Place des interférons dans le traitement de l hépatite chronique B

Place des interférons dans le traitement de l hépatite chronique B Interest of interferons in the treatment of chronic hepatitis B IP T. Asselah, P. Marcellin* Points forts La probabilité de réponse aux interférons au cours de l hépatite chronique B est plus élevée en cas de maladie active (ALAT ou score d activité histologique élevés) avec charge virale relativement faible, ce qui correspond à la phase de réaction immune de la maladie. Le génotype A répondrait mieux que le D et le B, mieux que le C. Le taux de réponse prolongée est estimé entre 2 et 4 % après interféron standard pour des traitements prolongés d au moins un an. L interféron pégylé (PEG-IFN) a une efficacité supérieure à l interféron standard dans les hépatites chroniques B AgHBe positif ou négatif pour des effets secondaires comparables. Sous interféron, la réponse virologique et la séroconversion HBe (pour les hépatites chroniques B AgHBe positif ) sont stables 48 semaines après la fin du traitement. Mots-clés : Virus de l hépatite B Interféron Pégylation Traitement Réponse virale. Keywords: Hepatitis B virus Interferon Pegylation Treatment Viral response. L interféron pégylé est plus efficace, mais donne les mêmes problèmes de tolérance. La lamivudine et l adéfovir ont une bonne tolérance mais nécessitent une administration prolongée. Cependant, l efficacité de la lamivudine est limitée par la fréquence de l apparition de VHB mutants résistants alors que l adéfovir est associé à une incidence de résistance beaucoup plus faible. Cette mise au point résumera la place des interférons dans le traitement de l hépatite B. Les interférons ont deux mécanismes d action : un effet antiviral et un effet immunomodulateur. La stratégie proposée au moyen d interférons est, avec un traitement de durée limitée, d obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement (figure 1). Réplication (ADN-VHB) Activité (ALAT, histologie) Interféron Réponse soutenue Figure 1. Un traitement de durée limitée permettant d obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement, voilà la stratégie proposée avec l interféron, qui a deux mécanismes d action : un effet antiviral et un effet immunomodulateur. par le virus de l hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique avec environ 35 millions de porteurs chroniques de ce virus dans le monde L infection (1, 2). L hépatite B est la principale cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde. Quatre médicaments disposent actuellement de l autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de l hépatite chronique B : l interféron, l interféron pégylé, la lamivudine et l adéfovir (3). L entécavir devrait obtenir l AMM prochainement. Ces quatre médicaments ont des avantages et des inconvénients. L interféron est efficace chez une minorité de patients, et est associé à de nombreux effets secondaires qui limitent sa tolérance. * Service d hépatologie, Inserm CRB3, université Paris-VII, hôpital Beaujon, Clichy. Facteurs prédictifs de réponse aux Interférons Les chances de réponse sont meilleures dans la phase de réaction immunitaire au cours de laquelle la diminution de la réplication virale peut favoriser la clairance des hépatocytes infectés grâce à une réponse immunitaire efficace. Ainsi, la probabilité de réponse est plus élevée en cas de maladie active (transaminases élevées supérieures à trois fois la normale, score d activité histologique élevé supérieur ou égal à 2) avec une charge virale relativement faible (< 1 7 copies/ml). Au contraire, la probabilité de réponse est plus faible en cas de maladie peu active (transaminases inférieures à trois fois la normale, score d activité histologique faible inférieur à 2) avec une charge virale relativement forte (> 1 7 copies/ml). En général, en dehors d une maladie sévère, il est utile d observer une période de surveillance de 6 à 12 mois pour apprécier l évolution de la maladie afin de 196 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n 4 - septembre 26

choisir le moment favorable (maladie active) pour commencer le traitement, ou de surseoir au traitement si l évolution apparaît spontanément favorable. Le génotype pourrait être un facteur prédictif de réponse au traitement par l IFN standard ou au traitement par le PEG-IFN (4, 5). Le génotype B semble être associé à un taux de réponse supérieur au génotype C et le génotype A à un taux de réponse supérieur au génotype D. Des études sont nécessaires afin de déterminer la valeur prédictive propre du génotype en tenant compte des facteurs confondants (origine géographique, forme d hépatite chronique B AgHBe négatif ou AgHBe positif, source d infection, âge au moment de l infection, durée de l infection, etc.). La réponse virologique précoce évaluée au cours des premiers mois de traitement pourrait, comme dans l hépatite