Mise en place d études cliniques au Sud

Mise en place d études cliniques au Sud EricOuattara, MD, PhD ISPED, Inserm U1219 Eric.Ouattara@isped.u-bordeaux2.fr

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai 2016-2017

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2016-2017 1

Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive (1) 2016-2017 2

Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive (2) Mesure de l état de santé : Incidence : Nouveaux cas Instantanée Cumulée Prévalence : Tous les cas 2016-2017 3

Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive (3) Mesure de l état de santé : Incidence instantanée : Nouveaux cas -------------------------------------- Temps à risque 2016-2017 3

Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive (4) Mesure de l état de santé : Incidence cumulée sur une période : Nouveaux cas -------------------------------------- Personnes à risque 2016-2017 3

Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive (5) Mesure de l état de santé : Prévalence :«Photographie instantanée» Tous les cas -------------------------------------- Population à un temps donnée 2016-2017 3

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 2016-2017 1

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etude de cohorte Etude cas-témoins Etude transversale 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Début Fin Exemple : Pesticides et maladies neurologiques 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Non Exposées Début Fin Exemple : Pesticides et maladies neurologiques 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Non Exposées Début Fin 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Malades Non Exposées Début Fin 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Malades Non Exposées Malades Début Fin 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Non Exposées Malades Malades Rapport ou différence Début Fin 2016-2017 4

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes de cohortes Avantages : Prospective : Adaptée pour exposition rare Limites : Antériorité de l exposition bien établie Moins de biais de mesure : Incidence Coût élevé Longue durée du suivi Cohortes rétrospectives: Biais d information 2016-2017 5

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes de cohorte Etude cas-témoins Etude transversale 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Début Fin Exemple : Cancer du Mésothéliome Et amiante 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Témoins Début Fin Hospitalisées Population générale Proches (voisins) 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Témoins Début Fin 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Exposées Cas Témoins Début Fin 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Exposées Cas Exposées Témoins Début Fin 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Rapport ou différence Exposées Exposées Cas Témoins Début Fin 2016-2017 6

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes cas-témoins Avantages : Données existantes : Faible coût, Gain de temps Etude de maladies rares ou à longue période de latence Limites : Forte association pour pouvoir conclure (OR > 1,5 ) Mesure rétrospective de l exposition : Biais d information Inadaptée pour exposition rare 2016-2017 7

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes de cohorte Etude cas témoins Etude transversale 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Exposées Malades Non Exposées Non malades Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Malades Non malades Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Malades Exposées Non malades Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Rapport ou différence Exposées Exposées Malades Non malades Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Exposées Non Exposées Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Malades Non Exposées Malades Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Non Exposées Malades Malades Rapport ou différence Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Rapport ou différence Exposées Non Exposées Malades Non malades Rapport ou différence Période de l étude 2016-2017 8

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Etudes transversales Avantages : Faible coût Etude en population générale : Limites : Généralisation des résultats Mesure de l exposition et maladie au même moment : Antériorité de l exposition? Biais de sélection des patients : Survivants 2016-2017 9

Etudes en recherche clinique : Observationnelles : Mesures d associations Rapport des mesures : Rapport de cotes (OddsRatio): Prévalence ou incidence cumulée Risque Relatif : Incidence instantanée Différence des mesures : Différence de risque Risque attribuable 2016-2017 10

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 3. Etudes Expérimentales Evaluer des intervenions pour corriger le phénomène 2016-2017 1

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales Essais cliniques de nouveaux médicaments Essais cliniques «interventionnels» 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Expérimentales : Essais médicaments Essais cliniques de nouveaux médicaments : Phase 1: Tolérance (Volontaires sains) Seuil tolérance, effet indésirables Phase 2: Efficacité pharmacologique (Sains ou malades) Posologie, Pharmacocinétique Phase 3: Efficacité thérapeutique (Malades) Efficacité Phase 4: Pharmacovigilance Effets secondaires 2016-2017 11

Plan 1. Etudes en recherche clinique : Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales Essais cliniques de nouveaux médicaments Essais cliniques «interventionnels» 2016-2017

Etudes en recherche clinique : Expérimentales : Essais interventionnels Types d essais «interventionnels» : Essais préventifs : Prévention primaire : Inclusion de personnes non malades Mesure réduction de transmission Prévention secondaire : Inclusion de personnes malades Mesure réduction de rechutes ou complications Essais thérapeutiques : Médicaments ayant AMM Inclusion de personnes malades : Mesure de la morbidité ou de la mortalité 2016-2017 12

Plan 1. Etudes en recherche clinique : 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai 2016-2017

Mise en place essai au Sud : Finalité de la mise en place Validité des résultats de l essai : Contrôler (1) Biais : «Erreur humaine» Biais de sélection : Sélection de patients Biais d observation : Insu, Procédures de suivi (2) Confusion : «Variabilité interhumaine» Répartition hétérogène de facteurs entre exposés et non exposés : Randomisation (3) Erreur aléatoire : «Hasard» Erreurs de mesure, Variation d échantillonnage : Taille d échantillon 2016-2017 13

Plan 1. Etudes en recherche clinique : 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole : Question de recherche : Justification, objectif «Design» de l essai Participants Critères de jugement 2016-2017

