes Cardiac death, MI, Stroke Krane et al Kidney Int 2017 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 29 Les dernières news 4 D, 11 ans plus tard le bon côté (critères secondaires) No difference : Cerebrovascular events, fatal stroke, fatal cancer, non-vascular, or all-cause death. No rhabdomyolysis was reported. Cardiac death (e.g., sudden death, fatal myocardial infarction, death due to congestive heart failure, death after an intervention due to coronary heart disease, and other deaths due to coronary heart disease) Krane et al Kidney Int 2017 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 30 15
Que disent les KDIGO 2013 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 31 FAUT-IL DOSER les LIPIDES SYSTEMATIQUEMENT? GRADE 1C NON GRADÉ Adultes avec une MRC nouvellement identifiée (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale), nous recommandons une évaluation du profil lipidique (cholestérol total, LDL cholestérol, HDL cholestérol, triglycérides) Adultes avec une MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale), le dosage des lipides n est pas requis pour la majorité des patients durant le suivi. Le doser à l initiation puis STOP! (KDIGO 2013) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 32 16
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE : DIALYSES et TRANSPLANTES GRADE 2A 2C 2A Chez les dialysés adultes, ne pas débuter un traitement par Statines ou une combinaison Statine/ezetimibe Chez les patients déjà traités par statines ou une combinaison Statine/ezetimibe au démarrage de la dialyse, poursuivre ces agents Chez les transplantés de rein adultes, traiter par statines 4D - AURORA SHARP 2141 pts (34%) from non-dialysis status to dialysis ALERT BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 33 TRIGLYCERIDES GRADE 2D 2D Adultes avec MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale) et hypertriglycéridémie, nous suggérons que des modifications du style de vie soient proposées. Enfants avec MRC (incluant ceux traités par dialyse chronique ou transplantation rénale) et hypertriglycéridémie, nous suggérons que des modifications du style de vie soient proposées. BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 34 17
Approche de l utilisation des statines chez le patient MRC KDIGO 2013 STATINES PAS de STATINES TOUS LES STADES de MRC 1-5, Age 50 ans MRC stade 1-5 Age < 50ans TOUS LES TRANSPLANTÉS de REIN MALADIE VASCULAIRE AVERÉE DIABETE RISQUE CV >10% À 10ANS HD/DP BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 35 Doses recommandées de Statines (KDIGO 2013) Titrer progressivement vers les posologies élevées BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 36 18
Du nouveau les statines favorisent les calcifications coronaires? BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 38 19
BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 40 20
Un nouveau débat : les statines favorisent les calcifications vasculaires Plaque athéromateuse instable = fine couche fibreuse et «noyau» lipidique Stabilisée par Statines : calcifications remplace CT Statines inhibent prénylation des protéines (VK2) Vitamine K2 inhibe calcifications vasculaires (via matrix-gla protein) Chez l insuffisant rénal = augmentation des plaques calcifiées et calcifications valvulaires = HVG, IC, Tr du R, Chen, Eur J Clin Invest 2017; De Vriese JASN 2017 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 41 Conclusions Statines non recommandées chez la plupart des patients dialysés prévalents, Patients peuvent souhaiter choisir d être traités par statines s ils «font le pari» d une réduction du risque cardiovasculaire relativement faible et incertaine En faveur du traitement : LDL-C élevé (bénéfice incertain), IDM récent ou espérance de vie élevée Contre le traitement : sévère comorbidité ou polymédication BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 42 21
C est fini! Merci BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 43 SHARP : principaux objectifs Objectif principal Evénements athérosclérotiquesmajeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Objectifs secondaires Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs Principal objectif au niveau rénal Insuffisance rénale terminale(dialyse ou greffe) Baigent et al, Lancet 2011 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 44 22
Relation entre la réduction du LDL-C et la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs (STATINES) 14 RCT 90 000 pts 50% Evènements vasculaires majeurs Réduction des évènements (5ans) 40% 30% 20% 10% 0% -10% mmol/l 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL-C (1 an) LDL-C 0,40 g/l Risque 20 % Baigent, CTT, Lancet 2005; 366: 1267-78 BM-Lipides-CUEN-Dialyse- Juin 2017 45 SHARP : résultats au niveau rénal (= progression IRC) Evénement Ezé. /simv. (n = 3117) Placebo (n = 3130) RRet IC à 95 % Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x créatinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur Baigent et al, Lancet 2011 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 46 23