C, se révéler un bon facteur prédictif de réponse. Cependant, ce critère virologique (importance de la diminution de la charge virale et moment optimal de sa détermination) devra être précisé par les études en cours. interférons standard Les IFN sont des cytokines endogènes sécrétées par l organisme en réponse à de nombreux stimuli, en particulier les infections virales, dont l activité antivirale est à l origine de leur découverte. Il en existe environ treize sous-types doués de nombreuses activités biologiques dont l inhibition de la réplication virale, l inhibition de la multiplication cellulaire, l induction de l apoptose, ainsi que la modulation de la différenciation et de la réponse immunitaire. Dans l hépatite chronique AgHBe positif, l IFN entraîne un taux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe, 24 semaines après l arrêt du traitement) de l ordre de 2 à 4 % en fonction des caractéristiques du patient (6) [figure 2]. Elle est très rarement de 4 % (observée dans les études anciennes) et elle est de moins de 2 % dans les groupes contrôles des 5 4 3 2 1 Placebo 37** 17 ADN-VHB indétectable Interféron 33** 12 Perte de l'aghbe *p <,1 vs placebo **p <,1 vs placebo 8* 2 Perte de l'aghbs Figure 2. Méta-analyses de l interféron dans l hépatite chronique B AgHBe+ (d après 6). Dans cette méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant l interféron en monothérapie à un placebo, avec un total de 837 patients atteints d hépatite chronique B AgHBe+ (publications de 1966 à 1992), le bénéfice de l interféron était démontré en termes de diminution de l ADN du VHB sérique en dessous du seuil de détectabilité (37 % versus 17 %), de perte de l AgHBe (33 % versus 12 %) et de perte de l AgHBs (8 % versus 2 %). études récentes. Les patients avec une activité importante et une réplication virale faible ont une probabilité de réponse prolongée aux environs de 4 %, alors qu elle est inférieure ou égale à 2 % pour les autres. Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, les taux de réponse prolongée sont équivalents (de l ordre de 2 à 4 %), mais le seul facteur prédictif de réponse connu est la durée de traitement, avec un taux de réponse de l ordre de 2 % pour une durée d une année et de l ordre de 4 % pour une durée de deux années (3). Le schéma thérapeutique recommandé par la conférence de consensus européenne (résultant des essais contrôlés) est de 5 millions d unités une fois par jour ou de 1 millions d unités trois fois par semaine, en sous-cutanée, pour une durée de 24 semaines (hépatite chronique AgHBe positif) ou 48 semaines (hépatite chronique AgHBe négatif). Cependant, des schémas thérapeutiques différents (par exemple, 5 ou 6 millions d unités trois fois par semaine) permettent d avoir une meilleure tolérance avec une efficacité qui pourrait être voisine. Surtout, la meilleure tolérance peut permettre de poursuivre le traitement pendant une plus longue durée, ce qui est particulièrement important dans l hépatite chronique AgHBe négatif. Chez les malades atteints d hépatite chronique AgHBe positif, en cas de bonne réponse (diminution de l ADN du VHB en dessous de 1 5 copies/ml) on doit poursuivre le traitement jusqu à la séroconversion HBe complète (négativation de l AgHBe et apparition de l anticorps anti-hbe). Il est prudent de poursuivre le traitement 2 à 3 mois après cette séroconversion afin de limiter le risque de réactivation. Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généralement peu graves et réversibles à l arrêt du traitement. Le syndrome pseudogrippal (fièvre, arthralgies, céphalées, frissons), le plus fréquent, est habituellement modéré et bien contrôlé par le paracétamol. Les autres effets secondaires possibles sont une asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l humeur avec une irritabilité qui peut entraîner des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de concentration, une sécheresse cutanée. Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être anticipés. Les troubles psychiatriques (une dépression peut survenir dans environ 1 % des cas) doivent être dépistés et traités, car des conséquences graves peuvent en résulter (tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexistante peuvent également survenir. De même, des dysthyroïdies (hypo- ou hyperthyroïdie) ont été décrites. La grossesse est contre-indiquée pendant un traitement par IFN. interférons pégylés Le PEG-IFN est constitué d IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG), diminuant ainsi la clairance rénale de l IFN, aboutissant à une augmentation importante de sa demi-vie. Cela permet d obtenir une concentration plasmatique d IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine. Dans l hépatite chronique AgHBe positif, une première étude chez des malades asiatiques a montré une supériorité de le PEG-IFNα-2a La Lettre de l Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n 4 - septembre 26 197