Essai d intervention au Sud : Protocole : Question de recherche (1) 2016-2017 14

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2016-2017 15

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 2016-2017 16

Essai d intervention au Sud : Protocole : Question de recherche (2) 4 fois plus de tuberculoses chez personnes ayant des CD4 <200 à la mise sous traitement 2016-2017 17

Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (3) 6 fois plus de décès chez personnes ayant des CD4 <200 à la mise sous traitement 2016-2017 18

Etudes en recherche clinique : Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 3. Etudes Expérimentales Evaluer des intervenions pour corriger le phénomène 2016-2017 19

Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (4) Contexte de ressources limitées : Existe-il des interventions adaptées au contexte? Accessibles Faciles d utilisation par les professionnels de santé Faibles risques pour les patients 2016-2017 20

Essai «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (5) Contexte de ressources limitées : Existe-il des interventions adaptées au contexte? Chimioprophylaxie antituberculeuse : Isoniazide (INH) Traitement antirétroviral précoce 2016-2017 20

Plan 1. Etudes en recherche clinique : 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole : Question de recherche : Justification, objectif «Design» de l essai Participants Critères de jugement 2016-2017

Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (1) (1) Quel type d essai de comparaison? Privilégier le maximum d interventions (2) Quels participants et comment les sélectionner? Difficultés de calcul du nombre de sujets : Fiabilité des données Difficultés sélection sur biologie : Pré-inclusion (3) Quels paramètres mesurer? Paramètres cliniques : Validation des évènements Paramètres biologiques : Standardisation 2016-2017 21

Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (4) Critères d inclusion Patients VIH-1 ou 1&2 Naïfs ARV CD4 : 350 800 Temprano: Essai randomisé de supériorité, sans insu, plan factoriel 2x2 Randomisation (2076 patients) (519 par bras) 1 2 3 ARV selon les critères l OMS ARV selon les critères l OMS; 6 mois d INH ARV immédiat Critère de jugement Mortalité, Tuberculose, Morbidité sévère 4 ARV immédiat; 6 mois d INH 30 mois de suivi Initiation de l INH à 1 mois 2016-2017 Visites cliniques tous les 3 mois 22

Plan 1. Etudes en recherche clinique : 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai 2016-2017

Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Aspects éthiques Mêmes règles éthiques que dans le reste du monde : Respect de la vie humaine : Intervention pas dangereuse Consentement éclairé : Compréhension et libre-choix Tenir compte du niveau scolaire Nécessité d un interprète Confidentialité des données Soumission obligatoire au comité national : Comité d éthique Comité de protection des personnes (CPP) Comité National de l Informatique et des Libertés (CNIL) 2016-2017 23

Essai «d intervention» au Sud : Protocole : Synthèse Protocole de l essai : «Dire ce que l on va faire» «Comparable à un texte deloi» 2016-2017 24

Plan 1. Etudes en recherche clinique : 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai 2016-2017

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (1) Procédures (SOP: Standard of procédures) : «Dire comment le faire» «Décrets d application» du protocole : Assurer la conformité du suivi Assurer la sécurité des participants Assurer la conformité du recueil des données 2016-2017 27

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (2) Liste des procédures : (1) Procédures de suivi (2) Procédures cliniques (3) Procédures de pharmacie (4) Procédures de laboratoire (5) Procédures de monitorage 2016-2017 28

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (3) (1) Procédures de suivi : Dans le contexte subsaharien : Pré-inclusion : Examens complémentaires pas toujours réalisés Perdus de vue : Prise en charge du transport, relance 2016-2017 29

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (4) (2) Procédures cliniques : Prise en charge des événements indésirables : Toutes pathologies survenant au cours de l essai Prise en charge des événements indésirables graves : Mise en jeu du pronostic vital Incapacité, invalidité permanente, malformation congénitale Décès Dans le contexte subsaharien : Médecine «présomptive» : Harmonisation des pratiques 2016-2017 30

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Recueil des données Principe éthique : «Confidentialité des données» Formulaires de recueil de données : Formulaire papier : CRF(Case Report Form) Formulaire électronique : ecrf Base de données : Locale ou en ligne Pas de données d identification Dans le contexte subsaharien : Base locale : Procédures de transfert de données (CNIL) Base en ligne : Débit internet 2016-2017 31

Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Formations Procédures cliniques : Sécurité des patients : Prise en charge des évènements indésirables Autres procédures de l essai : Procédures de suivi : Circuit des patients Administration de l'intervention Circuit des examens complémentaires Recueil et circuit des données Monitorage 2016-2017 32

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés (Biais de sélection) Définition des critères 2016-2017 33

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement (Ethiques) Interprète 2016-2017 33

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion (Randomisation à tort) Relance : Perdus de vue Prise en charge du transport 2016-2017 33

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation (Confusion) Enveloppes de secours 2016-2017 33

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion (Administration intervention) Conseils adaptés 2016-2017 33

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion Suivi 2016-2017 (Biais d observation) Rembourser Transport Relance : Perdus de vue

Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion Suivi 2016-2017 33

Merci pour votre attention 2016-2017