Les dernières news 4 D, 11 ans plus tard Cumulative incidence of cardiac death (e.g., sudden death, fatal myocardial infarction, death due to congestive heart failure, death after an intervention due to coronary heart disease, and other deaths due to coronary heart disease Cumulative incidences of all cardiac events combined (cardiac death, myocardial infarction, and coronary revascularization) Krane et al Kidney Int 2017 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 47 Faut-il doser le cholestérol? Patient Déjà traité par statine? Doser le cholestérol? Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 OUI NON (déjà sous statine) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 NON NON (Statine recommandée) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Et R A/C = 1g/g Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Fumeur, diabétique, HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 35 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA NON NON OUI NON NON NON (Statine recommandée) NON (Statine recommandée) NON (reçoit déjà une statine) OUI (le risque d E CV à 10 ans varie de 5 à 20% en fct du niveau de LDL NON (le risque d E CV à 10 ans est <10% qq soit le niveau de LDL) Ann Intern Med. 2014;160(3):182-189. doi:10.7326/m13-2453 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 48 24
Chez le dialysé Le doser à l initiation puis STOP! (KDIGO 2013) BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 49 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE : STATINES POUR TOUS? GRADE 1A Adultes 50 ans avec DFGe <60 ml/ min/1.73 m 2 mais non traité par dialyse ou transplantation rénale (DFG catégories G3a G5), nous recommandons un traitement par statine ou statine/ezetimibe. 1B Adultes 50 ans avec MRC et DFGe 60 ml/min/1.73 m 2 (DFG catégories G1 G2), nous recommandons un traitement par statine. 2A Adultes 18 49 ans avec MRC mais non traité par dialyse ou transplantation rénale, nous suggérons traitement par statine chez les patients avec un ou plusieurs des FR suivants : Maladie coronarienne avérée (IDM ou revascularisation coronaire) Diabète ATCD d AVC ischémique Estimation d une risque de décès coronaire ou d IDM non fatal 10% à 10 ans Knowledge of LDL cholesterol isnot required to gauge average coronaryriskin this population REFERENCE SHARP, Post-hoc Analysis of RCT of subgroups of patients with CKD at baseline 50 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 25
Statine seule ou Statine + Ezitimibe? BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 51 Les KDIGO : Recommandations pour la prise en charge pratique des dyslipidémies chez l insuffisant rénal 13 recommandations Evaluer chez tous Pas de cibles (pour mémoire 1g/L voire 0,7g/L en prévention secondaire dans les recos ESH) Traiter pour beaucoup Mesurer chez très peu BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 52 26
En pratique faut-il doser le cholestérol et pour conclure Patient Déjà traité par statine? Doser le cholestérol? Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 OUI NON (déjà sous statine) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 NON NON (Statine recommandée) Homme 55 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Et R A/C = 1g/g Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Fumeur, diabétique, HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 45 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA Homme 35 ans, DFG 35 ml/min/1.73m 2 Non Fumeur, Non diabétique, pas d HTA NON NON OUI NON NON NON (Statine recommandée) NON (Statine recommandée) NON (reçoit déjà une statine) OUI (le risque d E CV à 10 ans varie de 5 à 20% en fct du niveau de LDL NON (le risque d E CV à 10 ans est <10% qq soit le niveau de LDL) Ann Intern Med. 2014;160(3):182-189. doi:10.7326/m13-2453 BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 53 Merci de votre attention BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 54 27
KDIGO 2013 (en attente) Recommandations concernant le traitement hypolipémiant chez l adulte dialysé Chez l adulte au stade 5D, nous suggérons de ne pas initier un traitement par statine ou statine/ezetimibe (2A) Chez les patients déjà traités par statine ou statine/ezetimibe au moment de la prise en charge en dialyse, nous suggérons de poursuivre ces molécules (2C) Conclusions (personnelles) beaucoup de patient vont être traités par statines Attention aux sujets âgés qui n en ont pas besoin Cibles? BM-Lipides-CUEN-Dialyse-Juin 2017 55 28