par rapport à l IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) [7] (figure 3). On retrouve, dans cette étude, les mêmes facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement que pour l IFN standard, à savoir une activité importante et une réplication virale faible. Le bénéfice de le PEG-IFNα-2a était aussi observé chez les patients avec des facteurs prédictifs de mauvaise réponse. Dans cette étude, les résultats étaient équivalents pour les posologies de 9 et 18 μg par semaine, et la dose la plus élevée (27 μg par semaine) n améliorait pas la réponse. La posologie de 18 μg par semaine a cependant été décidée pour les études ultérieures. L efficacité de le PEG-IFNα-2a (à la dose de 18 μg par semaine) a été confirmée récemment dans une large étude contrôlée qui a inclus plus de 8 malades avec un taux de séroconversion HBe de 33 % 6 mois après un traitement d une année (8) [figure 4]. Le PEG-IFNα-2b a aussi confirmé son efficacité avec 6 mois après la fin du traitement, une normalisation des transaminases chez 34 %, une réponse virologique partielle (définie par un ADN viral inférieur à 2 copies/ml) chez 27 %, une réponse virologique complète (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 4 copies/ml) chez 7 %, une négativation de l AgHBe chez 36 % et une négativation de l AgHBs chez 7 % des malades (5). Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades a montré l efficacité de le PEG-IFNα-2a avec la même posologie de 18 μg par semaine en monothérapie durant 48 semaines. Les résultats, 24 semaines après la fin du traitement, étaient de 59 % en termes de normalisation des transaminases, de 43 % en termes de réponse virologique (définie par un ADN viral inférieur à 2 copies/ml), et de 5 % en termes de négativation de l AgHBs (9) [figures 5A, 5B, 5C]. Les résultats demeurent satisfaisants 48 semaines après la fin du traitement. Séroconversion HBe (%) 5 4 3 2 1 32 p <,1 p =,23 27 PEG-IFNα-2a (n = 177) PEG-IFNα-2a + lamivudine (n = 179) Lamivudine (n = 181) Figure 4. Interféron pégylé α-2a dans l hépatite chronique B AgHBe+ (d après 8). L efficacité de le PEG-IFNα-2a (à la dose de 18 μg par semaine) a été confirmé récemment dans une large étude contrôlée qui a inclus plus de 8 malades avec un taux de séroconversion HBe de 33 %, 6 mois après un traitement d une année. La tolérance de le PEG-IFN en monothérapie est globalement comparable à celle de l IFN standard. Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents. Il est même intéressant de noter que la fréquence du syndrome dépressif observée avec le PEG-IFN dans l hépatite chronique B est inférieure à celle observée dans l hépatite chronique C. Le syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au point d injection, ainsi que la neutropénie, sont un peu plus fréquents. La posologie est diminuée un peu plus souvent avec le PEG-IFN qu avec l IFN, essentiellement en raison de l apparition d une neutropénie. Conclusion : en pratique 19 Réponse (%) 3 25 2 15 1 5 12 27 28 n = 51 n = 49 n = 46 n = 48 n = 143 4,5 MUI 9 μg/sem. 18 μg/sem. 27 μg/sem. Toutes doses x 3/sem. PEG-IFNα-2a INFα-2a Réponse : perte de l'aghbe, ADN du VHB < 5 copies/ml, normalisation des ALAT ; p =,4 Figure 3. Interféron pégylé α-2a dans l hépatite chronique B AgHBe+ (d après 7). Dans cette étude randomisée contrôlée avec quatre bras, un groupe de patients recevait de l interféron classique et les trois autres de l interféron pégylé à différentes posologies. En termes de réponse (normalisation des ALAT, ADN du VHB < 5 copies/ml, perte de l AgHBe), aucun bras ne montrait de supériorité avec une différence statistiquement significative, mais les résultats cumulés montrent une supériorité de l interféron pégylé par rapport à l interféron classique. Dans cette étude, les résultats étaient équivalents pour les posologies de 9 et 18 μg par semaine, et la dose la plus élevée (27 μg par semaine) n améliorait pas la réponse. 19 24 Le principal facteur à prendre en compte dans l indication du traitement est la sévérité de la maladie hépatique appréciée au mieux, à l heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique. Ainsi, si l on utilise le score Métavir, le traitement est recommandé chez les patients avec un score d activité d au moins A2 et/ou un score de fibrose d au moins F2. Quatre molécules ont actuellement l AMM pour le traitement de l hépatite B : l interféron, l interféron pégylé, la lamivudine et l adéfovir. L entécavir, qui a déjà l AMM aux États-Unis devrait l obtenir prochainement en Europe. Le PEG-IFN, avec une efficacité supérieure à l IFN standard et un usage plus pratique (une injection par semaine), devrait le remplacer dans le traitement de l hépatite chronique B. Le traitement de première intention doit prendre en compte la forme d hépatite chronique B (AgHBe positif ou négatif), l efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance et le coût. L IFN standard a été recommandé en première intention par le jury de la conférence de consensus européenne. Un traitement par adéfovir ou lamivudine peut être proposé en cas de contre-indication au PEG-IFN ou en cas d échec de celui-ci. La faible incidence de résistance sous adéfovir comparé à la lamivudine plaide en faveur de l adéfovir. Il paraît justifié de proposer le PEG-IFN en monothérapie 198 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n 4 - septembre 26

Figure 5A ADN-VHB moyen (log cp/ml) 7 6 5 4 Traitement Suivi PEG-IFNα-2a + placebo PEG-IFNα-2a + lamivudine Lamivudine 3 2 6-4,1-4,2-5, 12 18 24 3 36 42 48 54 6 66 72 semaines Figure 5B 1 8 6 4 p =,4 59 6 p =,3 p =,7 44 44 43 p =,3 29 PEG-IFNα-2a (n = 177) PEG-IFNα-2a + lamivudine (n = 179) Lamivudine (n = 181) 2 Normalisation des ALAT ADN-VHB < 2 copies/ml Figure 5C 1 8 24 semaines après la fin du traitement (PEG-IFNα-2a) 48 semaines après la fin du traitement (PEG-IFNα-2a) 6 4 59 59 43 42 2 n = 177 n = 99 n = 177 n = 97 Normalisation des ALAT ADN-VHB < 2 copies/ml Figures 5A, 5B et 5C. Interféron pégylé α-2a dans l hépatite chronique B AgHBe- (d après 9). Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrôlée randomisée récente a inclus 537 malades recevant un des trois schémas thérapeutiques suivants : PEG-IFNα-2a à la posologie de 18 μg par semaine en monothérapie (n = 177), l association PEG-IFNα-2a et lamivudine (n = 179), ou lamivudine (1 mg/j) en monothérapie (n = 181). La durée du traitement était de 48 semaines. Les résultats, 24 semaines après la fin du traitement ont montré une meilleure efficacité de PEG-IFNα-2a en monothérapie par rapport à la lamivudine, que ce soit en termes de normalisation des transaminases (59 % versus 44 %), de réponse virologique (ADN-VHB < 2 copies/ml : 43 % versus 29 %) (5A,5B) et de négativation de l AgHBs (5 % versus %). Les résultats demeuraient satisfaisants 48 semaines après la fin du traitement (5C). La Lettre de l Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n 4 - septembre 26 199

(PEG-IFNα-2a à la posologie de 18 μg par semaine) pendant une durée de 48 semaines dans l hépatite chronique AgHBe positif ou dans l hépatite chronique AgHBe négatif. n R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 22 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol 23;39(S1):S3-25. 2. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med 24;35:1118-29. 3. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepat 25;12:333-45. 4. Wai CT, Chu CJ, Hussain M, Lok AS. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C. Hepatology 22;36:1425-3. 5. Janssen HL, Van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 25;365:123-9. 6. Wong DK, Cheung AM, O Rourke K et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312-23. 7. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD et al. Peginterferon alpha-2a (4 kda): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 23;1:298-35. 8. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 25;352:2682-95. 9. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 24;351:126-17. BLOC-NOTES La SFED (Société française d endoscopie digestive) et la SNFGE (Société nationale française de gastroentérologie) organisent du 2 au 4 novembre prochain au Palais des congrès de Paris : la 17 e édition de VIDÉO-DIGEST (26) 2-3 novembre 26 le 16 e Séminaire de formation en hépato-gastroentérologie de la SNFGE 3-4 novembre 26 Organisation : BCA 6, bd du Général-Leclerc 92115 Clichy Cedex Tél. : 1 41 6 67 7 Fax : 1 41 6 67 79 Site Internet : www.b-c-a.fr La Société française de chirurgie digestive (SFCD) ainsi que l Association française de chirurgie hépato-biliaire de transplantation hépatique (ACHBT) ont décidé de réunir leurs journées scientifiques et de proposer un congrès unique commun, intitulé : 2 e Congrès francophone de chirurgie digestive et hépato-biliaire qui se tiendra à Paris du 7 au 9 décembre 26. Centre de Congrès du Disney s Newport Bay Club, à Disneyland Resort Paris. Comité d organisation : J. Belghiti, D. Cherqui, L. Chiche, J. Chipponi, L. de Calan, B. Dousset, P.A. Lehur, Y. Panis, F.R. Pruvot, A. Sauvanet. Conseil scientifique : B. Dousset, A. Sauvanet Coordonateurs, S. Benoist, P. Bretagnol, D. Elias, J. Hardwigsen, A. Laurent, G. Mariette, G. Portier, A. Sa Cunha, A. Valverde, E. Vibert. Thèmes abordés : Chirurgie colorectale Chirurgie hépato-biliaire et pancréatique Laparoscopie Cancérologie Transplantation hépatique Formation continue Organisation pratique : BCA, 6, bd du Général-Leclerc 92115 Clichy Cedex Tél. : 1 41 6 67 7 Fax : 1 41 6 67 79 Site Internet : www. b-c-a.fr/sfcd-achbt26 Prochain dossier thématique à paraître en octobre 26 Incontinence Coordination : Pr L. Siproudhis (Rennes) 2 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n 4 - septembre 26